123
Jpn.J. Pharm. Health Care Sci.
一 般 論 文27(2)123-131(2001)
メチシ リン耐性黄色 ブ ドウ球菌感染 患者 における硫 酸 アルベ カ シンの
血清 中濃 度モニ タ リングの有用性 についての研究
祢 宜 田 和 正*, 山 下 雅 代, 久 保 田 敏 行, 杉 浦 洋 二, 三 浦 崇 則, 勝 見 章 男, 太 田 満, 齋 竹 達 郎, 戸 澤 良 夫, 水 谷 勝 愛知県厚生連 更生病院薬 剤科†Study
on Therapeutic
Drug
Monitoring
of Arbekacin
in Patients
Infected
with Methicillin-Resistant
Staphylococcus
aureus
and Its Efficacy
Kazumasa Negita*, Masayo Yamashita, Toshiyuki Kubota, Youji Sugiura, Takanori Miura, Akio Katsumi,
Mitsuru Ohta, Tatsuro Saitake, Yoshio Tozawa and Masaru Mizutani
Department of Pharmacy Services, Kosei
Hospital-〔
Received May 19, 2000 Accepted January 20, 2001
〕
Although vancomycin has been exclusively used for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) therapy, there are many patients recently observed to suffer from gram negative bacteria, Pseudomonas aerugi-nosa as well as MRSA.
Arbekacin (ABK), an aminoglycoside antibiotic (AG) is an alternative medication for such patients with those infection disease. However, it seems that the dosage of ABK used according to the manufacture's recom-mendations is insufficient for MRSA therapy to obtain a sufficient patient outcomes. Moreover, the relationship between the effectiveness of ABK on MRSA infection and the serum ABK concentration remains unclear. For the long-term treatment of AG, we can not rule out the possibility that AG may induce nephrotoxicity and oto-toxicity.
Therefore, the present study was carried out to clarify the significance of therapeutic drug monitoring(TDM) of ABK for patients with an MRSA infection, and elucidate the relationship between the serum ABK level and its clinical outcomes, including its antibacterial action and side effects. We investigated 30 patientswith an MRSA infection, who received ABK at the Anjo Kosei Hospital from September 1996 to June 1998. The treat-ment of the patients by ABK but without TDM showed a 46.6% (7 /15) therapeutic efficacy, while the pa-tients with drug monitoring had a remarkably successful therapeutic efficacy (100%: 21/21) with a peakserum ABK concentration over 10ƒÊg/mL. Dysphagia badly affected the efficacy of ABK therapy in patients with an MRSA infection even when the serum ABK level was well-controlled. The incidence of ABK induced nephro-toxicity was observed in all patients when ABK was administered at a total dose of over 5,000mg, while it was
4% at a total dose of less than 5,000mg. When the duration of ABK therapy was longer than 2 weeks , the in-cidence of nephrotoxicity also significantly increased.
These results thus suggest that TDM of ABK is useful for increasing the efficacy of ABK therapy in patients with an MRSA infection. In light of nephrotoxicity, these results indicate that ABK therapy may be completed within 2 weeks with an ABK dose of less than 5,000mg, as the total dose.
Keywords arbekacin, therapeutic drug monitoring, efficacy , serum concentration, nephrotoxicity
