総説
FDA における非臨床試験データの電子申請と日本の製薬企業
および非臨床試験受託研究機関が取るべき対策
－SEND の理解と具体的対応方法－
Nonclinical Research Data for Electronic Submission to FDA
and Necessary Measures Taken by Pharmaceutical
Companies and Contract Research Organizations in Japan
－Understanding and Implementation of Standard for
Exchange of Nonclinical Data（SEND）－
上西 将路
1, *，Laura Kaufman
2，義澤 克彦
3，佐藤 啓造
1，
中江 大
4，岩田 聖
5，安齋 享征
1Masamichi KAMINISHI, Laura KAUFMAN, Katsuhiko YOSHIZAWA,
Keizo SATO, Dai NAKAE, Hijiri IWATA and Takayuki ANZAI
Abstract 1 昭和大学医学部法医学教室 〒142—8555 東京都品川区旗の台1—5—8 2 PDS Life Sciences Ltd. 3 関西医科大学医学部 4 東京農業大学応用生物科学部 5 ルナパス毒性病理研究所 ＊ 連絡先著者 （受付：2015.6.15 受理：2015.8.18） US FDA strongly encourages drug applicants to consider the implementation and use of data stan-dards for the electronic submission of nonclinical and clinical research data to FDA in advance of their requirement. With regards to nonclinical research data, Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide（SENDIG）has been developed by the Clinical Data Interchange Standards Consortium（CDISC）in order to propagate understanding and implementation of Standard for Exchange of Nonclinical Data（SEND）by expanding and modifying the Study Data Tabulation Model （SDTM）that is originally used for clinical submissions. US Food and Drug Administration（FDA）is receiving SEND data sets prior to the official implementation in 2016, and many pharmaceutical com-panies are probably utilizing SEND for data warehouses. These represent a trend illustrating the important role SEND is playing from the viewpoint of business strategy. Under such circumstances, more pharmaceutical companies are required to establish strategic procedures on electronic submis-sion of nonclinical data to FDA in order to avoid the potential risks in the course of SEND data set preparation and acceptance by FDA. This article provides a general overview of worldwide trends on SEND implementation, and discusses the necessary measures taken by pharmaceutical companies
1．は じ め に
米国 FDA は，審査期間短縮のため，承認審査 に際して提出される臨床・非臨床データの電子化 を推し進めており，非臨床試験については， CDISC が主要メンバーとして中心になり，SEND 普及のため，SEND Implementation Guide Ver-sion 3.1 Draft（SENDIG）1）を発表するなど，その 推進をはかっている．さらに FDA は，2012年の 12月にインフォメーション・テクノロジー 5 カ年 計画案2）を発表し，一連の電子申請および電子 データを用いた審査の推進計画の大綱を示してい る．また，FDA は，SEND において考慮すべき 点，推奨事項，データセットの提出方法などの細 則についてのガイダンスを2014年12月に最終化し た3—5）． 日本においても，臨床試験データの電子化およ び電子データを用いた審査の取り組みが行われて おり，独立行政法人医薬品医療機器総合機構 （PMDA）は，製薬業界の協力を得て，臨床試験 データの提供を受け，システムのフィージビリ ティーの確認6）を行っている． 本稿においては，SEND にかかわる国際的機関 の動き，そして日本における SEND 導入における 課題と対応方法について考察する．2．SEND の目的と関係機関の動き
