（3）高血圧

総 説 循環系の基礎と臨床

（3）高血圧

Circulatory System: Basic and Clinical Research (3) Hypertension

Satoshi MORIMOTO and Atsuhiro ICHIHARA

Department of Medicine II (Endocrinology and Hypertension), Tokyo Women s Medical University

Because hypertension causes end-organ damage and cardiovascular disease, proper treatment is extremely important to prevent progression. Secondary and essential hypertension, respectively, are classified by whether the specific etiology is known or unknown. Secondary hypertension includes renal parenchymal hypertension, renovascular hypertension, and endocrine hypertension, among others. In essential hypertension, genetic and en-vironmental factors and adaptations to neural, mechanical, and hormonal perturbations interact to raise blood pressure. In many cases of secondary hypertension, blood pressure can be effectively reduced by treating the eti-ology. Therefore, it is important to identify secondary hypertension. In patients with essential hypertension, treatment consists of lifestyle modification and appropriate drug therapy, with use of calcium channel blockers, angiotensin-receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, and β blockers. Indications, contraindications, potential complications, and conditions that require the careful use of drugs must be consid-ered. Although significant progress has been made in the treatment of hypertension, management is still often in-adequate. Development of more effective treatments will result in improvements in quality of life and prognosis for patients with hypertension.

Key Words: sympathetic nerve activity, renin-angiotensin system, end-organ damage, secondary hypertension, etiology はじめに 高血圧は，最も診療機会の多い生活習慣病であり， わが国には約 4,300 万人の患者が存在する．高血圧 の持続は，心臓と血管系の障害，いわゆる標的臓器 障害としての脳血管障害，冠動脈疾患，心不全，腎 不全，大動脈瘤などを発症させる．このため，高血 圧を適切に管理し，これらの合併症を予防し，qual-ity of life（QOL）や生命予後を保持することが極めて 重要である．本稿では，高血圧に関してこれまでに 集積された基礎的・臨床的知見についてレビューす るとともに，我々の検討内容について解説する． 血圧調節機構について 血圧は心拍出量と全末梢血管抵抗の積として表さ れる．心拍出量や血管抵抗は神経・内分泌・局所因 子により調節されている．神経系による血圧調節は 自律神経系，バゾプレシン系の制御により行われる が，中でも交感神経系が重要である．交感神経活動 （SNA）の制御中枢は，延髄の腹側表面に存在する頭 ：森本 聡 〒162―8666 東京都新宿区河田町 8―1 東京女子医科大学内科学（第二）講座 E­mail: smorimoto@endm.twmu.ac.jp ! # $ 東女医大誌 第 87 巻 第 3 号 頁 49∼54 平成 29 年 6 月 " # %

Fig. 1 Changes in muscle sympathetic nerve activity n=4. MVD, microvascular decompression. 60 40 20 0 60 40 20 0 P<0.01 P<0.01 Pre MVD Post MVD 㻾㼑㼟㼠 㻯㼔㼍㼚㼓㼑㼟㻌㼎㼥㻌㼀㼕㼘㼠㻌㻢㻜㼻

Burst Frequency Burst Frequency

(burst/min) (burst/min) 㻯㼔㼍㼚㼓㼑㼟㻌㼎㼥㻌㼍㼞㼕㼠㼔㼙㼑㼠㼕㼏 60 40 20 0 Burst Frequency (burst/min) P<0.05

Pre MVD Post MVD Pre MVD Post MVD Table 1 Findings suggesting etiology of secondary hypertension and examinations necessary for differential diagnosis

Underlying disease Suggestive findings Examinations necessary for differential diagnosis Secondary hypertension in general Severe hypertension, resistant

hyperten-sion, hypertensive crisis and juvenile hyper-tension

Renovascular hypertension Rapid deterioration of the renal function af-ter the administration of RA system inhibi-tors, laterality in the kedney size, hypokale-mia and abdominal vascular bruit

Renal artery ultrasonography, abdominal CTA, abdominal MRA, renoscintigraphy, PRA and PAC

Renal parenchymal hypertension Increase in the serum Cr level, proteinuria, hematuria and a history of kidney disease

Seroimmunological test, abdominal CT, ul-trasonography and kidney biopsy

Primary aldosteronism Hypokalemia, adrenal incidentaloma PRA, PAC, load test, adrenal CT and adre-nal venous blood collection

Sleep apnea syndrome Snoring, obesity, daytime sleepiness and morning/nighttime hypertension

