ニューロリハビリテーションはヒトの生物学的運命を変えるか?

理学療法学 第 40 巻第 8 号 604 はじめに  脳機能画像や神経生理学的手法の進歩，動物モデルを用い た神経科学的知見の蓄積により，脳卒中などによる脳損傷後 の運動機能回復は脳の可塑性に基づく運動野や関連領野の機 能的・構造的再構築と関連することがあきらかになってきた。 そのような可塑的変化は麻痺肢の使用に伴う（use-dependent plasticity）ことが強く示唆される。一方で，運動野やその運動 下降路の大きな損傷後の機能回復には，臨床的に限界があるこ とも事実である。近年，適応的な機能回復の脳内機構を促進し て，ニューロリハビリテーション（以下，ニューロリハ）のア ウトカムを高める試みがなされている。 脳損傷後の運動機能回復の神経機構 1．上肢機能回復  臨床例において，機能回復に伴って脳内ネットワークの機 能的再構成や構造的再構成が生じることについては，Positron emission tomography（ 以 下，PET） や functional magnetic resonance imaging（以下，fMRI）などの脳機能画像，Voxel-based morphometry（VBM）による局所的な脳容積測定など により可能になった。損傷を逃れた一次運動野や運動前野・補 足運動野などの運動関連領野の変化が示されている。健常人で は手指の運動時にはその対側の一次運動野と同側の小脳半球の 活動が主体であり，運動が複雑になると補足運動野などの運動 関連領野の活動も見られる。一方，脳卒中患者の麻痺手の運動 時に観察される共通した所見は，1）両側の一次運動野に賦活， 2）運動前野や補足運動野などの運動関連領野の賦活，3）皮質 病変の場合，病変周囲の賦活などである1）。経時的研究では機 能回復に伴い，病変半球の運動野や運動前野の賦活が優位にな り，発症後半年から一年にかけて一次運動野や運動関連領野の 賦活はむしろ減少する。非病変半球の賦活は機能回復が不良な 症例で遷延してみられる傾向があり，逆に回復が良好な例では 健常人のパターンに近づく2）。  一方で，成人脳卒中の重度手指麻痺例のように，運動機能回 復の生物学的限界も臨床的によく経験する。この事実の説明の ひとつとして，小児と成人における同側経路の役割の違いが挙 げられる。出生時より経時的に経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation: 以下，TMS）検査を行った研究3）によ ると，同側性の非交叉運動下降路は，生下時には発達している が 2 才頃までに退化していく。しかし，周産期に脳損傷を受け た場合，同側性のその機能が退化せずに保たれていた。出生時 には TMS により，同側性の運動誘発電位が，対側のものより も短い潜時かつ同等の振幅，閾値でみられる。3 ∼ 18 ヵ月に かけて同側性の反応は遅く，小さく，閾値が高くなる。ところ が周産期に損傷を受けると，同側性電位の振幅や閾値は対側性 のものに近く，単シナプス性の同側性経路がそのまま維持され る。成人脳卒中の場合は，非病変半球の刺激で同側の反応は通 常，対側のものより小さく遅く，網様体脊髄路を介した多シナ プス性のものと考えられる。したがってシナプス伝達の効率も 劣り，手指の複雑な運動の機能回復に中心的な役割を果たせな い。小児の場合は，単シナプス性の同側経路および対側経路か らの側枝の役割が重要で，手指機能が相当保たれるが，鏡像運 動も生じやすい4）。  動物実験では，前肢機能回復と一次運動野内のマップの変化 の関連があきらかになった。リスザルで一次運動野の部分的な 虚血後，段階的に小さなパレットからエサをとる課題指向型練 習を行うと，損傷のある一次運動野内の手の領域の拡大が生じ ることが，皮質内微小刺激により観察された5）。しかし，大き なパレットからエサをとるような容易で単純な運動の反復で は，運動野のマップの変化はおこらない。このような一次運動 野内のマップの変化はヒトにも生じることが示されている6）。 2．歩行機能回復  fMRI や PET による足・膝関節運動や歩行の想像を課題に した脳卒中患者の測定では，上肢と同様に運動関連領野の賦活 がみられ，機能回復に伴う機能的再構成が示唆される。近赤外 線スペクトロスコピー（functional near-infrared spectroscopy: fNIRS）では，トレッドミル歩行中の大脳皮質活動が測定でき る。健常人では一次感覚運動野の内側とその前方の補足運動野 を中心とした対称性な皮質活動が見られる7）。脳卒中患者の片 麻痺歩行時には，一次感覚運動野の賦活が病変半球で減少し， 運動前野や前頭前野などの賦活がみられた8）。縦断的研究から は病変部位や大きさや重症度により賦活の変化に差異が見られ た。皮質下の梗塞などある程度錐体路も保存されている場合は 感覚運動野の活動の対称化，中大脳動脈領域の広範な脳梗塞で 一次運動野およびその下降路の損傷が大きい場合は運動前野活 動が増加すること9），体重免荷やトレッドミル速度の段階的増 加により，自動的な歩行が可能になると感覚運動野の活動はむ 理学療法学 第 40 巻第 8 号 604 ∼ 608 頁（2013 年）

