150 CHEMOTHERAPY SEP.1984 TMS-19-Qの 安 全 性 に 関 す る 研 究(II) ラ ソト慢 性 毒性 試 験 守 野 豊 彦 ・白 岩 和 己 ・佐 野 光 一 ・矢 野 譲 次 遠 藤 晴 子 ・松 本 一 彦 ・早 野 和 夫 東 洋 醸 造 株 式 会 社 リサ ーチ セ ン タ ー 安 全 性 研 究所 新 マ ク舜 ライ ド系抗 生 物 質TMS-19-Qの 雌 雄 ラ ッ トに おけ る慢 性 毒 性 試 験 を 行 な っ た。 投 与期 間 は9か 月 間 で さ らに2か 月間 の 回復 試 験 を設 け,250,500,1,000お よび2,000mg/kgを 強 制 経 口投 与 した。 な お,中 間 検 査 を4.5か 月 目に 実 施 した。 一 般症 状 で は 喘 鳴,鼻 汁が 対 照 群 を 含め 全 群 で 投 与 量 相 関 も な く散 発 的 に み られ た。 死 亡例 は な く,体 重,摂 餌 摂 水 量 に 変 化 は み られ な か った 。 尿,血 液,血 清生 化 学 検 査 では 薬 物 投 与 に 起 因 す る変 化 は み られ な か った 。 剖 検 お よび 臓 器 重 量 にお い て 盲 腸 肥 大 が 用 量 相 関 を も って み られ た が 回 復 試 験 で は 肥 大 傾 向 を示 した も の の有 意 差 は み られ な か った 。 病 理 組 織 学 的 検 査 で は 自然 発 生 的 病 変 あ るい は 細 胞 小 器 官 の 活 動 像 が み られ る も のの,薬 物 に起 因す る病 態 像 は 認 め られ な か った 。 本 試 験 にお け る最 大 無 作 用 量 は2,000mg/kg以 上 と推 定 さ れ た。 TMS-19-Q(3"-0-propionylleucomycin A5)の 急 性 毒 性試 験 お よ び経 口投 与 に よ る ラ ッ ト1か 月 亜 急 性 毒 性 試 験 に っつ い て,今 回,ラ ッ トに おけ る9か 月 間 経 口投 与 の慢 性 毒 性 試 験 お よび そ の回 復 試 験 を 実 施 した。 1.試 験 材 料 お よび 方 法 1.被 験 薬 物 東 洋 醸 造 株 式 会 社 医 薬 品 研 究 所 で 合成 され たLotNo. TMS-2を 使 用 した。 2.使 用 動 物 お よび飼 育 条 件 静 岡 県 実験 動 物 農業 協 同組 合 よ りStd-Wistarラ ツ ト 雌 雄 を 生後4週 齢 で購 入 し,1週 間 の予 備 飼 育 後,健 康 状 態 が 良好 で順 調 な発 育 を 示 した体 重100g前 後 の 動 物 を 選 び実 験 に供 した。 実 験 は1群26匹 で 開 始 し,4.5か 月 お よび9か 月 試 験 群 は 各 々1群10匹,回 復 試 験 群 に は1群6匹 を 配 した 。 飼 育 室 は 室 温23±2℃,湿 度50∼60%,照 明 は 午前 6時 か ら午 後6時 まで の12時 間 サ イ クル を用 い た。 3.投 与 方 法 お よび投 与 量 TMS-19-Qは 水 に 難 溶 の た め,0.5%CMCに 懸 濁 し,経 ロ ゾ ンデを 用 い9か 月 間 連 続 強 制 経 口投 与 した。 投 与 量 は ラ ッ トの 亜 急 性 毒 性 試 験 に お い て,物 理 的 最 大 投 与 量 の2,000mg/kg群 で も体 重 減 少,死 亡 例 が み ら れ な か った の で,今 回 の 慢 性 毒 性 試験 で も亜 急 性 毒 性 試 験 と同様 に2,000mg/kgを 最 高 投 与 量 と し,以 下1,000, 500お よ び250mg/kgを 設 定 した。 た だ し,2,000mg/
Table 1 Dosing schedule for chronic toxicity test of TNIS-19-Q in rats kg群 に つ い て は 誤 嚥 性 肺 炎 を さけ るた め午 前9時 と午 後2時 の 分 割 投 与 と した 。 対 照 群 に は0.5%CMCを 他 の 投 与 群 と同 量,経 口投 与 した 。 群 構成 お よび 投 与 量 をTable1に 示 した。 4.検 査 項 目 と方 法 一 般 症 状 の 観 察 を 投 与 期 間 中 は 毎 日,回 復 期間 中 は週 1回 行 な った 。 体 重,摂 餌 量 ・摂 水量 の測 定 を投 与 期 間 中 お よび 回復 期 間 中 と も週1回 実 施 した 。 尿 検査 は4.5か 月 お よび9か 月 試 験 群 で は最 終 投与前 日,回 復 試 験 群 で は 回 復期 間終 了前 日に強 制 排 尿 に よる 尿 を 用 い て 行 な っ た。 な お,尿 沈 渣 につ い ては9か 月試 験 群 お よび回 復 試 験 群 に お い て代 謝 ケ ー ジを 用 い て採尿 した蓄 尿 に よ り検 査 した 。