SEND は，臨床試験における症例一覧データを 当局へ提出するためのコンテンツ標準である SDTM7）を非臨床試験用に拡張して作られたもの である．FDA の審査官は既存薬あるいは類似薬 と新薬の比較に多くの時間を費やしているが，こ れは申請者間でのデータフォーマットと毒性およ び病理所見の用語が不統一であることも原因のひ とつと考えられる．FDA は，SEND 運用の実現に 向けて，CDISC の他，International Harmoniza-tion of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats／Mice and Non-rodent Species （INHAND）および Interorganizational SEND （ISEND）などの国際組織と協力関係を構築して いる． （1）INHAND INHAND は米国，英国，欧州および日本の毒性 病理学会が共同して組織病変用語の統一化を目指 して活動している国際組織である．INHAND の 中で SEND に中心的にかかわっているのが Global Editorial Steering Committee（GESC）である． GESC は，現在，FDA・CDISC・National Cancer Institute の Enterprise Vocabulary Services48
上西 将路・他 抄 録 米国食品医薬品局（FDA）は，新薬の審査期間短縮のため，承認審査に際して提出される臨床・非臨 床データの電子化を推し進めている．非臨床データに関しては，CDISC が中心となり，臨床試験データ のコンテンツ標準である CDISC SDTM を非臨床試験用に拡張修正した SEND の SENDIG を発表する など，SEND の普及活動を行っている．FDA は SEND の正式開始である2016年を待たずして，すでに SEND を用いた申請を受け入れており，多くの製薬企業が，この制度を利用したデータ・ウエアハウス の構築に取り組み始めていると考えられる．この傾向は，経営戦略上，SEND による非臨床データの提 出が重要なものと位置づけられていることの現れと考えられる．これからは，SEND によるデータ提出 において，データセットの作成から FDA 申請に至るまでのリスクを回避し，その恩恵を享受するため の戦略的思考が製薬企業には求められる．本稿においては，SEND にかかわる国際的機関の動き，そし て日本において製薬企業および非臨床試験受託研究機関（CRO）が認識すべき SEND の課題と対応方法 について考察する． Key words: SEND, CDISC, FDA, IHAND, PhUSE and Contract Research Organizations（CROs）in Japan.（EVS）と共に SEND に関して段階的な取り組み8） を共同して行っている． （2）PhUSE／ISEND Pharmaceutical Users Software Exchange （PhUSE）は，主に欧米の製薬企業や IT 企業など のデータマネージメント・生物統計・電子臨床 データなどの専門家によって構成される国際的非 営利団体である．SEND については，製薬企業と 試験実施施設あるいは関係機関が効率的に協力し て SEND に対応するための役割分担とマイルス トーンを研究する Interorganizational SEND Project（ISEND）9）を推進している．
3．SEND の利用目的
SEND が他の規制と大きく異なる点のひとつ に，製薬企業にとっての SEND 利用の目的の多様 性がある．例えば SEND による審査期間の短縮， すなわち time to market の短縮による経済効果 の増大が見込まれることは，経営的視点からの目 的といえる．また，共同開発や導入・導出におけ るデータ取引に重要な役割を担うことになる．今 後は，導出入先から SEND データセットを要求さ れるケースが増えると考えられる．4．ISEND における 3 つのシナリオ
非臨床試験は CRO に委託されるケースが多く， SEND データセット作成においては，製薬企業と CRO がいかに効果的に役割分担していくかが重 要である．ISEND は，製薬企業と CRO との役割 分担について，3 つのシナリオ10）を検討中である． （1）ISEND シナリオⅠ：CRO が実施した試験 の SEND データセットを CRO が作成 シナリオⅠ（図 1 ）は，CRO が実施した試験の SEND データセットを，その CRO 自身が主体と なって作成することを想定している．適切な SEND フォーマットのドメインを用いて CRO が SEND データセットを作成し，報告書草案時と一 緒に委託者に提出する．シナリオⅠは主に単一の CRO を対象としており，委託者が TK など含めす べての非臨床試験を単一の CRO へ一括して委託 するケースにおいては有効と考えられる． （2）ISENDシナリオⅡ：PK／TKを実施する委託者 あるいはその他受託機関と共同で実施した試 験の SEND データセットを主幹 CRO が作成 シナリオⅡ（図 2 ）は，CRO 自身が SEND データセットを作成して委託者に提供する点で，シナ リオⅠ（図 1 ）と同じである．