ニューロリハビリテーションはヒトの生物学的運命を変えるか？

＊

宮 井 一 郎

専門領域研究部会 基礎理学療法 特別セッション「シンポジウム」

Can Neurorehabilitation Go Beyond Biological Destiny?

＊＊

社会医療法人大道会副理事長 森之宮病院院長代理 （〒 536‒0025 大阪市城東区森之宮 2‒1‒88）

Ichiro Miyai, MD, PhD: Medical Director, Morinomiya Hospital, Vice-President, Omichi-kai Medical Coorporation

キーワード： 脳卒中，ニューロリハビリテーション，ニューロモデュ レーション

しろ低下し10），脊髄を含む皮質下レベルの制御が重要である ことが示唆される（図 1）。 3．バランス機能回復  脳卒中後のバランス能力改善に関わる神経機構を調べるため に，外乱遥動に伴う大脳皮質活動を event-related fNIRS で評 価した。健常人では外乱の予告がある場合には，ない場合に比 べて補足運動野の活動が上昇した11）。脳卒中患者における横 断的研究12）や縦断的研究13）でも，補足運動野の活動やその 変化がそれぞれ，臨床的なバランスのスコア（Berg Balance Scale）やその変化と有意な相関を示した。 運動機能回復の神経機構から示唆されるニューロリハ 介入  ニューロリハ介入による機能改善の基盤が use-dependent plasticity であるという理論的背景に基づいたニューロリハ介 入を規定する要素として練習量・練習法（context）・環境が挙 げられる（図 2）。 1．練習量

 Constraint-induced movement therapy（以下，CI 療法）は 非麻痺側手の使用を日中の 90%の時間，スリングやミットで 制限して（restraint），麻痺手の段階的使用を促すものであ る14）。患者が成功の報酬を得られるように課題の難易度を設 定する（shaping）。CI 療法後，麻痺側上肢機能の改善ととも に，経頭蓋磁気刺激に対して，手内筋の運動誘発電位が誘発さ れると頭蓋上の領域が病変側で拡大する15）。Nudo らの実験 結果と合わせて，実際の能力よりやや難易度の高い課題を与え るような訓練後の，病変半球の一次運動野内のマッピングの変 化と機能回復の関連を示唆する。CI 療法の有効性を検証した EXCITE （Extremity Constraint-induced Therapy Evaluation） 研究はリハの方法論に関してこれまでにもっとも体系的に行わ れた多施設共同無作為比較試験（Randomized controlled trial: 以下，RCT）である16）。CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）の基準にそって，無作為割つけ，評価者 の盲検化，多施設共同，十分な症例数の確保といった RCT に 求められる質を確保している。発症後 3 ∼ 9 ヵ月の初発脳卒 中患者 222 例を対象とし，2 週間の CI 療法が上肢機能を１年 にわたって対照に比較して有意に改善するという結果が得られ た。しかし，対象は手関節伸展が 10 度以上，手指伸展（母指 プラス他の 2 指以上）も 10 度以上能動的に可能であるなど， 手指機能がある程度温存されている患者であり，スクリーング された 3,626 中 3,404 例が除外された。逆に対象を明確にする ことで，その適応も明確にすることができたともいえる。転帰 改善の本質は，練習量を確保するためセッティングをうまく 行ったことによる麻痺手の使用量増加であろう。  EXCITE 研究以降，セラピスト主導の比較的大規模の多施 設 RCT が蓄積されつつある。しかし，その結果は少し意外 で，ある特異的な介入に対し，対照の練習量をマッチさせると 転帰の差は明確ではないことが多い。たとえば，ロボット補助 図 1 脳卒中後の歩行機能回復と皮質活動の変化 リハ後の歩行機能改善に伴う歩行時の皮質活動の変化を fNIRS（酸素化ヘモグロビン信号の増加） で評価した．おもな変化部位を赤丸で囲んでいる．MRI 画像内の矢印は病変部位を示す． A．皮質下の梗塞などある程度錐体路も保存されている場合は，歩行機能改善に伴い，感覚運動野 の活動が対称的になる． B．中大脳動脈領域の広範な脳梗塞では，歩行機能改善に伴い，運動前野の活動が増加する． C．体重免荷やトレッドミル速度の段階的増加により，自動的な歩行が可能になると感覚運動野の 活動はむしろ低下する．