VOL.32S-6 CHEMOTHERAPY 151 血 液,血 清 生 化 学 検 査 に 際 し て は24時 間 絶 食 し,エ ー テ ル 麻 酔 下 で 腹 大 動 脈 よ り採 血 し,血 液 検 査 に はEDTA-2K塩 を 加 え た 血 液 を,血 清 生 化 学 検 査 に は 抗 凝 固 剤 を 加 え ず 遠 心 分 離 し た 血 清 を 用 い た 。 血 液,血 清 生 化 学 検 査 お よ び 尿 検 査 は 以 下 に 示 す 方 法 を 用 い た 。 1)血 液 学 的 検 査 赤 血 球,白 血 球(Cou1tercounter),ヘ モ グ ロ ビ ン量 (Cyanmethemoglobin法),ヘ マ ト ク リ ソ ト値(毛 細 管 高 速 遠 心 法),白 血 球 分 画(May-Giemsa染 色 法) 2)血 清 生 化 学 検 査 トラ ン ス ア ミナ ー ゼ(GOT,GPT;Reitman-Frankel 法),ア ル カ リ性 ホ ス フ ァ タ ー ビ(A1-P;Kind-King 法),コ リ ン エ ス テ ラ ー ビ(Ch-E;Acetylcholine基 質: Cholineoxidase法),総 蛋 白(T,Protein;Bi肛et法), ア ル ブ ミ
ン(Alb.;BCG法),A/G(Alb./(T.Protein-Alb.)),血 糖(G1ucose;Glucose oxidase法),尿 素 窒 素(Urea-N;Diacetylmonoxime法),ク レ ア チ ニ ン
(Creat.;Alkaline picric acid法),総 コ レ ス テ ロ ー ル (T.Chol.;Lipase-cholestrol oxidase法),ト リ グ リ セ ラ イ ド(T.G.;Lipase-GDH法),ナ ト リ ウ ム ・カ リ ウ ム(Na・K;日 立205D型 炎 光 光 度 計),カ ル シ ウ ム (Ca;OCPC法),無 機iリ ン(P; Phospho-molybdate 法) 3)尿 検 査 ウ ロヘ マ コ ン ビ ス テ イ ッ ク ス(R)(マ イ ル ス ー三 共(株)) を 用 い,尿 白,ウ ロ ビ リ ノ ー ゲ ン,潜 血,糖,pHの 半 定 量 試 験 を 実 施 し た 。 尿 沈 渣 はStenheimer-Malbin染 色 法 に よ り行 な っ た 。 臓 器 は 剖 検 後,脳,下 垂 体,胸 腺,心 臓,肺 臓 肝 臓, 腎 臓 脾 臓 副 腎,盲 腸 精 巣,精 巣上 体,卵 巣 お よび 子 宮 の湿 重 量 を測 定 し,甲 状 腺,顎 下 腺,膵 臓,腸 管 膜 リンパ節,胃,小 腸(十 二指 腸,空 腸 回 腸),結 腸, 精 嚢 腺,前 立 腺 膀 胱,皮 膚,筋 肉,骨 髄(腰 椎)と と もに10%中 性 緩 衝 ホ ル マ リン液 で固 定 後,常 法 に 従 い, 包埋,薄 切 し,ヘ マ トキ シ リンーエ オ ジ ン染 色 を 行 な い, 鏡 検 した。 また,必 要 に応 じてSudan III,PAS,Berlln Blue鉄 染 色 の 特殊 染 色 を 施 した 。 な お,回 復 試 験 群 の 病 理 組 織 学 的 検 査 は 肝臓,腎 臓 心 臓,肺 臓 脾 臓 につ い ての み 実 施 した 。 電 子 顕 微 鏡 的 検 査 は4.5か 月 試 験 群 で は対 照 群 お よび 2,000mg/kg群 の 雌雄 各3匹,9か 月試 験 群 で は各 群 雌 雄 各3匹,回 復試 験 群 では 各 群 雌 雄 各2匹 の肝 臓 と腎 臓 に つ い て 実 施 した。 臓 器 は 摘 出 後,直 ち に10%グ ル タ ル アル デ ヒ ドと四酸 化 オ ス ミウム緩 衝 液 で二 重 固 定 し, 常 法 に 従 い エ ポ ン樹 脂 包 埋,薄 切 し,酢 酸 ウ ラ ニル と鉛 の 重 染 色 を行 な い,電 顕 的 に 検 査 した。 