〔綜 読〕 （重子讐學研究・第20巻・第3・4號頁73−78昭和25年10月）
炎症竈に樹する注射療法．について
東京汝駒繋科大量外科敏室数 授 榊
サカキ 宮 ミヤ 入 イリ 原 パフ 鴻 コウ （受付昭和25年9月15日） 汗 シゲル イチ1．緒
言 ：炎：症に対する諸種化学的治療剤の発見は，近代 医学の一つめ大きな牧獲として脚光を浴びつつあ る。しかレこれら㊧藥剤が試験管内に於けると同 様に炎：雷撃にても作用し，菌に対する発育阻止力 だけによって効果を現わすものであるか，或は叉 菌に対する発育阻止作用以外の或特殊な作用によ って効果を示すものであるかという点につV・ては なお幾多の問題が残っているのである。 1今仮りたこれらの化学的治療剤の作用が局所に 於ける菌に対する発育阻止作用にあるとせぱ，そ の局所に於ける藥剤の濃度が問題となる。一般に 目標として用いられてV・るのは血液申の薬剤の濃 度であり，血液中O．濃度を，試験管内で菌の発育 を阻止しうる最小濃度以上に保つことによって治 療の目的を達しようξしてv・る。 然し吾々が治療の直接の対象としているのは炎 症を起している組織であって，旗一中の濃度が如 何に高くあっても組織中での濃度が日送の高さに 達して居らなければ意昧のないことになってしま う。叉反対に，血液中の濃度が標準以下であって も，．組織中の濃度が高ければ治療の目的は蓮し得 るのである。、 從って血液中の濃度と組織特に病変組織中の濃 度との関係を明かにすることが，化学治療剤の使 用方式を決定する上に必要である。 此処に注射の方式によって，炎症組織内での藥 剤の濃度が如何に相違するかという事を記し，以 上の点について考察を加えたいと思う。 此処に掲げた実験成績は，東大輻田外科に於て 三田保教授御指導のもとに著者等及び同僚によっ て行われた炎症に闘する研究の一部である。 2．炎症竈に援ける藥液の濃度‘ 血液内に或種の藥液を注入した場合にその藥剤 が，乱淫：症組織に比して遙かに濃厚に炎症組織内 に出現することはMc Curdy＆E▽ans（i912） 以來明かにせられたところである。 特にMenkin■一↓）は種々な色素，鉄イオン， 石墨，異種蛋白，諸種菌液を四二内に注入すると これが炎症部に漫厚に出現し，且局所に停滞する ことを証明した。この場合の炎症はごく軽度のも のでよく，例えばブイヨンを注射した部位にも集 結する。 上野r。）もPt kの化学物質の炎症竈への移行につ bて調べている。彼によれば沃度，カルシウムイ オン，銀などの分子の小さな無機物は炎症部位に 侵入し易く，膠質の様に分子の大きV・ものは其侵 入に一定の時間を要すると結論している。 この様に炎症組織め中での濃度は血液申での濃 度とは租相違しているのであるから，化学治療藥 の効果を論ずる場合に，軍に血液中の藥物の濃度 だけではなく炎症組織内での濃度ということに注 目して居らねば蓼らぬのである。 なお，炎症部に於て何故に藥液が濃く出現し，2 且その部に長く残存するかとV・う点に関しては， Menkinは次の如くに読明している。炎症竃には Leucotaxineという毛細管壁の透過性を門門させ‘ ヒる物質が出璃、し，このため局所の毛細管壁の透過 性が充進して流血，中に存する藥物が炎症局所に移 行し易くなる。これと同時に，炎症竃では鐡維素 の出現によって組織聞隙やリンパ道に閉i塞が起る から，組織内に移行した藥物は局所外に出にくく なる。從って炎症局所に干て濃度が高くなるとい うのである。 われわれは，炎症竈に二通R管内から色素などが移 行ずる量器は炎症の早態によって異ることを証し た。例えば齢脈内に注入したTrypanblauは炎 症の初期には著明に局所に集結し且七竈に一様の 濃度で出現するが，炎症が進展するに從って病戸 内への出現が一襟とならない。中心部には殆んど 出現しなV・のに反して中心部の外側即ち吾々が中 聞暦と呼んでV・る部分には著明に出現する。更に その外側になると梢出現程度が劣るが健康部位に 比較すると著しく高い濃度に出現する。 この様な炎症竈内に於ける色素毘現度の相違は 血管透過性華々因子の量，繊維素の出現度，局所 毛細血管の受けた損傷度に関係することを証して、 既に発表した6C）o 此処では，・その様な理論的な実験成績は省略し て，近代化学治調剤の代表ともV・うべき，ズルフ アミン剤，ペニシリンが局斯に如何に出現するか という喜を記したいと思う。 