375 8. リスク分析
8.1 リスク分析実施の体制
本品のリスクマネジメントは、申請者である製造販売業者「テルモ株式会社」にて「JIS T 14971： 2007 医療機器－リスクマネジメントの医療機器への適用 」（ ISO14971： Application of Risk Management to Medical Devices）に準じて規定され、実施されている。表 8.1.2 に実施状況につい てまとめる。 8.1.1 リスクマネジメントの組織体制に関する事項 表 8.1.1 JIS T 14971(ISO14971)の確認項目 実施手順 3 リスクマネジメントの一般的要 求事項 品質マニュアル及び社内規定にてリスクマネジメント のプロセスを文書化し、リスクマネジメント実施計画と 要員を規定している。 5 リスク評価 リスクの判断基準は、リスクマネジメント計画書にあら かじめ定めている。 7 残留リスクの評価 8.1.2 リスク分析の実施状況 表 8.1.2 JIS T 14971(ISO14971)の確認項目 実施内容の概要 3 リスク分析実施メンバー リスク分析は、テルモ株式会社研究開発本部において行 なわれた。 リスクマネジメントの計画 社内規定に従い、治験開始前に作成した。 （文書 No.QC03006, 4.4 項） 4 リスク分析 社内規定に従い、ハザードを特定し、個々の危険状態に 対するリスクの推定を行った。 （文書 No.QC03006, 6 項） 5 リスク評価 特定した個々の危険状態について、推定したリスクがリ スク低減の必要がないほど低いいかどうかを決定した。 （文書 No.QC03006, 7 項） 6 リスクコントロール リスクを受容できる水準まで低減するためのリスクコ ントロール手段を特定し、これを実施する。 （文書 No.QC03006, 8.1-8.3 項） 残留リスクの評価 実施後に残るリスクの評価を行い、許容水準を満たさな い場合は更にリスクコントロール手段を講じ、必要に応 じ、添付文書への記載など情報開示の方法を検討した。 （文書 No.QC03006, 8.4 項） 7 残存リスクの総体に係る評価 コンビネーション製品（セット製品）として製造販売承認申請 を行う際に実施した。全てのリスクコントロール手段が 完了し、検証した後、製品の残留リスクを全体的に見渡 して受容できるかどうかを判定した。 （文書 No.QC03006, 9 項）
376 8.2 重大なハザードに対するリスク分析及びリスク低減措置の結果 本品について、JIS T14971 を参照してリスクマネジメントを実施した結果、そのリスク分析 において特定したハザードのうち、リスク低減が必要である重大なハザードは以下の通りであ り、これらに対して実施したリスクの低減措置について、その内容を下表にまとめる。 表 8.2 No. ハザードの内容 危害の区分 リスク低減措置の実施内容 評価結果 不具合・副作用・合併症 1 骨格筋組織採取に伴う 合併症 有害事象 添付文書の「臨床成績」欄に、治験 における有害事象を記載する。 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄に、骨格筋採取時の注意事 項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 2 移植処置に伴う合併症 有害事象 添付文書の「臨床成績」欄に、治験 で報告された有害事象を記載する。 許容可能 3 骨格筋芽細胞シート移 植に伴う副作用 有害事象 （心不全の増悪） 添付文書の「使用上の注意」欄に、 治験で報告された副作用を記載す る。 許容可能 4 骨格筋芽細胞シート移 植に伴う有害事象 有害事象 （不整脈） 添付文書の「臨床成績」欄に、治験 で報告された有害事象を記載する （本品との因果関係は否定されて いる）。 添付文書の「使用上の注意」欄に注 意事項を記載する。 許容可能 5 骨格筋芽細胞シート移 植に伴う副作用 有害事象 （不整脈以外 の有害事 象） 添付文書の「臨床成績」欄に、治験 で報告された有害事象を記載する （本品との因果関係は否定されて いる）。 許容可能 慎重な適用が必要な患者に関するリスク 6 小児患者への移植 有害事象 添付文書の「使用上の注意」欄に、 注意事項を記載する。 許容可能 7 悪性腫瘍のある患者 有害事象 添付文書の「使用上の注意」欄に、 注意事項を記載する。 許容可能 8 高度の 僧帽弁閉鎖不全症 有害事象 添付文書の「使用上の注意」欄に、 注意事項を記載する。 許容可能 9 高齢患者 有害事象 添付文書の「使用上の注意」欄に、 注意事項を記載する。 許容可能 10 治験例より重症の患者 有害事象 添付文書の「使用上の注意」欄に、 注意事項を記載する。 許容可能 骨格筋芽細胞シート（以下、細胞シート）調製に関するリスク 11 凍結保存細胞及びシー ト調製器具類の CPC 搬 入に伴う無菌操作等区 域の汚染 微生物汚染 医療機関ごとに、清浄管理区域及び 無菌操作等区域への搬入方法等に 係る取り決めを行い、ユーザートレ ーニングにて検証する。 取扱説明書に搬入手順を明示し、添 付文書の「用法及び用量又は使用方 許容可能