5)統 計 学 的 処 理 各測 定 値 は平 均 値 お よび 標準 偏差 を 求 め て 対 照 群 と薬 物 投 与 群 の 平 均 値 の差 の検 定 をSTUDENTのt検 定 に よ り行 な った。 尿 検 査 に つ い て は 出現 頻 度 を表 わす に と ど め た。 な お,危 険 率 は5%有 意 水 準 を 用 い た。 II.結 果 1.一 般 症 状 お よび死 亡 例 一 般 症 状 で は 各試 験 群 とも投 与2週 目頃 よ り対 照 群 を 含 め各 群 に1∼2例,喘 鳴 を発 す る個 体 がみ られ た 。 こ の症 状 は4∼5日 で 消失 す る例 が 多 か ったが10日 間 継 続 した 個 体 もみ られ,再 発 を繰 り返す 例 もあ った 。 投与 5か 月 以 後 に,喘 鳴の 他,薬 物投 与 に関 係 な く,鼻 汁 が 散 見 され た 。 そ の他 に は 特 異 症状 は認 め られ な か った。
Fig. 1 Body weight changes in rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months and recovered for 2 months
152 CHEMOTHERAPY SEP.1984
Fig. 2 Food intake in rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months and
recovered
for 2 months
N1 ale
Fema1e
Fig. 3 Water intake in rats treated
orally with TMS-19-Q
for 9 months and
recovered for 2 months
全 投 与 期 間,回 復 期 間 を 通 じ,各 群 と も死 亡 例 は み られ な か っ た。 2.体 重 変 化,摂 餌 ・摂 水 量 全 投 与 期 間 お よび 回 復 期 間 に お け る各 群 の 体 重 変 化 と 摂 餌:摂 水量 をFig.1∼3に 示 した。 雌 雄 ともに 対 照 群 と投 与 群 の間 に有 意 差 は 認 め られ なか っ た。 3.血 液 学 的 検 査 各 試 験 群 の検 査 結 果 をTable 2-1∼2-3に 示 した 。4.5 か 月試 験 群 の雄 で対 照 群 と比 べ,赤 血 球 数 お よび ヘ モ グ ロ ビ ン量 の 増 加 が250mg/kgな い し500mg/kg群 よ りみ ら れ,雌 で は2,000mg/kg群 で 白 血 球 数 の 増 加 が み ら れ た が 用 量 相 関 は 認 め ら れ な か っ た 。 4.血 清 生 化 学 検 査 各 試 験 群 の 検 査 結 果 をTable 3-1∼3-6に 示 した 。4.3 か 月 試 験 群 の 雄 でAl-P, T.Protein, Alb.,AIG,Pの 減 少,Ch-E,Naの 増 加,雌 で はGOT,GPT,T.Choの lest.,Glucose, Creat.の 減 少,Pの 増 加 が 薬 物 投 与 群 に 散 見 さ れ た 。 しか し,用 量 相 関 を も っ て 変 化 が み られ た も の は 雄 のCh-Eの 増 加 お よ びAlb.の 減 少 の み で あ
VOL.32 S-6 CHEMOTHERAPY 153
Table 2-1 Hematological findings in rats treated orally with TMS-19-Q for 4 .5months
Significant difference from control *: P<0.05 X ± S.D.
Tahle 2-2 Hematological findings in rats treated orally with .1.MS-19-Q fur9 months
154
CHEMOTHERAPY
SEP. 1984Table 2-3 Hematological findings in rats treated orally with TMS-19-Q for 9months and recovered for 2 months
Significant difference from control *:P<0 .05 X ± S.D.