3．’静脈内に注射したアセトスルフアミン剤 の炎症組織中Aの出現濃度 昌尋 a）起：炎後の丁丁との闘係 炎症を起しておいて静脈内に色素を注入した揚 合に色素が炎症局所に濃厚に出現することは既に 述べた通りである。然し吾々の実験によれば同じ 炎症でも起炎後の時閣によってその歌況が異るこ とも上述の如くである。 そこでスルフアミン剤の聯合にはどうであるか という事をまつ調べてみた。 家兎腹部皮内に0、．5ccの葡萄猷菌24時間ブ・f ヨン培養液を，S剤注入前2・7・24時間に注射『 しておく。次v・でアセトメルフアミン（以下A・S
と記す）の30％溶液をA・Sを対物0．5grと
なる繊な量だけ都脈内に注射し，その後1時間及 び3時間をへて組織を切除し，、A・Sめ組織内に 於ける濃州を測定した。 その結果は第1表に記す檬である。 第1表 起炎後種々の時間に於ける組織内濃度音部注1炎症竈1非炎．
1羅欝齢網・嗣罐、蝋
家i・剃26・・4「43・・2146・641…6425・6薗翻諜驚ド
圏・時間…・．ユ・8．・i・。5…・．2i・．2 兎1一一 1 旨 37．4 i 20．8 1”rr 玉7。ユ1 8．3 即ち i）A・S剤二三内注射の場合には非炎症組織 内の濃度は斑液中濃度より高い。 ii） 藥液注入後3時間以内では組織に於ては 炎症組織中よりは非炎症組織の方が高温濃度を示 す。 iii）炎症を起してから時間の少い程組織内の 濃度が高い。 ことが制つた。 b）炎症組織内に於ける分布 次に炎：症が一二完成して肉眼的にも言辞を識別 出來る様になったような炎症竈ではどうかとV・う 事を調べてみた。 家兎皮内に葡菌培養液注射後24時闘を経て耳 静脈にA・S溶液を注射し）’，30分，1時聞，3時 聞，5時間，7時間後に組織を切除してA・Sの 濃度を測定した。 1 t／ 得た結果は第2表の如くである。 即ち i） 組織内に於ては』血中に於けるより濃度が 高vo。 ii）A・S注射後30分乃至1．時間では，明週： 症組織中に於ける濃度が炎症竈に於けるものより 高く，炎症竈内に絶ては外側に向うに從って濃度 が高い。lii） しかるに其後旧聞を経るに從って組織中 の濃度が低下するgであるが，その減少速度に相 違がある。非炎症組織では急速に減するが炎症組 織では減少速度が逞く，炎症竈内では外側に向う に從って減少速度が大である。その結果7時間後 には非：炎症組織に比して：炎症羅に於ては濃度が高 く，：炎：症竈内では中心にむかうに二って濃度が高 tくなる。・ iv） 血液：中の濃度．は速かに減じ， 常に組織中 の濃度に比して低V・。 es 2表 アセ下スルフアミソ注射後炎症組織内の 各層に於ける濃度 陸食後i 測定迄i 濃 1度 （mg％）
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・／ 、．L12，・41ユ・・61・3・・；・5・・ れる。 静脈内にスルフアミン剤を注射した場合には， 血中でも組織内でも注射後約1時聞で最高に達 し， その後次第に減少するのであるが，紐織内 では血中に於ける濃渡とは稽異る経過を辿ρて増 加，減少するのである。 一般に組織内では：甑中に於けるよりは濃度が高 ヨV・。而しでその減少速度は炎症組織内では緩漫で ある。特に炎症の中心部では減少度が最も少い。 從って，』スルフアミン剤の炎症局面に於ける濃 度は血液中の濃度のみから両断するのは安当でな い。既に血液中の濃度が有効濃度以下に下降して 居っても炎症組織中ではなお有効濃度以上に保持 せられているのであるb この事は非常に重要な事実と考える。即ち塩中 濃度のみを以てあえれば，頻回に注射を繰返さな ければ治療の目的を達し得なV・檬にみえるが，実 はそれほど頻回に繰返す必要がないのではないか と考えられるからである。 経口投与の場合でも血液中の濃度が一定量に達 したならば，静脈内注射の場合と同じであって， 矢張り血中濃度を目標にした時の様に屡々投与す る必要がないのではないかと思われる。実際に臨 床的経験でも，その様に考えられる場合が少なく 非 炎 症 皮 膚 血 液 陣8ilal、点，…26．、…22．