124 緒 言 硫 酸 ア ル ベ カ シ ン(ABK)は,本 邦 で の み 承 認 さ れ て お り,現 在 塩 酸 バ ン コマ イ シ ン,テ イ コ プ ラニ ン と と もに メ チ シ リ ン耐 性 黄 色 ブ ドウ球 菌(MRSA)感 染 症 に 有 効 な 数 少 な い 薬 物 の 一 つ と位 置 づ け ら れ て い る. ABKのMRSA肺 炎 に対 す る有 効 率 は,林 ら1)によ る 全 国 規 模 の 調 査 に お い てABK単 独 で60.5%に と ど ま っ て お り,良 好 な 結 果 とい え る もの で は な い.ま た,松 野 ら2)もABKの 添 付 文 書 に沿 っ た 投 与 量 に お け る 有 効 率 は57%で あ っ た と報 告 して い る.当 院 に お い て も従 来 ABKの 投 与 は,添 付 文 書 に 沿 っ た 用 法 ・用 量 で 実 施 さ れ,臨 床 医 か らABKの 有 効 性 は低 い とい う評 価 を さ れ て い た.な お,ABKの 添 付 文 書 に は,「 成 人 に は,硫 酸 ア ル ベ カ シ ン と し て,1日150∼200mgを2回 に分 け, 筋 肉 内 注 射 ま た は点 滴 静 注 す る.点 滴 静 注 に お い て は30 分 ∼2時 間 か け て 注 入 す る.」 と記 載 さ れ て い る3).一 方,ABKは 他 の ア ミ ノ グ リ コ シ ド系 薬 物(AGs)同 様, そ の 治 療 域 が狭 く,薬 物 血 中濃 度 モ ニ タ リ ン グ(Thera-peutic Drug Monitoring: TDM)が 推 奨 さ れ て い る薬 物 で
もあ る.ABKの 有 効 血 清 中濃 度 に 関 して は,松 野 ら2)に よ り研 究 報 告 が な さ れ て い る が,TDMに 基 づ くABK の 投 与 設 計 が 臨 床 効 果[臨 床 症 状(発 熱,痰 量),CRP 濃 度]な らび に細 菌 学 的 効 果(痰 培)の 改 善 に寄 与 した り,あ る い は 副 作 用 発 生 の 防止 に貢 献 した とす る研 究 報 告 は 未 だ され て い な い の が 現 状 で あ る. そ こ で 今 回,当 院 に お い て 薬 剤 師 がMRSA呼 吸 器 感 染 症 患 者 に 対 し てABKのTDMな ら び に 副 作 用 モ ニ タ ー を 実 施 し た症 例 を 解 析 す る こ とで,TDMに 基 づ く 投 与 設 計 の 実 施 がABKの 有 効 性 な ら び に安 全 性 の 向 上 に寄 与 で き るか ど うか 検 討 を行 っ た の で 報 告 す る. 方 法 1. 対 象 患 者 対 象 は,当 院 の消 化 器 内科,神 経 内 科,呼 吸 器 内 科 お よ び循 環 器 内科 病 棟 に お い て 喀 痰 か らMRSAが106/mL 以 上 検 出 さ れ,か つ 主 治 医 に よ りMRSAが 起 炎 菌 も し くは起 炎 菌 の 一部 と判 断 され た呼 吸 器 感 染 症 患 者 で,そ の う ちABKが 点 滴 静 注 さ れ,か つ 薬 剤 師 がABKの TDMを 実 施 した 患 者30名,33症 例 で あ る.[年 齢50∼88 歳(平 均 年 齢73.6歳),体 重30.0∼63.4kg(平 均 体 重45.7 kg),男 性24名,女 性6名] な お,対 象 患 者 の す べ て に37.0℃ 以 上 の発 熱 を認 め, ま たABK投 与 開 始 前 のC-反 応 性 蛋 白(CRP)濃 度 は,2.8∼25.2mg/dL(平 均CRP濃 度9.7mg/dL)で あ る. また,調 査 期 間 は1996年9月 か ら1998年6月 まで で あ る. 2. 症例 の 内訳 ABKに よ る 治 療 開 始 後 臨 床 効 果 の 判 定 を行 う ま で の 期 間(平 均10.8日),TDMに 基 づ く投 与 設 計 を実 施 せ ず に治 療 され た群 は15症 例 で あ っ た.こ れ らは い ず れ も血 清 中ABK濃 度 の 測 定 の み 行 わ れ た.こ れ ら15症 例 中8 症 例 はABK投 与 開 始5日 目 以 降(平 均9.0日)の 薬 効 評 価(臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果)に よ り無 効 と判 定 さ れ,こ の う ち7症 例 は そ の 後,ABKの 最 高 血 清 中 濃 度 (peak値)が10μg/mL以 上 に到 達 す る よ う な投 与 設 計 に 沿 っ て 増 量 さ れ,ABKに よ る 治 療 が 続 行 され た(投 与 量 増 量 症 例 群).な お,投 与 量 増 量 症 例 群7例 中1例 は,投 与 設 計 後 の 血 清 中ABK濃 度 値 が 測 定 不 能 で あ っ た た め,ABK血 清 中 濃 度 との 関係 を検 討 す る 際 に は対 象 か ら 除外 した.一 方,治 療 初 期 よ りTDMに 基 づ き投 与 設 計 を実 施 した 群 は18症 例 で あ っ た.こ の う ち7症 例 は,添 付 文 書 に沿 っ た 用 法 ・用 量 で 開 始 さ れ,平 均3.4 日 目 に投 与 設 計 を実 施 した.ま た,18症 例 中11症 例 は, ABK投 与 開始 時 に10μg/mL以 上 の 血 清 中ABK peak濃 度 値 が 得 られ る と予 測 さ れ る用 量 が 薬 剤 師 か ら医 師へ 提 案 さ れ,そ れ に 沿 っ てABKが 投 与 開 始 と な り,そ の 後,平 均3.1日 目 に投 与 設 計 の変 更 を実 施 した. 3. ABKの 投 与 量 お よび 投 与 方 法 硫 酸 ア ル ベ カ シ ン は,1日100∼400mgを1∼2回 に 分 け,30分 か け て 点 滴 静 注 され た. 4. ABKの 採 血 ポ イ ン トな らび に血 清 中 濃 度 測 定 法 採 血 は,投 与1∼11回 目 に行 わ れ,点 滴 開 始 直 前 の値 を最 低 血 清 中 濃 度(trough値),点 滴 終 了 直 後(点 滴 反 対 側 の 腕 か ら採 血)の 値 をpeak値 と し た. 血 清 中ABK濃 度 は,蛍 光 偏 光 免 疫 測 定 法(Fluores-cence Polarization Immunoassay: FPIA)に て測 定 した.
ま た,ABKの 投 与 設 計 はone-compartment modelを 用 い,ベ イ ジ ア ン 法 を 使 用 し た 解 析 プ ロ グ ラ ムYUHR-tdm4,5)にて解 析 を行 っ た.な お,目 標 と した 血 清 中ABK 濃 度 のpeak値 は,こ れ ま で 当 院 で 得 られ た 無 効 症 例 群 のTDMデ ー タ を も と に10μg/mL以 上 と し,そ し て, trough値 は2μg/mL未 満 を 目標 と した2). 5. 調 査 項 目 血 清 中ABK濃 度 とそ の 有 効 性 と の 関係 を 明 ら か にす る た め に,血 清 中ABK濃 度(peak値),臨 床 症 状 と し て 体 温 ・疾 量,炎 症 反 応 の 指 標 と してCRP濃 度,細 菌 学 的検 査 と して 喀痰 培 養 検 査 結 果 お よ び薬 剤 感 受 性 試 験