減 少,雌 で はGPTの 減 少 が み られ たが 用 量 相 関 は な か った 。 また 回 復 試 験 群 に お い て は 雄 でCreat.の 増 加, 雌 で はCaの 減 少が み られ たが い ず れ も用 量 相 関 は 認 め られ な か った。 な お,そ の他 の検 査 項 目に お いて も薬 物 投 与 群 で 有 意 差 が 散 見 され た が,用 量 相 関 は み られ な か った 。 5.尿 検査 各試 験 群 の検 査結 果 をTable4-1∼4-5に 示 した 。4.5 か 月 お よ び9か 月 試 験 で は 各 薬 物 投 与 群 で 異 常 は み られ なか っ た。 回 復 試 験 群 で は1,000mg/kg群 の雄6例 中 1例,2,000mg/kg群 の 雄6例 中2例 に 潜血 が み られ た 。 しか し,尿 沈 澄 で は 雌 雄 と も全 群 で 異常 所 見 は み ら れ な か った。 6.剖 検所 見 4。5か 月試 験 群 では 肺 臓 で雄 の1,000mg/kg群,雌 の2,000mg/kg群 で 各 々1例 に 膿 瘍 を 認 め た他 は,対 照 群 を 含 む 全 群 に 盲 腸 肥 大 を 除 い て 著 明 な変 化 は み られ な か った 。9か 月 試 験 群 で は 対 照 群 を 含 む 全 群 に お い て 肺 臓 に 軽 度 の 肺 炎 像 を 呈 す る個 体 が 散 見 され た 。 回 復 試 験 群 で は肺 臓 の赤 色 化 や 肺 変 化 が 雄500m9/kg,2,000 mg/kg群 で 各 々1例,雌 で は500mg/kg群 で2例, 1,000mg/kg群 で1例 に 認 め られ た 。 し か し,こ れ ら の 所 見 に つ い て は い ず れ の 試 験 群 に お い て も用量 相関は 認 め られ な か った 。 また9か 月 目に お い て も盲腸 の肥大 が 用 量 相 関 を も って 認 め られ た 。 な お,回 復 期間 終了後 に お い て も盲 腸 は 肥 大 傾 向 に あ った。 7,臓 器 重 量 各 試 験 の 臓 器 重 量 をTable5-1∼5-6に 示 した。4-5 か 月 お よび9か 月試 験 群 に お い て,絶 対 重 量,相 対重量 と も雌 雄 で 盲 腸 重 量 が用 量相 関 を も っ て増 加 した。 他の 臓 器 で は 有 意 差 は 散 見 され る もの の 用 量 相 関 を も って変 化 した 臓 器 は 認 め られ な か っ た。 な お,こ の盲 腸重 量は 回復 試 験 群 で は有 意 差は み られ ない もの の増 加 傾 向にあ った。 8.病 理 組 織 学 的 検 査 各 試 験 群 の 組 織 所 見 をTabte6-1∼6-6に 示 した 。4.5 か 月 試 験 群 の肝 臓 で うっ血 像,脂 肪 滴 沈 着 を 主 体 とする 空 胞 変性 と胆 管 増 生 が 対 照 群 を 含 む 雌 雄 の ほ ぼ 全例 に認 め られ た。 いず れ も軽 微 か ら軽 度 な 変 化 で は あ るが 脂肪 滴 沈着 のみ は 雌 で 中 等 度 の 変 化 を 示 した 。 また,肉 芽腫
VOL.32 S-6 CHEMOTHERAPY 155
Table 3-1 Biochemical findings in male rats treated orally with TMS-19-Q for4 .5 months
Significant difference from control *: P<0.05 X ± S.D.
Table 3 -2 Biochemical findings in female rats treated orally with TMS-19-Q for 4 .5 months
156 CHEMOTHERAPY SEP. 1984
Table 3-3 Biochemical findings in male rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months
Significant difference from control*: P< 0.05 X ± S.D.
Table 3 -4 Biochemical findings in female rats treated with TMS-19-Q orally for 9 months
VOL.32 S-6
CHEMOTHERAPY
157Table 3 - 5 Biochemical findings in male rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months and recovered for 2 months
Significant difference from control *: P<0.05 X ± S.D.