理学療法学 第 40 巻第 8 号 606 訓練の場合，セラピストが同等量の練習を提供すると転帰に 差がない17）。体重免荷下トレッドミル訓練でも同じことがい える18）。すなわち，ニューロリハの方法論を考えるうえでの 1 番目の問題として，RCT の蓄積によりむしろ介入の特異的 効果が不明確になるという逆戻りの事象が生じていることが挙 げられる。2 番目の問題は，そのような RCT のメタ解析から は，CI 療法に関しても麻痺側の手指機能を改善するという明 確なエビデンスを有する介入が示されていないことである19）。 実験動物やヒトの A to A 機序に基づく皮質梗塞などの小さな 病変はともかくとして，運動関連領野やその運動下降路が大き く損傷を受け，重度の手指麻痺をきたした場合は，生物学的な 運命を越えることが難しいという限界があるといわざるを得な い。すなわち回復曲線の左方移動（effi ciency の改善）は可能 であるが，最終的な機能転帰を修飾するという確証がない。事 実，本邦で回復期リハ病棟が創設されてからの 10 年の変遷を 解析すると，供給されるリハビリテーション単位数は増加し， 日常生活動作（以下，ADL）能力の利得も改善したが，退院 時 ADL そのものは大きく変化していない20）。 2．練習法（context）  練習による ADL の改善を，麻痺肢を含む一連の動作手順に 対する運動学習として捉えることができる。実際，脳卒中患 者において運動学習能力と ADL 利得には相関が見られる21） （図 3）。したがって両側性，リズム性，段階性，報酬，結果の フィードバックなどの一般的な運動学習の原則をニューロリハ の方法論に取り入れることにより，より少ない繰り返しでより 大きな改善が得られる可能性がある。学習効率を高めるため に knowledge of result や報酬を有効に用いた試みとして，ロ ボット補助による上肢訓練のパフォーマンスや歩行速度の情報 の患者へのフィードバックがある。前者では，理想的な到達運 動の軌跡からのずれを補正する仮想の溝の堅さを，運動技能向 上に応じて段階的に小さくし，パフォーマンスを患者にフィー ドバック（knowledge of results）すると，単に軌跡のずれに 比例して到達運動を補正する感覚運動刺激を固定的に与える 方法よりも，より少ない繰り返しでより大きな機能改善が得 られた22）。後者（SIRROWS: Stroke Inpatient Rehabilitation Reinforcement of Walking Speed）はリハの方法論に対する初 の国際多施設 RCT である。国によってリハ医療の体制が異な るため，各セッションの最後に 10 m 歩行時間を測定し，その 結果を患者にフィードバックする群とフィードバックがない群 を比較した。3 ヵ月後，介入群では対照に比し歩行速度が 26％ 改善した23）。 3．環境  上述したように CI 療法に対する EXCITE 研究の本質は，麻 痺手の使用量増加のための具体的な方法論であろう。そうする と個別の理学療法・作業療法以外に，課題指向型の練習量を確 保するための環境を整えることが重要であることが容易に推察 される。Taub らは最近，transfer package（以下，TP）とい う考えを導入している24）。これは CI に加えて 30 分間，CI で 練習した内容をリハ室から日常生活へ置き換えるための指導を 行うものである。具体的には麻痺手使用の記録，麻痺手使用の ための工夫の支援，どの動作に麻痺手を使うか明確にするこ と，スケジュール管理等が含まれる。TP と CI がどちらの方が， 麻痺手機能の改善に効いているのかを 2x2 のデザインで調べ た。CI の 2 大要素である restraint と shaping を取り入れて麻 痺手の使用練習をする群（CI+）と restraint と shaping なしに 麻痺手の使用練習をする群（CI-） x TP を行う群（TP+）と行 わない群（TP-）それぞれで転帰を比較すると，特に麻痺手使 用の資料である Motor activity log（MAL）改善において TP の主効果が有意であった。すなわち CI+ でも CI- でも日常生活 でいかに現実的に麻痺手を使用したか，あるいはそのような環 境をどう設定したか（enriched environment）が転帰に影響す ることが示唆される。 図 2  機能回復促進のための神経リハの 3 要素（dose：練習量，context：練習法， environment：環境）と可塑性の修飾（neuro-modulation）