2鶴 一 蜘・・7i・1・・：・3・6 1ig・lgS8i9，1：1；jigl； 1なVb。 次に起炎後時聞をへないもの程，静脈内注射ス ルフオン剤が局所に濃厚に出現するとv・う実験結 果も注目すべきであろう。炎症の初期に於ける治 療が有効な理由は種々挙げられるだろうが，この 様な時期に母液が局所に濃く現われると’VNう事も 一つの原因となっているだろうと考えられるから である。 O．5 1 3 5 7 以上の二群の実験から女の如きことが考察せら 、4．筋肉内に注射したペニシリンの 炎症局研組織中への出現濫度 東大幅田外科大谷三．二君はペニシリンを筋肉内 に注射した時の炎症組織内の同剤濃度につV・て調 べた。 実験方法は前節の場合と全く同様にして家兎皮 内に葡菌を注射し，24’時聞後に筋掬内にペニシ リンを注射して後，各時聞に組織を切除してその濃度を検したのである。 その結果は第3表に示す如くである。 第3表 ペニジリソ筋内感心後の炎症組織中の 同矧濃度 （u／9又ばcc） イ・5，000∼6，000 u／kg注射の堤食（8皿の不均値） 注
1
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i9・2491iIO・ユ921非炎灘厘唾i璽副
1．rm．一一i・LLI I：L C．一 IH−i 0．ユ23iO．0631 血 i夜11．053ρ・31210。035i ＋一 ロ．15，000∼25，000u／kg注射の揚合（3皿の7F均循） 定に保つために，ペニシリン筋内注射を頻回行わ ．なければならぬ。血液中ではぺ号シリンが消失し てしまっても，炎症組織中にはペニシリンが長く 残存するものとせぼ，この様な頻回注射の必要が なくなるのである。 最近，ペニシリンの大量間話注射法によって， 頻回注射と同様なi効果を得ることが出來るという ことを多数の人によって臨床並に動物実験的に経、 験報告せられている解2）。 上に述べた様な量を多くすれば炎症組織内のペ ニシリン残存度が長びくという実験成績は，この 様な聞激大量注射法に一つの有力な根拠を与える こと脈二なると，思う。 5．動脈注射の場合
s 注射後の時間（時）
動脈内にi弾弓を注入した時に静脈内に注射した「12356912エ5 時と変らないかどうかということにつV、ては種々
1籍1∴鶏群撃讐繰藤ξ1欝欝
表でも判る様にペニシリン筋肉注射の場合にも ある。 血中濃度と組織中の濃度とは異るのである。血液 炎症竈に対する治療として動脈内に平平を注入 中には注射後短時間で急速に濃厚に出現するが短 することは既に1935年主として伊太利に於て， 時間で浩失するに反し，炎症組織中には血液中に Lucarell等によって行われていた。1941年，瀬 於ける程には濃厚には現われなV・が，長時闇汁i存 尾，中山氏はスルフオン剤を高調葡萄糖液と共に するのである。 動脈内に注射することによって，炎症に治癒的弓 特に炎症の中心暦に於ては長く残存する。 果を与えることを二二した。』 健康組織に隔ては血液と略同様稼経過をとって 宮入は動・静脈注射が炎症局所に於ける藥液濃 増減する。’@ 度に差を生ぜしめるかどうかという点を次の如く この檬に炎症の中心暦では，ペニシリンの濃度 ‘にして実験した。 が血液や健康組織に於ける様には高ぐはならない 犬の両下肢に葡萄歌菌による炎症を起させて がダその減少速度がkそく，長く残存していると 24時聞をへて，股動脈内に30％アセトスルフア ∀・うことは・スルフアミン剤冠注の時と同様であ ミン10ccを注射。一定時闇後に炎症組織及び寄 る。 炎症組織を採取。同時に三三から探1血して，それ 叉第3表（ロ）にみる如くに，投与：量を多くす それ、A・Sの濃度を測定した。 ると炎症中心暦に於ける同剤獲最期閣が一暦延長 結果は第4表の如くである。 する。 即ち このことはS剤の場合と同様に臨床上のペニシ i）’健康組織内に於ける濃度は，測定を行った リン投与法に重要な示唆を与えるQ 3時聞以内では明がに動脈内注射側に於て高い。 血液内濃度を標準とする場合には血中濃度を一 ii）この際にも非炎二症組織内に於ては・炎症組第4表 アセト。スルフアミソ動脈注射め場合の局所濃度 犬 1 犬 2 注射後 炎症組織 （注射側）
懇誠岬・醐魍
1閲非炎症組織
1注射側 反i封側 1 血 液（静脈）注射側i反us側