Polysomnography Pheochromocytoma Paroxysmal/labile hypertension, palpitation,

headache and sweating

Blood/urinary catecholamines and their metaboites, abdominal ultrasonography/CT and MIBG scintigraphy

Cushing s syndrome Central obesity, moon face, striated skin

and hyperglycemia Cortisol, ACTH, abdominal CT, cephalic MRI and dexamethasone suppression test Sub-clinilal Cushing s syndrome Adrenal incidentaloma Cortisol, ACTH, abdominal CT and

dexa-methasone suppression test

Drug-induced hypertension Previous drug administration, hypokalemia Confirmation of previously administered drugs

Aortic coarctation Differences in blood pressure between the upper and lower limbs, vascular murmurs

Thoracic/abdominal CT, MRI/MRA and an-giography

Hypothyroidism Bradycardia, edema, hypoactivity and in-creases in the levels of lipids, CPK and LDH

Thyroid hormome, TSH, autoantibody and thyroid ultrasonography

Hyperthyroidism Tachycardia, sweating, weight loss and a

decrease in the cholesterol level Thyroid hormone, TSH, autoantibody and thyroid ultrasonography Hyperparathyroidism Hypercalcemia Parathyroid hormone

Brainstem vascular compression Facial spasm, trigeminal neuralgia Brain MRI/MRA

ACTH, adrenocorticotropic hormone; CPK, creatine phosphokinase; CTA, CT angiography; LDH, lactate dehydrogenase; MIBG, me-taiodobenzylguanidine; MRA, magnetic resonance angiography; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity; RA, renin-angiotensin; TSH, thyrotropin-releasing hormone.

側 延 髄 腹 外 側 野（rostral ventrolateral medulla： RVLM）に存在し，同部位は上位からは情動・認知 などの高次機能に関わる情報を，末梢からは動脈圧 受容器，心肺圧受容器，化学受容器，体性感覚由来 の情報を受け，交感神経節前神経に投射する最終共 通路を形成する．内分泌因子としては，レニン―ア ンジオテンシン系（RAS），Na 利尿ホルモン，一酸 化窒素に代表される全身性および局所性の液性因子 が挙げられる．局所因子としては，圧力による血管 の伸展，血流によるずり応力および組織の代謝が挙 げられる．これらの因子は直接血圧に影響するが， さらに長期的には心血管系の構造的変化（心肥大や 動脈硬化）に影響を及ぼし，長期的な血圧の異常に 関与することが知られている． 高血圧の分類・成因について 高血圧は，その原因により本態性高血圧と二次性 高血圧に分けられる．本態性高血圧は高血圧の原因 が特定できないもので，高血圧患者の約 9 割を占め る．残りの約 1 割が高血圧の原因が明らかな二次性 高血圧であるが，多くの場合適切な治療により治癒 が期待できるため，その存在に気付き正しく診断す ることが極めて重要である． 1．二次性高血圧の分類・成因 二次性高血圧の主な種類とその示唆する所見，診 断法を Table 1 に示す（高血圧治療ガイドライン 2014：JSH 2014）１） ．腎実質性高血圧では腎臓病によ る循環血液量の増加・SNA の亢進などにより高血 圧がもたらされる．この際，高血圧は腎障害を増悪

Fig. 2 Clinical course in a patient with refractory hypertension

BP, blood pressure; sBP, systolic blood pressure; dBP, diastolic blood pressure; MVD, mi-crovascular decompression. MVD 㼘 㻞㻜㻜㻟 㻹㼍㼞㼏㼔 㼘 㻞㻜㻜㻟 㻶㼡㼘㼥 㼘 㻞㻜㻜㻟 㻰㼑㼏 㼍㼙㼘㼛㼐㼕㼜㼕㼚㼑 5 _{2.5 mg/day} 25 mg/day

BP

Table 2 Indications for antihypertensive drugs

Ca channel blockers ARBs/ACE inhibitors Thiazide diuretics β-Blockers Left ventricular hypertrophy ● ●

Heart failure ● a ● ● a

Tachycardia ●

(Non-dihydro-pyridines)

●

Angina pectoris ● ● b

Post myocardial infarction ● ● CKD  Proteinuria (−) ● ● ●  Proteinuria (＋) ● Chronic phase of cerebrovascular disorders ● ● ● Diabetes mellitus/MetSc _● Osteoporosis ● Aspiration pneumonia ● (ACE inhibitors)

ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers; CKD, chronic kidney disease; MetS, metabolic syndrome. a_{Administration should be started at a low dose, and the dose should be gradually increased carefully.}

b_{Caution is needed in patients with coronary spastic angina pectoris.} c_{Metabolic syndrome.} させさらなる血圧上昇をもたらすことが問題とな る．腎血管性高血圧では，腎動脈の狭窄による RAS の亢進により高血圧を呈する．内分泌性高血圧は， 内分泌臓器の腫瘍あるいは過形成によりホルモン過 剰を生じ，高血圧を呈する疾患群である．特に原発 性アルドステロン症，Cushing 症候群，褐色細胞腫が 代表的である．睡眠時無呼吸症候群は肥満を伴うこ とが多く，無呼吸時に血圧が著しく上昇する．Na 貯留や交感神経刺激作用を有する種々の薬剤により 高血圧を生じる場合がある．脳幹部血管圧迫による 神経性高血圧では，SNA の制御中枢である脳幹部 （RVLM）への動脈による圧迫により，SNA の亢進を 介して血圧上昇がもたらされることが示されてい る．我々は，RVLM への動脈による圧迫を認める高 血圧患者では圧迫を認め な い 高 血 圧 患 者 よ り も SNA が亢進していること２） ，ラットの RVLM に拍動 性圧迫を加えると SNA の亢進および昇圧反応が見 られること３） を確認した．さらに，RVLM への動脈性 圧 迫 を 認 め る 高 血 圧 患 者 に お い て，圧 迫 解 除 術 （MVD）により SNA の低下（Fig. 1）とともに血圧

Fig. 3 Renin, prorenin, and (pro)renin receptor

Ang, angiotensin; ACE, angiotensin-converting enzyme; AGT, angiotensinogen. 㻭㻳㼀 㼜㼞㼛㼞㼑㼚㼕㼚 㼠㼕㼟㼟㼡㼑 㻔㼜㼞㼛㻕㼞㼑㼚㼕㼚㻌 㼞㼑㼏㼑㼜㼠㼛㼞 㼜㼞㼛㼞㼑㼚㼕㼚 㻭㼚㼓䊠 㼞㼑㼚㼕㼚㻌㼍㼏㼠㼕㼢㼕㼠㼥㻌㻔㻙㻕 䊻㻭㼏㼝㼡㼕㼟㼕㼠㼕㼛㼚㻌㼛㼒㻌㼞㼑㼚㼕㼚㻌㼍㼏㼠㼕㼢㼕㼠㼥 㻭㼚㼓㻌㻵㻵 㻭㻯㻱 㼞㼑㼚㼕㼚 㼞㼑㼚㼕㼚㻌㼍㼏㼠㼕㼢㼕㼠㼥㻌㻔㻗㻕 㻭㼚㼓㻌㻵㻵 㻭㻯㻱 㻭㼚㼓䊠

Table 3 Contraindications to antihypertensive drugs and conditions requiring careful use

Contraindications Conditions that require careful use Ca channel blockers Bradycardia (non-dihydropyridines) Heart failure

ARB Pregnancy Renal artery stenosisa Hyperkalemia

ACE inhibitors Pregnancy Renal artery stenosisa Angioneurotic edema

Hyperkalemia

Diuretics (thiazide) Hypokalemia Gout Pregnancy

Impaired glucose tolerance β-Blockers Asthma Impaired glucose tolerance

Marked bradycardia Obstructive pulmonary disease Peripheral artery disease ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers.

a_{As a rule, ARBs/ACE inhibitors are contraindicated for patients with bilateral renal artery stenosis.}