結 果 を調 査 した.な お,ABKに 対 す る薬 剤 感 受 性 試 験 は微 量 液 体 希 釈 法 に て測 定 した. ま た,ABKの 副 作 用(腎 障 害,聴 器 障 害)発 生 に 関 連 す る 因 子 を 明 らか にす る た め に血 清 中ABK濃 度(peak 値 な ら び にtrough値),ABKの 総 投 与 量 お よ び 投 与 期 間,前 投 薬,血 清 ク レ ア チ ニ ン値 お よび 自覚 症 状 と して 耳 鳴 り,難 聴,め ま い,な ら び に 悪 心 の 有 無 を調 査 し た. 6. 効 果 判 定 方 法 ABKの 臨 床 効 果 の 判 定 は,臨 床 症 状(体 温 ま た は 痰 量)と 炎 症 反 応(CRP濃 度)に よ っ て 行 っ た.す な わ ち,体 温 の37.0℃ 未 満 へ の 改 善 ま た は 痰 量 の 減 少 を 認 め,か つCRP濃 度 の 正 常 化 ま た は50%以 上 の 低 下 を 認 め た もの を有 効 と し,評 価 は 有 効,無 効 お よ び判 定 不 能 の3段 階 に て行 っ た. ABKの 細 菌 学 的 効 果 は,喀 痰 培 養 検 査 に お い て MRSAの 消 長 を も っ て 判 定 し た.す な わ ち,評 価 は 消 失,減 少,不 変 お よ び不 明 の4段 階 に て 行 っ た.た だ し,今 回 は 喀 痰 か らのMRSAの 消 失 が 連 続 して2回 以 上 確 認 さ れ た 症 例 を菌 消 失 と し,ま た,菌 量 の102/mL 以 上 の 減 少 を認 め た もの を減 少 と判 定 す る こ と に し た. 7. 副 作 用 判 定 方 法 ABKに よ る 副 作 用 の 判 定 は,以 下 に 示 す よ う に行 っ た.す な わ ち,腎 障 害 に つ い て は,血 清 ク レア チ ニ ン値 が0.5mg/dL以 上 の上 昇 を示 した 症 例 を 腎 障 害 あ り と し た.ま た,聴 器 障 害 で は 問 診 に よる 自覚 症 状(耳 鳴 り, 難 聴,め ま い,悪 心)の 確 認 に て行 った. 8. 検 討対 象 か らの 除 外 基 準 本 研 究 に お い て は,以 下 の 項 目 に該 当 す る患 者 を検 討 対 象 か ら 除 外 した.す な わ ち,ABKの 臨 床 効 果 の検 討 にお い て は,ABKの 効 果 判 定 が で き な い 症 例,ABKの 細 菌 学 的効 果 の 検 討 に お い て は,喀 痰 培 養 検 査 の 再 検 が な さ れ て い な い 症 例 で あ る.加 え て,血 清 中ABK濃 度 と の 関 係 を検 討 す る 際 に は,MRSA感 染 症 の 治 療 中 に ABKの 投 与 量 が 変 更 され,結 果 を反 映 す る 血 清 中 濃 度 値 が 判 断 で き な い 症 例 で あ る.さ ら に,ABKの 血 清 中 濃 度,総 投 与 量 な らび に投 与 期 間 と腎 障 害 との 関 係 の検 討 に お い て は,ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 して い る と 考 え られ た症 例(血 清 ク レ ア チ ニ ン値1.5mg/dL以 上 の 症 例)お よ びABK投 与 前 に 腎 毒 性 の 強 い 薬 物(VCM ま た は ア ム ホ テ リ シ ン-B)が 投 与 され て い た 症 例 で あ る. 9. 統 計 処 理
す べ て の デ ー タ に つ い て,Fisher's exact test, Student's t-testお よ びSheffe type multiple comparison testを 用 い て 統 計 学 的 処 理 を 行 っ た.危 険 率 両 側5%以 下 を 統 計 的 に 有 意 と し,検 定 結 果 に は 次 の 略 号 を 使 用 し た. *** : p<0 .001, ** : p<0.Ol, * : p<0.05,N.S.: 有 意 な 差 な し 結 果 1. TDMに 基 づ く 投 与 設 計 の 有 無 に よ る 臨 床 効 果 の 比 較 な ら び に 血 清 中ABK peak値 と 臨 床 効 果 と の 関 係 Table1にTDMに 基 づ く 投 与 設 計 の 有 無 に よ る 臨 床 効 果 の 比 較 を 示 す. ABK投 与 開 始 か ら 臨 床 効 果 の 判 定 を 行 う ま で の 期 間 (平 均10.8日),TDMを 実 施 せ ず に 治 療 さ れ た15症 例[そ の ほ と ん ど が200mg(分2)/day]の う ち,有 効 と 判 定 さ れ た 症 例 が7症 例(平 均ABK peak値8.7μg/mL),無 効 と 判 定 さ れ た 症 例 が8症 例(平 均ABK peak値7.8μg/ mL)で あ っ た.そ の 後,無 効 と 判 定 さ れ た8症 例 中7 症 例 に 対 し,TDMデ ー タ に 基 づ い て 血 清 中ABK濃 度 が10μg/mL以 上 のpeak値 を 与 え 得 るABK用 量 が 薬 剤 師 か ら医 師 へ 助 言 さ れ,そ れ に 沿 っ て 増 量 さ れ た.そ の 結 果,ABK増 量 と 同 時 期 に 併 用 抗 菌 薬 が 変 更 さ れ た た め 判 定 不 能 と な っ た1症 例 を 除 く6症 例(平 均ABK peak値14.4μg/mL)は す べ て 有 効 へ と 転 じ た. 一 方,治 療 初 期 よ りTDMに 基 づ きABKの 投 与 設 計 を 実 施 し た 症 例 は18症 例 で あ っ た.18症 例 中7症 例 は ま ず200mg(分2)/dayの 用 法 ・用 量 に てABKの 治 療 が 開 始 さ れ,そ の 後,平 均3.4日 目 に 血 清 中ABK濃 度 を 測 定 し(平 均ABK peak値7.3μg/mL),そ の 全 例 で 血 清 中 ABK濃 度 のpeak値10μg/mL以 上 を 目 標 と し た 投 与 設 計 を 行 っ た.ま た,18症 例 中11症 例 はABK投 与 開 始 時 に10μg/mL以 上 のpeak値 が 得 ら れ る と 予 測 さ れ る 用 量 (平 均ABK投 与 量318.8mg/dayの8症 例 な ら び に, ABK投 与 前 に 血[清 ク レ ア チ ニ ン 値 が1.5mg/dL以 上 の 腎 機 能 低 下 症 例 に 対 す るABK投 与 量200mg/dayの3症 例)が 薬 剤 師 か ら 医 師 へ 提 案 さ れ,そ れ に 沿 っ て 治 療 が 開 始 さ れ た.そ し て,平 均3.1日 目 に 血 清 中ABK濃 度 を 測 定 し(平 均ABK peak値17.3μg/mL),11症 例 中6 症 例 に 対 し て 投 与 設 計 を 実 施 し,そ れ に 沿 っ てABKが 減 量 さ れ た(平 均ABK peak値12.5μg/mL).ま た,11 症 例 中5症 例(平 均ABK peak値14.8μg/mL)は 治 療 終 了 時 ま でABKが 減 量 さ れ な か っ た.ま た,ABK投 与 量 増 量 症 例 群 を 増 量 前 後 で の 有 効 性 の 違 い を 検 討 し た と こ ろ,臨 床 効 果 の 判 定 を 行 う ま で の 期 間,TDMを 実 施 せ ず に 治 療 さ れ た 群 の 有 効 率46.6%(7/15)に 比 較 し,
126 TDMに 基 づ き投 与 設 計 を 実 施 して 治 療 さ れ た群 の 有 効 率 は100%(21/21)と 有 意 に 高 か っ た.加 え て,ABK の 治 療 終 了 時 に お け る 臨 床 効 果 は,有 効28例,無 効1 例,判 定 不 能4例 で 判 定 不 能 の 症 例 を 除 い た 有 効 率 は 96.6%で あ っ た.な お,ABKのMRSAに 対 す る 薬 剤 感 受 性 試 験 結 果 は,す べ て の 検 体 に お い て 感 受 性 あ り (MIC≦4μg/mL)で あ った.