377 法に関連する使用上の注意」に調製 終了後の作業室クリーンアップの 実施を注意喚起する。 12 凍結保存細胞及びシー ト調製器具類の不適切 な保管 移植不可 各容器に、貯法を表示する。 凍結保存細胞については、医療機関 での保管を回避するため使用期限 を表示する。 添付文書の「貯法及び有効期間」欄 に各構成体の貯法及び有効期間を 記載する。 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、凍結保存細胞は貯法以外の温度 で放置しないことを注意喚起する。 許容可能 13 凍結保存細胞及びシー ト調製器具類の紛失 移植不可 これら構成体の受け渡しの方法を 各医療機関と取り決める。 特に再出荷が困難な凍結保存細胞 とシート形成培地は容器に封印を 施し、故意の開封を防ぐ。 許容可能 14 CPC および細胞シート 調製用機器の故障・異常 移植不可 施設や機器の維持管理について、必 要に応じて製造販売業者と取り決 めを行うことを、添付文書の「警告」 欄に記載する。 許容可能 15 細胞シートの調製手順 の失念 移植不可 ユーザートレーニングにて調製手 順の確認を行うとともに、調製操作 時のガイドとして、取扱説明書に調 製手順を記載する。 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」に細胞シートの調製手順を記 載する。 許容可能 16 凍結保存細胞解凍後の 回収不足による必要量 不足 移植不可 実績から算定した回収細胞の最大 喪失率（30%）を上乗せした細胞数 量を提供する。 万一、必要量に不足が生じた場合に 備え、添付文書の「警告」欄に、本 品が移植できない可能性を記載す る。 許容可能 17 解凍した細胞の再凍結 移植不可 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、再凍結を行わないよう注意喚起 する。 許容可能 18 解凍した細胞の不適切 な保管、放置 移植不可 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、速やかに使用するよう注意喚起 する。 許容可能 19 不適切な調製操作によ る細胞シートの微生物 及びエンドトキシン汚 染 微生物汚染 シート調製に係る無菌操作法はユ ーザートレーニングにおいて確認 を行う。 また、添付文書の「用法及び用量又 は使用方法に関連する使用上の注 許容可能
378 意」欄に、調製操作はバイオセーフ ティ対策用キャビネット等の無菌 操作等区域で行うよう注意喚起す る。 さらに、調製作業が適切に行えたこ との確認のため、同欄において細胞 シートの品質確認を製造販売業者 に委託することを推奨する。 万一、移植後の患者に微生物感染と 考えられる所見が認められた場合 に備え、添付文書の「用法及び用量 又は使用方法に関連する使用上の 注意」及び「警告」欄に、検査及び 観察を行うとともに、必要に応じて 構成物質等の投与など処置を行う ことを記載する。 20 不適切な調製操作によ る細胞シートの必要量 不足（生存率、多核化能 及び CD56 陽性細胞率） その他安全性 シート調製操作はユーザートレー ニングで確認するとともに、調製操 作時のガイドとして、取扱説明書に 調製手順を記載する。 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、調製作業が適切に行えたことの 確認のため、同欄において細胞シー トの品質確認を製造販売業者に委 託することを推奨する。 許容可能 21 凍結保存細胞・シート形 成培地・細胞シートの取 り違え 拒絶反応 医療機関に送付する製品は 1 回につ き患者 1 人分に限定する。 患者に紐づく番号等を設定し、表示 する。 患者の取り違え防止のための確認 を行うことを、添付文書の「用法及 び用量又は使用方法に関連する使 用上の注意」欄に記載する。 異なる患者由来の細胞を同一の作 業室で同時に操作しないことが望 ましいことを、添付文書の「用法及 び用量又は使用方法に関連する使 用上の注意」欄に記載する。 凍結保存細胞については、混同・取 違え防止の観点から医療機関での 保管を回避するため使用期限を表 示する。 許容可能 22 余剰細胞の他の患者へ の使用 拒絶反応 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、調製に使用しなかった細胞は速 やかに廃棄することを注意喚起す る。 許容可能
379 移植操作に関するリスク 23 適応外疾患への移植 その他安全性 添付文書の「効能、効果又は性能」 欄に適応患者を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 24 清潔野での不適切な取 扱い 微生物汚染 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意欄に 注意事項を記載する。 取扱説明書に清潔野での取扱いに ついて注意事項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 25 不適切な開胸部位 出血、移植処 置の遅延、 本品の破損 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄に注意事項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 26 左側開胸に伴う不適切 な呼吸管理 移植処置の遅延 移植処置時の注意点を取扱説明書 に記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 27 過剰使用 その他安全性 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄に注意事項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 28 細胞シートを複数枚重 ねた状態での移植 その他安全性 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄に注意事項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 29 体内の異所への細胞シ ートの落下、紛失（肺の 裏、心嚢膜の後ろ側等） 心臓表面以外 への生着、炎 症 移植処置時の注意点を取扱説明書 に記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 30 移植対象の患者取り違 え 拒絶反応 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄に 注意事項を記載する。 