Table 3 - 6 Biochemical findings in female rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months and recovered for 2 months
158 CHEMO THER APY SEP. 1984
Table 4-1 Urinalysis in rats treated orally with TMS-19-Q for 4.5 months
VOL.32 S-6
CHEMO
THE
RAPY
159Table 4-3 Urinary sediments in rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months
160
CHEMO
THE
RAPY
SEP. 1984VOL.32 S-6 CHEMO THER APY 161
Table 5-1 Organ weights in male rats treated orally with TMS-19-Q for 4.5 months
162 CHEMO THE RAPY SEP. 1984
Table 5-2 Organ weights in female rats treated orally with TMS-19-Q for 4.5 months
VOL. 32 S-6 CHEMOTHERAPY 163
Table 5-3 Organ weights in male rats treated orally with TNIS-19-Q for 9 months
164
CHEMOTHERAPY
SEP. 1984Table 5-4 Organ weights in female rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months
VOL. 32 S-6 CHEMOTHERAPY 165
Table 5-5 Organ weights in male rats treated orally with TMS-19-Q for 9 months and recovered foe 2 months
166 CHEMOTHERAPY SEP. 1984
Table 5-6 Organ weights in female rats treated orally xvith TNIS-19-Q for 9 months and recovered for 2 months
VOL.32 S-6
CHEMOTHERAPY
173 様変 化 お よび細 胞 浸 潤 が 雌 の ほ ぼ 全 例 と雄 の数 例 に 軽 微 か ら軽 度な 変化 と して み られ た(Photo.1∼3)。 腎 臓で は うっ血像 と尿細 管 上 皮 に 脂 肪滴 沈着 を主 体 と す る空胞変 性 が雌 雄 ほ ぼ全 例 に み られ た 。 また硝 子 円柱 も対 照群 を 含 め各 群 に 散 見 さ れ た が いず れ も軽 微 な変 化 であ った(Photo,4∼5)。 心 臓 で は 心筋 炎 像 が 雌 雄 と も ほぼ全 群 に1∼3例,軽 微 な 変 化 と し て 認 め ら れ た (Photo.6)。 肺 臓 で は,肺 胞 壁 の 肥 厚,気 管 支 カタル お よび肺 炎が 対照 群 な い し投 与 群 に散 見 さ れ た(Photo、 7)。 脾臓 では赤 脾 髄 にお け るヘ モ ジデ リ ン沈 藩 の 軽 度 な 増加を対 照 群 を 含 む全 例 に 認 め た(Photo.8)。 9か 月試 験 群 で は 雌雄 とも対 照 群 を 含 む全 群 で4.5か 月試 験群 に み られ た 所 見 と同様 な 変 化 を 各臓 器 で観 察 し たが,肝 臓 に おけ る肉 芽 腫様 変 化 や 腎 臓 に お け る雄 の硝 子円柱,心 筋 炎,脾 臓 の ヘ モ ジデ リ ン沈 着 な どいず れ も 4.5か 月試 験 群 と比 べ,そ の程 度 お よび 出現 頻 度 に お い て増加 して いた 。 Photo. 1 TMS-19-Q 250mg/kg, 4.5 months (Female)Liver: Moderate cytoplasmic vacuolation. H. E. •~ 200
Photo. 2 Control, 4.5 months (Male) Liver: Slight proliferation of the bile ducts. H. E. •~ 150
Photo. 3 Control, 4.5 months (Female)
Liver: Mild granuloma-like degeneration. H. E. •~ 250
Photo.4 TMS-19-Q 500mg/kg, 4. 5 months
(Femal)
Kidney: Slight vacuolation of the epithelium.
H. E. •~ 200
Photo. 5 Control, 9 months (Male) Kidney: Slight hyaline casts deposition. H. E. •~ 50
174 CHEMOTHERAPY SEP. 1984
Photo, 6 Control, 4. 5 months i Male Heart : Slight myocarditis. H. F. •~200
Photo. 7 TMS-19-Q 2, 000mg/kg,
4. 5 months
(Female)
Lung: Mild pneumonia.
H. E.
60
Photo. 8 TMS-19-Q 1, 000mg/kg, 4. 5 months (Male)
Spleen: Mild hemosiderin deposition. H. E. x 300
Photo. 9 TMS-19-Q 250mg/kg,
recovery
(Female)
Liver: Mild proliferation
of connective tissue
with proliferative
bile ducts. H. E, / 150
Photo. 10 TMS-19-Q 500mg/kg, recovery
(Female)
Kidney: Slight thickening of glomerular wall. H. E. •~ 200
Photo. 11 TMS-19-Q 1, 000mg/kg
c Male)
Liver: Mild enlarged mitochondria,
well-devel-oped rough endoplasmic
reticulum,
slight
in-crease of peroxysome
and many fat droplets.