血 清 中ABK peak値 と臨床 効 果 との 関 係 をFig.1に 示 す.有 効 症 例 中,結 果(臨 床 効 果)を 反 映 す るpeak値 が 判 断 で き た症 例(n=22)の 平 均ABK peak値 は,13.4 μg/mLと 無 効 症 例 群(n=8)の 平 均ABK peak値7.8 μg/mLに 比 べ,有 意 に高 か っ た.ま た,ABKの 有 効 性 は,症 例 数 は 少 な い が 多 くの 検 討 症 例 に お い てpeak値 10μg/mL以 上 で 向 上 す る傾 向 が 認 め られ た. 2. ABKの 菌 消 失 率 に 影 響 を与 え る 因 子 の 検 討 な らび に 血 清 中ABK peak値 と細 菌 学 的効 果 との 関係 Fig.2は,嚥 下 障 害 合 併 の 有 無 に よ る菌 消 失 率 の 比 較 を 示 し て い る.嚥 下 障 害 非 合 併 群19例 の 菌 消 失 率 は 52.6%で あ っ た.こ れ に対 して,嚥 下 障 害 合 併 群12例 の 菌 消 失 率 は16.7%と 嚥 下 障 害 の 合 併 に よ り菌 消 失 率 が 有 意 に低 下 す る こ とが 認 め られ た.
Fig.3に 血 清 中ABK peak値 と細 菌 学 的効 果 との 関係 を示 す.ま ず,患 者 背 景 因 子(嚥 下 障 害 合 併 の 有 無)に お い て 各 群 間 で偏 りが な い か を調 査 した.そ の 結 果,嚥 下 障 害 合 併 率 は 不 変 群 で58.3%,減 少 群 で33.3%,消 失 群 で0.0%と 顕 著 に偏 りが 認 め ら れ た, そ こで,嚥 下 障 害 合 併 例 を 除外 した上 で,各 群 間 の 血 清 中ABK peak値 と細 菌 学 的 効 果 を 比 較 す る こ と に し Table 1.TDMに 基 づ く投 与 設 計 の 有 無 に よ る 臨 床 効 果 の 比 較 ★ : こ の カ テ ゴ リー は,臨 床 効 果 の判 定 を行 う ま で の 期 間(平 均10.8日)は,TDMを 実 施 し な か っ た. な お,こ の カ テ ゴ リー に は,ABK投 与 前 に腎 機 能 の 低 下 が 考 え られ た 症 例(血 清 ク レ ア チ ニ ン値1.5 mg/dL以 上 の 症 例)に 対 して,ABKの 常 用 量 投 与 が な され た 症 例 は 含 ま れ て い な い. ★★ : こ の カ テ ゴ リー は,TDMに 基 づ き血 清 中ABK peak値 が10μg/mL以 上 に到 達 す る よ う な投 与 設 計 が 実 施 さ れ た. # : こ の カ テ ゴ リー は,そ の 後ABKが 増 量 さ れ 治 療 が 続 行 さ れ た た め,全 症 例 の 有 効 率 に は 含 ま れ て い な い. ## : 有 効 率 は,判 定 不 能 症 例 を 除 外 し て算 出 し た.
*** : P<0 .001は,TDM非 実 施 群 と比 較 した 結 果 で あ る(Fisher's exact test).
Fig. 1.血 清 中ABK peak値 と臨 床 効 果 と の 関 係
● : ABK無 効 症 例 ▲ : 投 与 量 増 量 症 例 群 の 増 量 前 の 値 〔平 均 ABK投 与 量200mg(分2)/day〕 ■ : 投 与 量 増 量 症 例 群 の 増 量 前 の 値 〔ABK 投 与 量100mg(分1)/day〕 ○ : ABK有 効 症 例 Δ : 投 与 量 増 量 症 例 群 の 増 量 後 の 値 〔平 均 ABK投 与 量340mg(分2)/day〕 □ : 投 与 量 増 量 症 例 群 の 増 量 後 の 値 〔ABK 投 与 量200mg(分1)/day〕 student's t-testを用 い て 統 計 学 的 処 理 を行 っ た(***: p<0.001).