しかし，シナリオ Ⅱの最大の特徴は，複数施設間での試験，例えば TK／PK などの分析を別施設で実施する場合な ど，を想定している点である．この場合は，主試 験を実施する CRO が主幹 CRO となり，他の CRO の SEND 対応方法を指導あるいは指示し，データ セットの作成を行うことになる． このケースにおいては，日本の CRO が主幹 CRO になり得ることは容易ではないと考えられ る．その理由は，製薬企業が委託する CRO が複 数存在し，特に米国の CRO が委託先に含まれて いる場合，日本の CRO が米国あるいは欧州の CRO に対し米国の要求事項である SEND につい て作成方法を指示し，用語の使用方法などについ て指導することは現実的ではないためである．言 うまでもなく，これらの一連のコミュニケーショ ンを英語で行うことができる適切な人材を確保す る必要がある．ただし，そのような人材確保が難 しい場合であっても，当該 CRO が SEND データ セット作成の中心的役割を担う方法は存在する． これについては，米国と異なる日本における SEND 対応の課題「（ 3 ）課題 3 ：FDA に対する アカウンタビリティを果たすための方策」にて説 明する． （3）ISEND シナリオⅢ：CRO で実施した試験 の SEND データセットを委託者が作成 シナリオⅢ（図 3 ）は，委託者である製薬企業 が SEND 対応の主体となり，CRO がオリジナル の電子データを委託者の指示に従って提出する． ただし，委託者によっては，電子データやフォー マットについて独自の形式を指定する場合が考え られる．
5．米国と異なる日本における
SEND 対応の課題
（1）課題 1 ：試験委託形態の違い 米国における SEND 対応は，米国製薬企業が， 米国 CRO を使い，米国当局へ申請する，地域内 完結型モデルと捉えることができる．翻って，日 本の製薬企業の中には，一つの開発品において複50
上西 将路・他 図 2 PK／TK を実施する委託者あるいはその他受託機関と共同で実施した試験の SEND データセットを主幹 CRO が作成数の日本国内の CRO を使い，さらに欧州や米国 の CRO を併用しているケースもある． （2）課題 2 ：SEND データセットの信頼性 SEND データセットの信頼性に全責任を有して いるのは，製薬企業である．CRO は，生データあ るいはオリジナルの電子データの信頼性に GLP 上の責任を有しているが，オリジナルデータから 変換された SEND データ自体の信頼性に申請者 として責任をもつことはできない．当然ながら， 申請資料作成と FDA の審査ツールへの電子的通 過性に関しても，今のところ GLP 上の責任はな い．さらに，前述の ISEND シナリオⅠ～Ⅲのい ずれにおいても，データセットの所有権移管のタ イミング，手続き，レガシーデータから変換され た電子データの信頼性保証などについて，責任の 所在について明確な定義は ISEND において示さ れていない． （3）課題 3 ：FDA に対するアカウンタビリティ を果たすための方策 日本の製薬企業および CRO にとって ISEND の シナリオ通りの対応はいまだ経験がない．このた め，CDISC では，SEND にかかわる専門機関を， CDISC Registered Solution Provider（RSP） Chart10）として公表している．日本の製薬企業あ るいは CRO は，RSP のサポートを受けることに より，多国間での SEND データセットの作成から 当局に対する説明まで十分に責任を果たすことが 可能となるため，日本の製薬企業にとっては RSP の利用が適切であると考えられる．ただし，今後 増加する需要に対し，現時点で利用可能な RSP の 数は圧倒的に少ない．
6．日本の製薬企業における
効率的 SEND 対応
図 4 「日本など米国以外の国々における SEND フロー・スキーム」は，日本など米国以外の国々 の製薬企業における課題を RSP の活用により克 服するためのフロー・スキームである．なお，こ のフロー・スキームについては，その解説ととも に，Journal of Toxicologic Pathology に発表11）されており，本論文における解説も同論文を参考と した．
（1）SEND 準備段階 SEND の準備段階において，製薬企業は，RSP と相談しながら各 CRO の SEND 対応能力に応じ， 適切な要求事項をまとめる作業を行う（図 4 上段， ①，②）．この時，各 CRO から再委託される検査 あるいは試験がある場合は，再委託先に対して CRO が適切に委託者の要求事項を伝達できるよ う配慮しなければならない． （2）SEND データセット作成段階 SEND データセットの作成段階においては， CRO から受け取ったデータをその能力に応じて 2 つに分類することから開始される（図 4 中段， 附番 1 ．，2 ．）．この作業には，委託者自身のデー タも含まれる． CRO が委託者の指示に従って変換前の電子 データを提出する場合（附番 1 ．）は，受領した データの確認を行ったうえで RSP が変換を行う 作業（附番 3 ．）へ進む．