VOL.32 S-6
CHEMOTHERAPY
175
Photo. 12 TMS-19-Q 2, 000 mg/kg (Male)
Liver: Well-developed spherical smooth surfaced endoplasmic reticulum.•~15, 000 回復 試 験 群 は 主 要 臓 器 の み 検 討 した。 全 群 で9か 月 試 験 群 と同 様 な変 化 を 示 した が,特 に,肝 臓 に おい て,増 生 した胆 管 周 囲 に 線維 化 が み られ(Photo.9),腎 臓 で は 間 質 へ の 小 円 形 細 胞 浸 潤,糸 球 体 係 蹄 壁 の 肥 厚,尿 細 管 上 皮 の 硝 子 滴 変 性 が観 察 され た(Photo.10)。 9.電 子 顕 微鏡 的検 査 肝 臓:4.5か 月,9か 月試 験 群 の500mg/kg以 上 の 投 与 群 で 程 度 差 は み られ る もの の,小 葉 辺 縁 帯 で ミ トコ ン ド リア の 軽度 膨 化 変 性 と粗 面 小 胞 体 お よび ペ ル オ キ シ ゾ ー ムの増 加,な ら び に 脂 肪 滴 が 観 察 さ れ た(Photo. -11) 。 ま た,小 葉 中心 帯 で は 球 状 滑 面 小 胞体 が密 に 分 布 し(Photo.12),ミ トコ ン ド リア,粗 面 小胞 体 は 比 較 的 粗 で あ った。 さ ら に,グ リコ ー ゲ ン穎粒 の 減 少 な い し消 失 が み られ,細 胆 管 周 辺 に は 二 次 ライ ソ ゾー ム顆 粒 の増 加 傾 向 もみ られ た 。 回 復 試 験 群 で は これ らの変 化 は 少 な くな り,対 照 群 とほ ぼ 同 程 度 の 像 で あ った。 腎 臓:各 試 験 群 と も対 照 群 と比 べ て特 記す べ ぎ変 化 は ,みられ な か った 。 III.考 察 一 般 症 状 で み られ た 喘 鳴 ,鼻 汁は散発的 であ り,対 照 群 に もみ られ る こ とか ら,薬 物 投 与 に起 因す る もの とは 考 え 難 い 。 お そ ら く投 与 液 量が 多 い ため,稀 に,口 か ら 盗 れ た 液 を 誤 嚥 す る こ とが 原 因 と思 わ れ る。 生 化 学 検 査 に お い て,45か 月 試 験 群 の 雄 で み られ た Alb。 の 減 少,Ch-Eの 増 加 は しば しば ネ フ ロ ーゼ症 候 群 で み られ る変 化 で あ るが,血 清 コ レス テ ロー ル,尿 蛋 白 とも異 常 は な く腎 の 電 顕 的 病 理 組 織 検 査 に お い て も ネ フ ロー ゼ症 候 群 を 示 唆 す る よ うな 変化 は認 め られ なか っ た。 これ らの 変 化 は い ず れ も軽 度 で あ り,雌,お よび9 か 月 試 験 群 で は み られ て い な い こ とか ら本 剤 に起 因 す る 変 化 とは 考 え 難 い 。 回 復 試 験 の 尿 潜 血 反 応 で1,000,お よび2,0001ng/kg 群 の 数例 に軽 度 の 陽 性 例 が み られ たが,病 理 組 織学 的 所 見 で は腎 障 害 は み られ ず,偶 発的 変 化 と思 わ れ る。 臓 器 重 量 に お い て,亜 急性 毒 性 試 験 時 と同 様,4.5お よび9か 月 試 験 群 で雌 雄 とも用 量 相 関 を も って盲 腸 重 量 の増 加 を 認 め た 。 一般 的 に抗 生 物 質 の 投与 に よって み ら れ る盲 腸 肥 大 は 腸 内細 菌 叢 の変 動 に 起 因 した変 化 と いわ れ て お り1∼6),本剤 も嫌 気 性 菌 に 強 い 抗薗 力 を もつ こ と よ り,こ の 盲 腸重 量増 加 も同 様 の機 序 に よる もの と推 察 され る。 な お,回 復 試 験 群 で は 有 意 差 も用 量 相 関 もみ ら れ な く な る が,2,000mg/kg群 で は やや 肥 大 傾 向 に あ り,腸 内 細菌 叢 が正 常 に復 帰 す るた め には,な お 長 期 間 を 要 す る と思わ れ る。 