た.そ の 結 果,不 変 群 と減 少 群 な ら び に減 少 群 と消 失 群 の 問 に お け る血 清 中ABK peak値 に明 らか な 差 は認 め ら れ な か っ た.し か し なが ら,不 変 群 と消 失 群 の 間 に お け るABK peak値 に は 有 意 な差 が 認 め られ た.ま た,嚥 下 障 害 合 併 例 を 除 い た症 例 に お け るABKの 細 菌 学 的 効 果 も臨 床 効 果 と同 様peak値10μg/mL以 上 で 向 上 す る 傾 向 が 認 め られ た.な お,投 与 量 増 量 症 例 群 の うち 喀 痰 培 養 検 査 の 再 検 が な され な か っ た た め 細 菌 学 的 効 果 が 「不 明 」 の1症 例 と,ABK投 与 量 増 量 後 の 血 清 中ABK濃 度 が 測 定 さ れ な か っ た1症 例 は,本 検 討 か ら除外 した. 3. TDMに 基 づ く投 与 設 計 の 有 無 に よ る 細 菌 学 的 効 果 の 比 較 Table2にTDMに 基 づ く投 与 設 計 の 有 無 に よ る 細 菌 学 的 効 果 の比 較 を示 す.嚥 下 障 害 非 合 併 例 に お い て, TDMに 基 づ き 投 与 設 計 を 実 施 し た 群 の 菌 消 失 率 は 58.8%で あ っ た.こ れ に対 して 臨 床 効 果 の 判 定 を行 う ま で の期 間,TDMを 実 施 せ ず に 治 療 され た 群 の 菌 消 失 率 は0.0%で あ っ た.一 方,嚥 下 障 害 合 併 例 に お い て は, TDMに 基 づ き投 与 設 計 を実 施 した群 と臨 床 効 果 の 判 定 を行 う ま で の 期 間,TDMを 実 施 せ ず に 治 療 さ れ た群 の 菌 消 失 率 は そ れ ぞ れ14.3%と12.5%で あ り,と も に低 値 で あ っ た.な お,ABKの 治 療 終 了 時 に お け る細 菌 学 的 効 果 は,消 失12例,減 少9例,不 変10例 お よ び不 明2例 で不 明 の 症 例 を除 い た菌 消 失 率 は38.7%で あ っ た: 4. ABKの 腎 障 害 発 生 に 影 響 を与 え る因 子 の検 討 Fig.4aに 血 清 中ABK trough濃 度 と腎 障 害 との 関 係 をFig.4bに 血 清 中ABK peak濃 度 と腎 障 害 との 関係 を そ れ ぞ れ 示 す.な お,投 与 量 増 量 症 例 群 に お い て は, ABK増 量 後 の 血 清 中濃 度 値 を用 い て 検 討 を行 っ た.そ の 結 果,血 清 中ABK濃 度 のtrough値 な ら び にpeak値 と腎 障 害 との 問 に 関連 性 は認 め られ な か っ た. Fig.5にABKの 総 投 与 量 な らび に 投 与 期 間 と腎 障 害 と の 関 係 を示 す.本 研 究 に お い て,ABKの 総 投 与 量 が 5,000mg以 上,あ る い は投 与 期 間 が2週 間 を超 え た と き,腎 障 害 発 生 率 は 有 意 に上 昇 す る こ とが 示 さ れ た. ま た,聴 器 障 害 に関 して は,問 診 の み に よ る調 査 で は あ る が 障 害 は認 め られ な か っ た. 5. ABK治 療 過 程 の 相 違 に よ る 平 均 投 与 期 間 な らび に 腎 障 害 発 生 率 の比 較 ABKの 副 作 用 発 現 率 は24.2%(8/33例)で あ り,こ れ ら は い ず れ も血 清 ク レア チ ニ ン値1.3mg/dL以 上(平 均 血 清 ク レ ア チ ニ ン上 昇 率:87.3%)を 伴 う腎 障 害 で あ っ た.し か し,こ れ らす べ て の副 作 用 症 例 に お い て上 昇 した 血 清 ク レ アチ ニ ン値 は,薬 物 投 与 終 了 後3力 月 以 内 に も との レベ ル に ま で 改 善 した. Table3に 治 療 過 程 の 相 違 に よ る平 均 投 与 期 間 な ら び に 腎 障 害 発 生 率 の比 較 を示 す.投 与 量 増 量 症 例 群(n= 7)は 平 均 投 与 期 間18.9±4.0日 と 長 く,腎 障 害 も Fig. 2. 嚥 下 障 害 合 併 の 有 無 と 菌 消 失 率 と の 関 係
Fisher's exact testを 用 い て 統 計 学 的 処 理 を 行 っ た(*:p<0.05).
Fig. 3. 血 清 中ABK peak値 と細 菌 学 的 効 果 と の 関
係 ● : 嚥 下 障 害 非 合 併 例,○: 嚥 下 障 害 合 併 例 Δ:投 与 量 増 量 症 例 群 に お け る 嚥 下 障 害 合 併 例 各 カ テ ゴ リ ー の 平 均 ± 標 準 偏 差 は,嚥 下 障 害 合 併 例 を 除 外 し た も の で あ る.
Sheffe type multiple comparison testを 用 い て 統 計 学 的 処 理 を行 っ た(*: p<0.05,N.S.: 有 意 な 差 な し).
128 4a 4b Table 2. TDMに 基 づ く投 与 設 計 の 有 無 に よ る 細 菌 学 的効 果 の 比 較 ★ : こ の カ テ ゴ リ ー は ,臨 床効 果 の判定 を行 うまで の期 間(平 均10.8日)は,TDMを 実 施 しな か っ た. な お,こ の カ テ ゴ リ ー に は,ABK投 与 前 に 腎 機 能 の 低 下 が 考 え られ た 症 例(血 清 ク レ ア チ ニ ン値1.5 mg/dL以 上 の 症 例)に 対 し て,ABKの 常 用 量 投 与 が な さ れ た 症 例 は含 ま れ て い な い. ★★ : こ の カ テ ゴ リ ー は,TDMに 基 づ き血 清 中ABK peak値 が10μg/mL以 上 に 到 達 す る よ う な 投 与 設 計 が 実 施 さ れ た. # : こ の カ テ ゴ リ ー は,そ の 後ABKが 増 量 さ れ 治 療 が 続 行 さ れ た た め,全 症 例 の 有 効 率 に は 含 ま れ て い な い. ## : 菌 消 失 率 は,不 明 症 例 を 除外 して 算 出 した. [] : []内 は,嚥 下 障 害 合 併 例 の 症 例 数 で あ る.
* : P<0 .05は,TDM非 実 施 群 と比 較 し た 結 果 で あ る(Fisher's exact test).
Fig. 4. 血 清 中ABK濃 度 と 腎 障 害 と の 関 係
4a.血 清 中ABK trough値 と腎 障 害 と の 関 係
4b.血 清 中ABK peak値 と 腎 障 害 と の 関 係 ○ : ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 して い る と考 え ら れ た症 例(血 清 ク レ ア チ ニ ン値1.5 mg/dL以 上 の 症 例) Δ : 腎 毒 性 の 強 い 薬 物(VCMま た は ア ム ホ テ リ シ ンーB)が 前 投 薬 され て い た 症 例 □ : 上 記2つ の 条 件 を と も に満 た す 症 例 投 与 量 増 量 症 例 群 に お い て は,ABK増 量 後 の血 清 中 濃 度 値 を 記 載 し た. 各 カ テ ゴ リ ー の 平 均 ± 標 準 偏 差 は,ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 し て い る と考 え られ た 症 例 な らび に 腎 毒 性 の 強 い薬 物 が 前 投 薬 され て い た 症 例 を除 外 した も の で あ る. student's t-testを用 い て 統 計 学 的 処 理 を行 っ た(N.S.:有 意 な 差 な し).