が正常化したことを報告した（Fig. 2）４） ． 2．本態性高血圧の成因 本態性高血圧は，これまでの多くの研究にもかか わらず，今なお原因不明の高血圧群である．本態性 高血圧の成因には，昇圧に関する多くの要因が推測 されるが，現状では化学的昇圧物質，神経性因子， 血管弾性，心拍出量，血液粘性，血管内径，循環血 液量，血管反応性など多くの血圧調節因子が遺伝， 環境の影響を受けつつ関連し，高血圧の発症・維持 に関わるものと考えられている（Page のモザイク 説）．本態性高血圧患者では SNA が亢進しているこ とが確認されているが，我々は脳内 RAS の亢進の みにより SNA の亢進を介して高血圧がもたらされ ることを報告した５） ．本態性高血圧の成因の 1 つに， 脳内RASの亢進が関与している可能性が考えられる． 高血圧に対する治療 高血圧治療の目的は，高血圧の持続によってもた らされる心血管病の発症・進展・再発を抑制し，死 亡を減少させること，そして高血圧患者が健常者と 変わらぬ日常生活を送ることができるように支援す ることである．二次性高血圧に対しては多くの場合， 原疾患に対する治療により血圧の正常化が期待でき るが，腎実質性高血圧など，治療により原疾患の治 癒が期待できない場合や本態性高血圧に対しては生 活習慣の修正［食塩 6 g/日未満の減塩，野菜・果物 の積極的摂取，コレステロールや飽和脂肪酸の制限， 魚（魚油）の積極的摂取，減量，運動，節酒，禁煙］ および薬物療法が必要となる．降圧目標としては 140/90 mmHg 未満［糖尿病，蛋白尿陽性の慢性腎臓 病では 130/80 mmHg 未満，後期高齢者では 150/90 mmHg 未満（忍容性があれば 140/90 mmHg 未満）］ を目指す．薬物治療においては，Ca 拮抗薬，アンジ オテンシン受容体拮抗薬（ARB），アンジオテンシン 変換酵素（ACE）阻害薬，（少量の）利尿薬，β 遮断薬

Fig. 4 Structure of (pro)renin receptor SP, signal peptide; ECD, extracellular region; TM, transmembrane region; CD, intracellular region; s(P) RR, soluble (pro)renin receptor.

N -terminus

Cleavage site

C -terminus

Binding region of renin or prorenin

㻿㻼 㻱㻯㻰 㼀㻹 㻯㻰

s (P)RR

Fig. 5 Scattergrams showing the relationship between estimated glomerular filtration rate (eGFR) and serum soluble (pro)renin receptor [s(P)RR] level

Open circles, patients with essential hypertension; closed circles, normotensive subjects.

を主要降圧薬とし，積極的な適応（Table 2）１） や禁忌 もしくは慎重使用となる病態（Table 3）１） や合併症の 有無に応じて，適切な降圧薬を選択する．積極的適 応がない場合の高血圧においては，最初に投与すべ き降圧薬（第一選択薬）を Ca 拮抗薬，ARB，ACE 阻害薬，利尿薬の中から選択する．具体的な使用法 については JSH 2014１） あるいは他稿を参照された い．上述の，RVLM 圧迫による高血圧症例では SNA の亢進が見られる．二次性高血圧に分類され，圧迫 解除術の著効例が示されているものの，同手術は侵 襲性が高く全例に手術を行うことは現実的ではな い．我々は，SNA 抑制作用を有するα2 アドレナリ ン受容体作動薬６） や L 型および N 型カルシウムチャ ネル拮抗薬７） が，RVLM への動脈性圧迫を認める高 血圧患者において，圧迫を認めない高血圧患者に比 し降圧効果が有意に強いことを報告した．RVLM への動脈性圧迫が認められる高血圧患者では SNA 抑制作用を有する降圧薬が有効であると考えられる． 組織 RAS の新規マーカーとしての 可溶性（プロ）レニン受容体 降圧治療の有効性評価は，降圧効果や臓器障害 （腎，心，血管など）の進展抑制効果などを鑑みて行 われる．一方我々は，高血圧の臓器障害において重 要な役割を担う組織 RAS に注目し，その評価法に ついての検討を進めてきた． レニンの前駆体であるプロレニンはレニン活性を 持たないが，（プロ）レニン受容体［（P）RR］と結合す ることによりレニン活性を獲得するようになる８） ． （P）RR は全身臓器において発現するため組織 RAS の調節因子として機能すると考えられるようになっ た（Fig. 3）８） ． （P）RR はゴルジ体で furin などにより 切断され，プロレニンやレニンの結合部位を含む細 胞外領域が可溶性（P）RR として細胞外に分泌され る（Fig. 4）９） ．このため，血中可溶性（P）RR 濃度は 組織 RAS の程度を反映する新規バイオマーカーと して有用である可能性が考えられる．これまでに， 高血圧や腎疾患のない妊婦において，妊娠初期の血 中可溶性（P）RR 濃度の上昇は，以後の血圧上昇１０） や 妊娠糖尿病発症１１） と関連することを確認した．また， 本態性高血圧患者において，血中可溶性（P）RR 濃度 は，腎内 RAS の指標である尿中アンジ オ テ ン シ ノーゲン排泄量と関連を示し，年齢・血圧・糖代謝 と 独 立 し て eGFR（estimated glomerular filtration rate：推算糸球体濾過量）と有意な負の相関を示す