そ の 他 の 臓器 に おい て も重 量:増加 あ る い は減 少に 有 意 差 を 認 め る もの が 散 見 され た が,そ の 変 化 は軽 微 で あ り,病 理 組 織学 的 に も異 常 が 認 め られ ず,薬 物 投 与 に 起 因 す る変化 とは考 え難 い 。 剖 検所 見 にお い て み られ た 各試 験 群 の 肺 臓 に お け る変 化 は対 照 群 を含 む 各 投 与 群 で認 め られ,用 量 相 関 もみ ら れ なか っ た。 病 理 組 織 学 的 検 査 に お い て,各 試 験 群 で み られ た肝 臓 の細 胞 浸 潤,肉 芽 腫様 変 化,細 胞 質 の脂 肪 滴 沈 着 お よび 胆 管 増 生 な どの 変 化 は程 度 の 差 は あ る もの の対 照 群 を 含 め 全 群 で み られ て お り,さ らに,腎 臓 で は,う っ血 尿 細 管 上 皮 の脂 肪 的 沈 着,脾 臓 で は ヘ モ ジデ リ ン沈 着,心 臓 で は 心 筋 炎,肺 臓 で は 肺 炎 像 が み られ たが,こ れ らの 変 化 は肝 臓 と同様,対 照 群 に もみ られ て お り,薬 物 に よ り惹 起 され た変 化 とは 考 え 難 い。 肝 臓 の 電 顕 所 見 で は 500mg/kg以 上 の 投 与 群 か ら対 照 群 と比 べ,粗 面 お よび 滑 面 小胞 体 をは じめ ミ トコ ン ド リア,ペ ル オ キ シ ゾー ム お よび ライ ソ ゾー ム顆 粒 な どに 活 動 が亢 進 し てい る 像 が 観 察 され た が,生 化 学 お よび 光顕 レベ ル で の病 理 組 織学 的 検 査所 見 にお い て も異 常 は 認 め られ ず,毒 性 発 現 に よ る 変 化 とは 考 え られ な い 。 した が っ て,本 試 験 に お い て 薬物 投 与 に 起 因 す る毒 性 発 現 は認 め られ ず,最 大 無 作用 量は2,000mg/kg以 上 と推定 す る。 文 献
1) SAVAGE, D. C. & J. S. MCAlLISTER : Cecal
enlar-gement and microbial flora in suckling mice given antibacterial drugs. Infection and Im-munity 3: 342•`349, 1971
2) 並 木 信 重 郎, 杉 田 和 彦, 山 岸 三 千 男, 神 郡 邦 男,
大 村 貞 文, 田 中 一 郎: マ ウ ス 糞 便 菌 叢 お よ び 盲 腸
重 量 に 対 す るAB-206の 影 響 。Chemotherapy26
(S-4): 60∼64, 1978
3) IWAI, A.: Fecal flora and Cecal weights in
mice given Validamycin A。 実 験 動 物23: 215
∼224 , 1974
176 CHEMOTHERAPY SEP. 1984 寺 威, 小 河 秀 正, 秋 元 健: Cefoxitinの 安 全 性 に 関 す る 研 究 第1報 急 性, 亜 急 性 お よ び 慢 性 毒 性 。Chemotherapy 26 (S-1): 150∼175, 1978 5) 今 村 和 憲, 鈴 木 弘, 吉 田 俊 夫, 岡 宮 英 明, 尾 崎 浩, 塩 原 有 一: Cefotetan (YM 09330) の ラ ッ ト に お け る 腹 腔 内 投 与5週 間 毒 性 試 験 。Chemothe-rapy 30 (S-1): 213∼227, 1982 6) 今 井 章 浩, 森 下 け い 子: Aminobenzil penicillin (ABPC) お よ びAminocyclohexyl penicillin (ACPC) 経 口 投 与 に よ る マ ウ ス の 糞 便 菌 叢 の変 化 お よ び 盲 腸 重 量 の 変 化 に つ い て 。Chemotherapy 23: 3192∼3196, 1975