5a 5b Fig. 5. ABKの 総 投 与 量 な ら び に投 与 期 間 と腎 障 害 との 関係 5a.ABKの 総 投 与 量 と腎 障 害 と の 関 係 5b.ABKの 投 与 期 間 と腎 障 害 との 関係 ○ : ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 して い る と考 え ら れ た症 例(血 清 ク レア チ ニ ン値1.5 mg/dL以 上 の症 例) Δ : 腎 毒 性 の 強 い 薬 物(VCMま た は ア ム ホ テ リ シ ンーB)が 前 投 薬 さ れ て い た 症 例 □ : 上 記2つ の 条 件 を と も に満 た す 症 例 各 カ テ ゴ リー の 平 均 ± 標 準 偏 差 は,ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 して い る と考 え ら れ た 症 例 な ら び に腎 毒 性 の 強 い 薬 物 が 前 投 薬 さ れ て い た 症 例 を 除 外 した もの で あ る. student's t-testを用 い て 統 計 学 的 処 理 を行 っ た(***: p<0.001). Table3. 治 療 過 程 の 相 違 に よ る投 与 期 間 な ら び に腎 障 害 発 生 率 の 比 較 ★ : こ の カ テ ゴ リ ー は,臨 床 効 果 の 判 定 を行 う ま で の 期 間(平 均13日)は,TDMを 実 施 し な か っ た. な お,こ の カ テ ゴ リー に は,ABK投 与 前 に 腎 機 能 の 低 下 が 考 え られ た 症 例(血 清 ク レア チ ニ ン値1.5 mg/dL以 上 の 症 例)に 対 して,ABKの 常 用 量 投 与 が な さ れ た 症 例 は 含 ま れ て い な い. ★★ : こ の カ テ ゴ リー は,最 初 の 臨 床 効 果 の 判 定 を行 う ま で の期 間(平 均8.3日)は,TDMを 実 施 しな か っ た.そ の 後,全 例 に対 し てTDMに 基 づ き血 清 中ABKpeak値 が10μg/mL以 上 に 到 達 す る よ う な投 与 設 計 が 実 施 さ れ た. ★★★ : こ の カ テ ゴ リー は,治 療 初 期 よ りTDMに 基 づ き血 清 中ABKpeak値 が10μg/mL以 上 に到 達 す る よ う な 投 与 設 計 が 実 施 さ れ た. * : P<0 .05,***: P<0.001は,そ れ ぞ れ 治 療 初 期 よ りTDMを 実 施 し た 群 と 比 較 し た 結 果 で あ る
(Sheffe type multiple Comparison test)
130 57.1%と 高 頻 度 で 発 生 して い た.こ れ に対 して,治 療 初 期 か ら血 清 中ABK peak値 が10μg/mL以 上 に到 達 す る よ う な投 与 設 計 を 実 施 した 群(n=18)は,平 均 投 与 期 間10.0±2.8日 と投 与 量 増 量 症 例 群 に比 して 有 意 にABK 投 与 期 間 が 短 く,腎 障 害 発 生 率 も ま た22.2%と 低 か っ た.さ ら に,腎 障 害 発 生 の ハ イ リ ス ク 症 例[ABK投 与 前 に 腎機 能 が 低 下 して い る と考 え られ た症 例(血 清 ク レ ア チ ニ ン値1.5mg/dL以 上 の 症 例)お よ びABK投 与 前 に腎 毒 性 の 強 い薬 物(VCMま た は ア ム ホ テ リ シ ンーB) を投 与 して い た症 例]を 除外 して検 討 した結 果,治 療 初 期 か らTDMを 実 施 し た 群 の 腎 障 害 発 生 率 は7.1%と, 投 与 量 増 量 症 例 群(57.1%)に 比 して有 意 に低 か った. 考 察 血 清 中ABK濃 度 の モ ニ タ リ ン グ の 目 的 は,血 清 中 薬 物 濃 度 とい う客 観 的 指 標 に基 づ き,患 者 個 々 に見 合 っ た 投 与 量 な らび に投 与 間 隔 の設 定 を行 う こ と に よ り薬 物 の 有 効 性 な らび に安 全 性 を高 め る こ とで あ る.し か しな が ら,ABKの 毒 性(腎 毒 性6,7),聴 器 毒 性8))発 現 域 と され て い るpeak値12μg/mL以 上,trough値2μg/mL以 上9) の 設 定 根 拠 に 関 し て は,ABKよ り薬 物 本 来 の 毒 性(腎 毒 性,聴 器 毒 性)が 強 い ジベ カ シ ン の指 標 をそ の ま ま適 用 した もの で あ り,そ の 根 拠 に 乏 しい とい わ ざ る を得 な い.さ ら に,ABKの 有 効 血 清 中 濃 度 に 関 して は ,松 野 ら2)によ る60分 点 滴 に お け る 検 討 で は,有 効peak値7 μg/mL以 上 との 報 告 は さ れ て は い る が,未 だ 一 定 の 見 解 が 得 ら れ て い な い の が 現 状 で あ る.ま た,林 ら1)は ABKの 点 滴 時 間 の 違 い に よ る 有 効 性 の 検 討 を行 っ て お り,60分 点 滴 に比 べ30分 点 滴 の 有 効 性 が 高 い こ と を報 告 して い る.こ の結 果 を 基 に本 研 究 にお け るABKの 点 滴 時 間 は すべ て30分 で 行 わ れ た. 当 院 で は,従 来 か ら添 付 文 書 の用 法 ・用 量 の 範 疇(腎 機 能 障 害 者 へ の投 与 方 法 も含 む)で 治 療 が 行 わ れ て い た が,有 効 血 清 中濃 度 と され るpeak値7μg/mL以 上 に も か か わ らず 効 果 の認 め られ な い 症 例 を数 例 経 験 した.そ こで,本 研 究 で は これ ま で の デ ー タ お よび こ れ ら無 効 例 のTDMデ ー タ を基 に,目 標 とす る 血 清 中ABK peak値 を10μg/mL以 上 と し,投 与 設 計 を 実 施 す る こ と に し た.そ の 結 果,治 療 終 了 時 に お け るMRSA呼 吸 器 感 染 症 に対 す るABKの 有 効 率 は96.6%と 非 常 に 良 好 な成 績 が 得 ら れ た.そ の 理 由 と して,一 つ は 評 価 した 全 例 で ABK血 清 中濃 度 の モ ニ タ リ ン グ を行 い,か つ 多 くの 症 例(75.8%)でpeak値 を10μg/mL以 上 と高 め に投 与 設 計 した こ とが 挙 げ られ る.