一方，委託者の同意を得 た方法で SEND データセットを提出することが できる CRO のデータセット（附番 2 ．）は，RSP によって SEND データセットとしての要求事項 と委託者の要求事項が満たされているかどうかの 確認を行う（附番 3 ．）． 附番 1 ．および 2 ．いずれの場合も，委託者要 求事項を満たすまで，附番 1 ．， 3 ．， 4 ．あるい は 2 ．， 3 ．， 4 ．の作業が繰り返される．また， CRO と再委託先の間でも，同様のプロセスを，要 求事項が満たされるまで繰り返される． RSP による最終確認が終了した後，RSP は， SEND Study Data Reviewer’s Guide（SDRG）の 作成を開始する（附番 5 ．）．委託者は，この段階 で，委託者と RSP などの専門家で構成される SDRG 検討委員会（附番 8 ．）を立ち上げると同時 に，最終化前の SEND データセットの保管（附番 7 ．）手続きを行う．委託者は，委員会で承認され た SDRG と保管された最終化前のデータセットと 同一のデータセットを RSP に提出する．SDRG は，FDA の審査官に対し試験ごとに必ず添付し なければならない． （3）SEND データセット最終検証段階 SEND データセットの最終検証段階は，委託者 が SEND データセットの FDA 審査システムへの 通過性を検証する重要な段階である（図 4 下段）． RSP は，最終化前の SEND データセットを FDA へ持ち込み，審査用システムを用いた電子データ の読み取りや解析に異常が出ないかを検証する trail submission を行う（附番 9 ．）．この段階でエ ラーが発見されれば，SEND データセット作成段 階に立ち返り，データの見直しを行わなければな らず，当然，この SEND データセットは最終保管 されない． （4）SEND データセットの保管と閲覧 SEND データセットの最終検証段階において保 管される最終化前のデータセット，あるいは最終 化されたデータセットは，常に委託者あるいは RSP の保有する SEND データセットのレビュー・ ツールで閲覧できるようにしておく必要がある （附番11．）．
7．製薬企業と CRO における注意点
現在 CRO には，SEND に関して何らの法的責 任も GLP 上の責任もない．しかし，現実的には， 委託者である製薬企業が CRO に SEND データへ の変換を求める場合がある．このため，CRO は， 自社で変換システムを導入するか，外部委託によ り，当該変換作業を行うことになる．しかし，現 状においては，データ変換・SEND データセット の適合性確認・FDA が要求する SDRG の作成・ 国内外の CRO との調整などは容易ではない．特 にこれを日本の CRO が行う場合には，国際的に 通用する SEND 変換システムの導入とその定期 的情報アップデートを行い，SEND 専門家や国内 外の CRO を取りまとめるコーディネータらで構 成される部門を設置する必要がある．もちろん， この専任部署の担当者は，専門用語と英語に堪能52
上西 将路・他でなければならない．製薬企業が CRO に依存せ ずに SEND 対応を行う場合は，製薬企業自身がこ れらの体制を整える必要がある．CRO が自ら SEND データセットの作成から FDA 申請までを 支援することを宣言している場合には，委託者で ある製薬企業は，①当該 CRO が国際的に通用し， 常に最新の FDA，CDISC，INHAND，PhUSE な どからの情報が更新可能なデータ入力システムと 知識を有すること，②SEND 専門家で構成される バイリンガルの SEND サポート部門を有するこ と，③SDRG の作成の実績があること，④FDA ト ライアル申請まで契約上の責任がもてること，な どを事前に確認しておく必要がある． 製薬企業が最も避けるべきは，SEND データ セットへの変換までを行うが，それ以降の作業に 責任をもたない CRO と協同して作業することで ある．その場合，変換システムのバリデーショ ン・用語のアップデート・変換後のデータの整合 性・準拠した SENDIG のバージョンに十分な確認 と配慮が必要となり，かえって製薬企業側の負担 が大きくなる．このような場合には，むしろ図 4 附番 1 ．に示すように，CRO オリジナルの電子 データを指定した方法で提出させる方が効率的で ある．
8．再申請のリスク
FDA は，申請を受理した時点でタイムクロッ クを設定し，その設定期間内での審査終了を目指 す．もし，読み取り不良や説明不良の SEND デー タセットを受理してしまうと，この設定期間内に 審査を終了することができないことから，FDA は，データセットの完全性を厳しく求めており， 不良の場合の差し戻しに躊躇しない．すなわち， 実際の審査に入る前に門前払いとなることを意味 する．このため，SEND のデータセットと付随す る SDRG などを含む申請資料の構築には，可能な 限り完全性が求められる．9．お わ り に