1 40 分 1時間 犬 1時間 5．468 1 3．58 6．146 5．184 8．330 3 時間． 8．079 じア ? コ 1『時間 12．649 ・／・時間 t t t 4．614 t tt．“t． Mttr1 8．571 8．366 ユO．357 7．377 4．667 3．606 3．552 3．483 3．491 5．478 ユ。179 1、756 1．420 2．984 2．611 1．588 O．765 O．960 O．781 3．226 i O．385 2・200､・852
4．992 1 O．438 1 O．672 1．282 O．585 織内に於けるよりも濃厚に侵入する。 iii）炎症竈内に煽ては中心暦，外暦，殆んど ．同程度に藥液の侵入をみる。 既述の如く静脈内に注射した場合にぱ中心居に 椎藥液が侵入し難いのに反．して，動脈内注射の場 合には中心暦に至るまで侵入するという事はまこ とに興味深い。 叉動脈注射の場合には該動脈分布領域に藥液が 磯厚に侵入す！）という事は，動脈注射の意義を閾 明する上に重要な駈見で勿る。 なお中山氏は藥液に高調糖液を混ずること及び 混入速度を速かにする必要を彊干し，斯る操作に よって喰菌作用その他が盛んになると唱いて居ら れ．るが，1私はこの様な操作は軍に組織内への藥液 の移行を助けるとV・う意味でも有効なのではない かと1考えている。 Starlingの毛細血管を通じての浸透力は次式 で現わされるという。 （毛細管浸透力）＝（毛細管内圧）一（i1漿浸透圧） 從って，注入速度を速かにし，傷調液を混ずれ ば第1項は大となり第2項は小となるがら浸透力 が増すのである。 第5表加温アセチル。スルフアミソ溶液 欝注時の炎症組織内同飼濃度注射後の時間
1 時 間 3 時 間 炎 症 竈・中心暦i 8．082
， 4．769 ミ 中・間．馴 7・222 4．5656．毒液の温度
外 前非炎症竈
血 液 ・6．450 2．693 6．574 3．722 3．7037 ユ。923 注入藥液の感度を高めた場合に炎痺組織への侵 入歌況が乗口何に変化するかというこ、とを見るため にA・S液を30℃に温めて注射し，組織内1の濃 ．度を測定し1た。 結果は第5表の如くである。 即ち同じ言言静注の場合でも液温を高くする時 は動脈注射の時の如く，炎症の中心部への進入が 容易になるのである。7．結
語 以上炎症に対ずる注射療法の場合の炎症局所に ，於ける藥剤濃度につV・て2，3の槍討を行った。 一般に炎：割干織内に於ける藥剤の濃度は血液中の 乏れど話しも準行せす，從って血液中の濃度を目 、標として化学療法を行うことは当を得たことXは 思われなv・。 即ちスルフアミン剤の場合にも，ペニシリンの 場合にも血液中の濃度が低下乃至潰庚しても炎症 罐特にその中心層には藥剤がなお残存しているの オ ．である。從って血液中の濃度のみを目標として頻 回投与を行う必要はない檬に思われる。 叉藥液を動脈内に注射する時にはその分布領域 内に存する炎症竈に濃厚に藥剤が侵入し且中心部6 にまで及ぶので，この様な注射方法は炎症に対し て有効であろうと考える。 藥液を加盗して静脈内に注射する場合にも，炎 症の申心部迄藥剤が侵入する傾向がある。場合に よっては臨床的に利用すべき方法であろうと考え る。． ユ） 2） 3） ’4）
Menkin：」． Expl Med，50 q71
．Menkin：」． E辻p． Med，51：879 澱ep亘dn＝、」．．Exp． Med，52：．201
モ錘enkin＝J． Exp， Med，53：647
5）上野・實験讐鱗矯10巻10號（昭ユ5）．
6）榊原・ほか：．日本外科學會第49回纏會演説 （昭23）
7）、麟原：綜合讐學7巻14號エ34號：657（昭25） 8）Zubrod。C二G：Bu1LJohns i opkins Hosp．
81 ：．400 （1947）
9）Marshall＝同上82：403（コ948）
10） Whrite， Bake’r ＆ Jackso’n ： Proc／． Soc． Exp． Biol． Med． 67：199 （1948） 工1） Gibson、：同上 67：287 （1948） 12） Jawetz：Arch． lnt． Med． 81：203 （1948）・ ’