加 え て,ABKは 緑 膿 菌 を は じめ とす る グ ラ ム 陰性 桿 菌 に も抗 菌 活 性 を示 す た め,こ れ らの 菌 種 との 複 合 感 染 に対 して も効 果 を示 した可 能 性 も考 え ら れ る. また,本 研 究 にお い て,投 与 量 増 量 症 例 群 よ り得 られ た 知 見 と して,松 野 らの 報 告2)と同 様,添 付 文 書 に沿 っ た用 法 ・用 法 で は効 果 の 得 られ ない 症 例 が存 在 す る こ と を示 唆 す る と同 時 に,臨 床 効 果 を向 上 させ る こ と に お け るTDMに 基 づ く投 与 設 計 の 重 要 性 を示 す も の で あ る. 加 え て,ABKの 細 菌 学 的 効 果 を検 討 す る 際 に,血 清 中薬 物 濃 度 以 外 にABKの 菌 消 失 率 に 影 響 を与 え る 因子 と して 嚥 下 障 害 の合 併 の 有 無 を検 討 した.そ の 結 果,嚥 下 障 害 の合 併 がABKの 菌 消 失 率 に悪 影 響 を 与 え る 因子 で あ る 可 能 性 が 示 唆 され た.ま た,投 与 量 増 量 症 例 群 の なか に は,嚥 下 障 害 の 合 併 例 が3例 含 ま れ て お り,い ず れ もABK増 量 前 の細 菌 学 的 効 果 は 「不 変 」 で あ っ た. そ して,ABK投 与 量 増 量 後1例(増 量 後 のpeak値 は 不 明)は 菌 消 失 へ と転 じた が,残 りの2例 はpeak値 をお よそ2倍 に まで 上 昇 させ た に もか か わ らず,細 菌 学 的 効 果 は 「減 少 」 に と ど ま り菌 消 失 に は 至 ら な か っ た.ま た,TDMに 基 づ く投 与 設 計 の 有 無 に よ る菌 消 失 率 の 比 較 にお い て も,嚥 下 障 害 非 合 併 例 で はTDMを 実 施 す る こ とで 除 菌 効 果 を高 め る こ とが で きた が,嚥 下 障害 合 併 例 で はpeak値 が10μg/mL以 上 とな る よ う な投 与 設 計 を 実 施 して もMRSAの 除 菌 効 果 の 向 上 は認 め ら れ な か っ た.し か し な が ら,嚥 下 障 害 合 併 例 で あ っ て もMRSA の 菌 量 を減 少 させ る 面 に お い て は,TDMに 基 づ く投 与 設 計 の 実 施 が 有 用 で あ る と思 わ れ た. ABKの 副 作 用 に 関 して,本 研 究 で は 腎 障 害 が24.2% と高 頻 度 に認 め られ たが,そ の 原 因 究 明 の た め 腎 障 害 発 生 に 影 響 を 与 え る 因 子 に つ い て 調 査 を 行 っ た.松 野 ら10)は,腎 障 害 発 生 の 危 険 因 子 を 癌,ま た は 腎 機 能 低 下 の 合 併 症,ま た は,総 投 与 量4,000mg以 上 と報 告 し て い る.わ れ わ れ の 調 査 に お い て も同 様 に,ABKの 総 投 与 量 が5,000mg以 上,投 与 期 間 が2週 間 を超 え る と 腎 障 害 の 発 生 が 有 意 に増 加 す る こ と を認 め た.ま た, AGsの 腎 障 害 と血 清 中 濃 度 と の 関 係 に お い て は,1日 の 投 与 回 数 を少 な くす る こ とで 腎 毒 性 を軽 減 で き る との 報 告11-14)によ り,従 来 か らtrough値 が 腎 障 害 発 生 に 関 与 して い る の で は な い か と考 え ら れ て い る.一 方 で, trough値 の上 昇 は 腎 障 害 発 生 の 原 因 とい う よ り初 期 徴 候 で は な い か15)と の 見 解 も あ る.今 回 の 検 討 で は,症 例 数 は 少 な い が 腎 障 害 発 生 とtrough値 の 相 関 は 認 め られ な か っ た.ま た,治 療 過 程 の 相 違 に よ る 検 討 に お い て は,投 与 量 増 量 症 例 群 にABKの 投 与 期 間 の 延 長 が 認 め られ,そ れ に伴 っ て高 頻 度 に腎 障 害 が発 生 して い た.し た が っ て,本 研 究 で 腎 障 害 発 生 率 が 高 か っ た 原 因 は 一 部,治 療 開 始 時 にお い て 適 切 なABKの 投 与 設 計 が 実 施 され て い な か っ た た め にABKの 投 与 期 間 の 延 長 を余 儀
な くされ た こ と に 関連 す るの で は な い か と推 察 され る. また,ABK投 与 前 に 腎 機 能 が 低 下 して い る と考 え ら れ た 症 例 や,腎 毒 性 の 強 い 薬 物 の前 投 薬 お よび併 用 薬 の あ る 症 例 で は 早 期 よ り腎 障 害 が 発 生 す る傾 向 が認 め ら れ て お り,今 後 も こ の よ うな 症 例 に は よ り注 意 深 い モ ニ タ ー が 必 要 と考 え ら れ た. ま た,聴 器 障 害 に 関 し て は,最 近,AGsの 内 耳 へ の 移 行 の 面 か ら血 清 中 濃 度 と聴 器 障 害 との 関連 性 は低 い の で は な い か と の 報 告16)や,あ る い は 血 清 中 濃 度 に 関 係 な く遺 伝 的 要 因 で聴 器 障 害 が 発 生 す る との 報 告17)がな さ れ て い る.し か し,現 在 こ の 点 に関 して は 明 確 に さ れ て お らず,今 後 さ らに 詳 しい検 討 が 必 要 で あ る と考 え る. 本 研 究 に お い て は,聴 器 毒 性 発 現 域 と され るpeak値12 μg/mL以 上 の 症 例 が39.4%(13/33例),trough値2μg/ mL以 上 の 症 例 が45.5%(15/33例)存 在 した が,問 診 に よ る調 査 で は聴 器 障 害 は1例 も認 め られ な か っ た.し か し, 今 回 は症 例 数 が 少 な か っ た こ と に加 え,オ ー ジ オ メ ー タ を使 用 し なか っ た た め に聴 器 障 害 を検 出 で き な か っ た 可 能 性 もあ り今 後 さ ら な る検 討 が 必 要 と思 わ れ る. な お,本 研 究 で は 血 清 中ABKの 高 濃 度 を維 持 した 症 例 が 多 か っ た.