SEND データセットを用いた申請が差し戻さ れ，再申請となった場合でも，製薬企業はその責 任を CRO やベンダーに問うことができない．し たがって，その責任とリスクは申請者である製薬 企業が負うことになる．それゆえ，SEND におけ る最大の課題は，このリスクをいかに的確な方法 によって回避するかということである．本稿で示 したフロー・スキーム（図 4 ）は日本など米国以 外の国々における SEND 対応方法として実用性 が高いと思われるが，あくまでひとつの方法であ る．一方，SEND における最大の恩恵は，審査期 間の短縮による利益の増大である．FDA は2016 年からの正式導入を待たず，すでに SEND データ セットを用いた申請を受け入れており，多くの製 薬企業がこれを利用している．この傾向は， SEND を規制と捉えるのでなく，経営戦略上， SEND による非臨床データの提出が重要なものと 位置づけられていることの現れと考えられる． SEND におけるリスクを回避し，その恩恵を享受 するための戦略的思考が製薬企業に求められてい る．利 益 相 反
筆者は，本論文に関し，公開すべき利益相反関 係はない． 文 献 1） Standard for Exchange of Nonclinical Implemen-tation Guide（IG）Version 3.1 Draft, CDISC SEND TEAM, October 29 2014. 2） GDUFA Information Technology Plan（Draft） FY 2013-FY 2017, US FDA December 2013. 3） STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE, Technical Specification Document, Guidance for Industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format-Standardized Study Data. US Department of Health and Human Services, US FDA／CDER／CBER.54
上西 将路・他December 2014. 4） GUIDANCE：Guidance for Industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format- Standardized Study Data. Electronic Submis-sions. US Department of Health and Human Services, US FDA／CDER／CBER. December 2014. 5） GUIDANCE：Guidance for Industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format- Submissions Under Section 745（a）of the Fed-eral Food, Drug, and Cosmetic Act. Electronic Submissions. US Department of Health and Human Services, US FDA／CDER／CBER. December 2014. 6） PMDA／CPE Notification No. 0902001 September 2, 2013 Re：Request for Electronic Clinical Study Data for Pilot Project. 7） The Study Data Tabulation Model（SDTM） Implementation Guide version 3.2, CDISC SDTM TEAM. November 26 2013. 8） INHAND：International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice, Collaboration with the FDA on SEND-Standard for the Exchange of Nonclinical Data, STP. https:／／www.toxpath. org／STP_inhand-84x42v2%20pdf.pdf.（accessed 2014.11.30）. 9） PhUSE Interorganizational SEND Project Team. http:／／www.phusewiki.org／wiki／index. php?title=Interorganizational_SEND#Project_ Team.（accessed 2015.08.01）. 10） Interorganizational SEND, Pharmaceutical Users Software Exchange：Scenarios for Gener-ating SEND Datasets from Nonclinical Safety Studies Conducted Across Multiple Organiza- tions. ISEND PhUSE Poster 2013. Solution Pro-vider Chart. http:／／www.cdisc.org／rsp-chart. （accessed 2014.11.30）. 11） Anzai T, Kaminishi M, Sato K, Kaufman L, Iwata H, Nakae D. Responses to the Standard for Exchange of Nonclinical Data（SEND）in non-US countries. J Toxicol Patho 2015；28：57—64.