循環系の基礎と臨床―掲載予定― 執筆者 所属 テーマ 掲載号 澤田達男 病理学（第一） 1．脳の微小循環 87（1・2） 槍澤大樹 輸血・細胞プロセシング科 2．血管新生 87（1・2） 森本 聡 高血圧・内分泌内科 3．高血圧 87（3） 瀧田守親 薬理学 4．転移 87（4） 江 太一 解剖学・発生生物学 5．リンパ管発生 87（5） 小川哲也 腎臓内科 6．動脈硬化（透析も含めた腎血管） 87（6） ことを報告した（Fig. 5）１２） ．血中可溶性（P）RR 濃度 は種々の病態において，臓器障害を反映したり，機 能障害発症を予測する可能性が考えられる．血中可 溶性（P）RR 濃度は，降圧治療における治療効果判 定・治療方針の決定において有用である可能性が考 えられ，今後のさらなる検討が期待される． その他：高血圧領域における新規治療法 現在，新しい作用機序による降圧薬［中性エンド ペプチダーゼ（neutral endopeptidase：NEP）阻害 薬，アンジオテンシン II2 型受容体刺激薬，アルドス テロン合成阻害薬など］が開発され，その有用性に ついての検討が行われている．さらに，SNA 抑制を 目的としたデバイス治療（腎除神経術，頸動脈洞動 脈圧受容体刺激療法），高血圧ワクチン，遺伝子解析 を利用したテーラーメイドメディシンといった高血 圧に対する画期的な新しい治療法の開発も進められ ている．これらの治療法が臨床応用され，降圧治療 の質が向上することが期待される． おわりに 高血圧に関してこれまでに得られてきた基礎的・ 臨床的知見についてレビューし，我々の検討内容に ついて解説した．これまで数多くの降圧薬が開発・ 臨床応用され，降圧治療は目まぐるしい発展を遂げ てきた．しかし，降圧治療中にも関わらず，臓器障 害の進展を阻止することができない症例も数多く存 在し，降圧治療の治療効果は未だ不十分と言わざる を得ない．高血圧の成因に関する知見が増し，有効 な治療法・検査法が開発され，高血圧患者の QOL や予後がさらに改善されることが期待される． 開示すべき利益相反状態はない． 文 献

1）Shimamoto K, Ando K, Fujita T et al: The Japa-nese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2014 ). Hyper-tens Res 37 (4): 253―390, 2014

2）Morimoto S, Sasaki S, Itoh H et al: Sympathetic activation and contribution of genetic factors in hy-pertension with neurovascular compression of the rostral ventrolateral medulla. J Hypertens 17 (11): 1577―1582, 1999

3）Morimoto S, Sasaki S, Miki S et al: Pulsatile com-pression of the rostral ventrolateral medulla in hy-pertension. Hypertension 29 (1 Pt 2): 514―518, 1997 4）Sasaki S, Tanda S, Hatta T et al: Neurovascular

decompression of the rostral ventrolateral medulla decreases blood pressure and sympathetic nerve activity in patients with refractory hypertension. J Clin Hypertens 13 (11): 818―820, 2011

5）Morimoto S, Cassell MD, Beltz TG et al: Elevated blood pressure in transgenic mice with brain-specific expression of human angiotensinogen driven by the glial fibrillary acidic protein pro-moter. Circ Res 89 (4): 365―372, 2001

6）Sakuma T, Morimoto S, Aota Y et al: Efficacy of clonidine in patients with essential hypertension with neurovascular contact of the rostral ventro-lateral medulla. Hypertens Res 33 (6): 633―637, 2010 7）Aota Y, Morimoto S, Sakuma T et al: Efficacy of

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8）Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al: Pivotal role of the renin / prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 109 (11): 1417―1427, 2002

9）Cousin C, Bracquart D, Contrepas A et al: Soluble form of the (pro)renin receptor generated by intra-cellular cleavage by furin is secreted in plasma. Hy-pertension 53 (6): 1077―1082, 2009

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11）Watanabe N, Morimoto S, Fujiwara T et al: Pre-diction of gestational diabetes mellitus by soluble (pro)renin receptor during the first trimester. J Clin Endocrinol Metab 98 (6): 2528―2535, 2013

12）Morimoto S, Ando T, Niiyama M et al: Serum sol-uble (pro)renin receptor levels in patients with es-sential hypertension. Hypertens Res 37 : 642 ― 648, 2014