そ の 理 由 と して,MRSAの 除 菌 が 望 ま れ る 症 例(開 胸 を 含 む 大 手 術 待 機 の 患 者 あ る い は, MRSAの 保 菌 者 を受 け入 れ て い な い 老 人 保 険 施 設 へ の 転 院 を希 望 す る 患 者)に 対 して 除菌 優 先 の 治 療 す な わ ち 血 清 中ABK peak値 を 目標 よ り さ らに 高 い12μg/mL以 上 に投 与 設 計 した こ と,あ るい は 治療 中 の腎 機 能 低 下 の 影 響 も高 濃 度 の 血 清 中ABK患 者 を認 め た原 因 の 一 部 と して挙 げ られ る. 以 上 本 研 究 で は,ABKに よ るMRSA感 染 症 の 治 療 に お い て,TDMを 実 施 す る こ と は個 々 の 患 者 に対 す る適 切 な 投 与 量 の 設 定 を可 能 に し,こ れ に よ り臨床 効 果 な ら び に細 菌 学 的 効 果 を 向 上 させ る こ とが で きた.加 え て, 今 回 は 少 な い 症 例 数 で あ っ た が,ABKの30分 点 滴 に お け るMRSA呼 吸 器 感 染 症 に対 す る有 効 血 清 中 濃 度 は10 μg/mL以 上 に 設 定 可 能 で あ り,さ ら に,早 期 か ら の TDMの 実 施 に よ り治 療 期 間 を 短 縮 し,総 投 与 量5,000 mg以 内,か つ 投 与 期 間14日 以 内 に治 療 を 完 了 させ る こ とで 腎 障 害発 生 の 防止 に寄 与 で き る こ とが 示 唆 され た. 引 用 文 献 1) 林 泉,井 上 松 久,橋 本 一,全 国 規 模 に お け るMRSA感
染 症 の 実 態 とArbekacinの 有 用 性,THE JAPANESE
JOUR-NAL OF AIVTIBIOTICS,47(6),595-605 (1994). 2) 松 野 恒 夫,水 谷 義 勝,石 津 谷 修,川 勝 純 夫,Arbek-acinの1回200mg,1日2回,6時 間 間 隔 投 与 法 に つ い て の 検 討,Chemotherapy, 42(11), 1285-1292(1994). 3) ハ ベ カ シ ン注 射 液 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム,明 治 製 菓 株 式 会 社,東 京,1999, p.16. 4) 藤 田 俊 生,神 谷 晃,TDMrc-digoxinの 汎 用 型 薬 物 動 態 解 析 プ ロ グ ラ ム へ の 改 良 そ の2TDMrc-RVH の 開 発,TDM研 究,8,167-169(1991). 5) 藤 田 俊 生,木 本 裕 郎,桐 木 英 雄,神 谷 晃,種 々 の テ オ フ ィ リ ン 製 剤 処 方 時 の 体 内 動 態 解 析,臨 床 薬 理,23, 163-164(1992). 6) 暮 部 勝,新 里 鉄 太 郎,川 音 晴 夫,早 坂 弘 康,三 木 美 智 子,HBKの 腎 毒 性 に 関 す る 研 究,基 礎 と 臨 床,20(15), 8039-8048(1986). 7) 秋 吉 正 豊,矢 野 三 郎,中 田 穂 出 美,暮 部 勝,横 田 正 幸,坂 本 匡 一,小 林 文 子,HBK筋 肉 内 投 与 に よ る 成 熟 モ ル モ ッ ト聴 覚 器 毒 性 試 験,基 礎 と 臨 床,20(15), 7987-8014(1986). 8) 暮 部 勝,横 田 正 幸,坂 本 匡 一,小 林 文 子,秋 吉 正 豊,HBKを 妊 娠 モ ル モ ッ ト に 筋 肉 内 投 与 し た 場 合 の 新 生 仔 モ ル モ ッ トの 内 耳 の 毒 性 に つ い て,基 礎 と 臨 床,20(15), 8015-8038(1986). 9) ハ ベ カ シ ン 注 射 液 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム,明 治 製 菓 株 式 会 社,東 京, 1999, p.44. 10) 松 野 恒 夫,鈴 木 成 二,河 井 重 明,韓 秀 妃,水 谷 義 勝,藤 井 広 久,高 橋 正 明,ア ル ベ カ シ ン(ABK)の 有 効 な 投 与 法 ―2―,TDM研 究,15, 309-313 (1998).
11) W. M. Bennett, The Influence of Dosage Regimen on Experimental Gentamicin Nephrotoxicity: Disso-ciation of Peak Serum Levels from Renal Failure, J. Infect. Dis., 140, 576-580 (1979).
12) C. A. Wood, The Influence of Tobramycin Dosage Regimens on Nephrotoxicity, Ototoxicity, and Anti-bacterial Efficacy in a Rat Model of Subcutaneous Abscess, J. Infect. Dis., 158, 13-22 (1988).
13) E.W.Ter Braak, Once-Daily Dosing Regimen for Aminoglycoside plus (ƒÀ-Lactam Combination Therapy of Serious Bacterial Infections: Comparative Trial with Netilmicin plus Ceftriaxone, Am. J. Med., 89, 58-66 (1990).
14) P. M. Tulkens, Efficacy and Safety of Aminogly-cosides Once-a-Day: Experimental and Clinical Data, Scand. J. Infect. Dis., 74 (suppl), 249-257 (1991) . 15) Kahlmeter, G., Nephrotoxicity of gentamicin and
to-bramycin, Scand. J. Infect. Dis., 18 (suppl. 1), 15-40 (1979).
16) 大 谷 巌,"Recent Advances in Aminoglycoside Ther-apy 1992",上 田 泰 監 修,シ ェ リ ン グ ・ プ ラ ウ 株 式 会 社,大 阪,1992, pp.86-92.
17) T. R. Prezant, J. V. Agapian, M. C. Bohlman, Mito-chondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness, Nat. Genet., 4, 289-294 (1993).