許容可能 31 余剰シートの他の患者 への投与 拒絶反応 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄及び「用法及び用量又は使 用方法に関連する使用上の注意」欄 に注意事項を記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 32 細胞シートの長時間放 置 その他安全性 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法に関連する使用上の注意」欄 に、注意事項を記載する。 許容可能 骨格筋および患者血清の採取に関するリスク 33 筋肉・血清の採取方法が 不明確 出血、微生物 汚染、異物混 入、再採血、 骨 格 筋 再 採 取、移植不可、 機能障害 添付文書の「用法及び用量又は使用 方法」欄に方法を記載する。 取扱説明書等に、採取方法の詳細を 記載する。 ユーザートレーニングを実施する。 許容可能 生物由来原料に関するリスク 34 原料の微生物汚染 微生物汚染 (1) 骨格筋組織、患者血清 生物由来原料基準 ヒト細胞組織 原料基準 に適合。 許容可能 (2) 生物由来原料（ヒト血清アルブ ミン、ウシ胎児血清） 許容可能
380 ① 生物由来原料基準に適合。 ② γ線照射によりウイルス汚染 リスクを低減(ウシ胎児血清)。 (3) コラゲナーゼ ① 欧州薬局方 無菌試験に適合。 ② 本原料を産生する微生物の培 養用培地に生物由来の材料を 含むが、培地の使用前に滅菌処 理を実施。 許容可能 (4) 製造販売の承認を受けた医薬品 等 生物由来原料基準 通則 10 に適合。 許容可能 (5) その他の原料 本原料及びその製造工程の生物由 来材料の不使用を製造元に確認。 許容可能 35 原料からのプリオン混 入 プリオン汚染 (1) ウシ胎児血清、アムホテリシン B 生物由来原料基準への適合を確認。 許容可能 (2) コラゲナーゼ ① 本原料自体には動物由来材料 を含まない。 ② 本原料を産生する微生物の培 養用培地に生物由来の材料を 含むが、これらは生物由来原 料基準 第 4. 1反芻動物由来 原料基準及び 2 動物由来原 料基準に適合する。 許容可能 本品の安全性に関するリスク 36 製造由来不純物の残留 アナフィラキ シー/アレルギ ー 添付文書の「警告」欄に注意事項を 記載する。 許容可能 37 品質試験への不適合が 移植後に判明 炎症・微生物 汚染・発熱 添付文書の「警告」欄に注意事項を 記載する。 許容可能 38 製品の微生物汚染 微生物汚染 微生物汚染リスクについて添付文 書の「警告」欄に注意事項を記載す る。 許容可能 39 患者由来癌細胞の混入 腫瘍化 添付文書の「使用上の注意」欄に注 意事項を記載する。 許容可能
381 40 移植部周辺の腫瘍化 腫瘍化 骨格筋芽細胞移植に関する臨床試 験において、移植部周辺の腫瘍化は 報告されていない。 大動物および NOG マウスを用いた 安全性または有効性試験の病理組 織学的検査において、特筆すべき所 見は認められていない。 腫瘍化否定試験において、造腫瘍性 の所見は認められていない。 許容可能 41 移植による腫瘍増大 腫瘍化 治験において、移植による原発性腫 瘍の増大は認められていない。 これまで細胞移植でも原発性腫瘍 増大の報告は無い。 許容可能 試験検体の輸送に関するリスク 42 送付検体間違い 細胞シートの 品質不明 検体の情報（一覧、保管条件等）を、 医療機関と試験施設間で取り決め る。 許容可能 43 試験施設への到着遅延 細胞シートの 品質不明 遅延を想定した期間の温度保持が 可能な輸送容器を設定する。 輸送状況がトレース可能な輸送手 段を設定する。 許容可能 44 輸送中の温度逸脱 細胞シートの 品質不明 想定される環境の温度幅に対応し た輸送容器を設定する。 遅延を想定した期間の温度保持が 可能な輸送容器を設定する。 許容可能 45 紛失 細胞シートの 品質不明 試験検体の採取、輸送の手順を、医 療機関と試験施設間で取り決める。 輸送状況がトレース可能な輸送手 段を設定する。 許容可能 46 漏出、破損 細胞シートの 品質不明 梱包方法の図示、チェックリスト等 の確認手段を準備する。 梱包時の状態について外観確認を 実施することを、医療機関と試験施 設間で取り決める。 許容可能 47 試験検体の発送が直ち に行われない 細胞シートの 品質不明 試験検体の輸送の手順を、医療機関 と試験施設間で取り決める。 輸送状況がトレース可能な輸送手 段を設定する。 許容可能 48 試験法または実施機関 の変更 （微生物またはエンド トキシン試験） 微生物汚染 エンドトキシ ン汚染 細胞シートの確認試験は、テルモ又 はテルモにより試験法および設備 の適切性が確認された施設で行う ことを、医療機関と取り決める。 許容可能