適 応 的 な 脳 の 可 塑 的 変 化 を 誘 導 す る 試 み（neuro-modulation）  上述のような練習量・練習法・環境を整えたうえで，練習量 が同等なときに，さらに適応的な脳の可塑的変化を誘導するよ うな刺激を行えば，機能回復が促進され，ニューロリハの生物 学的な限界を超えることができる可能性がある。現在試みら れているものとして，脳刺激・薬剤とリハ介入の併用，Brain-machine interface，ニューロフィードバックなどが挙げられる （図 3）。 1．リハと脳刺激との併用  硬膜外の留置電極による閾値下の運動野刺激や頭皮上からの 刺激がある。頭皮上からは経頭蓋直流刺激（tDCS）と連続経 頭蓋磁気刺激（rTMS）があり，後者では非病変半球の低頻度 刺激（運動野の興奮性を低下させ，半球間抑制を減少）と病変 半球の高頻度刺激（運動野の興奮性を増加）が試みられ，有効 性が示唆されている25）。刺激部位（運動野以外の部位を含め て），至適刺激パラメーター，time window や長期効果などに ついては今後の問題である。 2．リハと薬物の併用  脳の内部環境を薬剤により修飾し，リハ介入によっても たらされる脳の機能的再構成を促進する報告も増加してい る。Feeney らは一側の感覚運動野損傷を受けたラットの麻痺 の回復が amphetamine によって促進されることを見いだし た26）。この効果は haloperidol によりブロックされる。また amphetamine の投与後，ラットを拘束しておくとこのような 運動機能回復の促進作用が失われる。すなわち，薬物とリハを 併用する（symptom-relevant experience）ことが薬物の機能 回復促進効果の発現に重要であると考えられる。臨床的には， ノルアドレナリン，ドーパミン，セロトニン系神経伝達を増強 させる薬物の血中，脳内濃度がピークになる時間にあわせてリ ハを併用すると機能回復促進が得られるかどうか検証されてい る。アンフェタミンや l ‒ドーパ，セロトニン再取りこみ阻害剤 などがその例である27）。 3．Brain-machine interface  脳から生体信号を侵襲的（電極埋めこみ，皮質電図など）あ るいは非侵襲的（脳波，fMRI など）などに取りだして情報処 理（信号の decode）し，病巣をスキップして器械や生体に出 力し，コンピュータや義手を動かす，あるいは筋に functional electrical stimulation を 行 う と い う Brain-Machine interfaces （以下，BMI）研究が展開されている28）。BMI 導入には患者の 練習による学習以外に，BMI 自身が学習機能をもっていると 効率も向上すると考えられる。このようなテクノロジーの発展 に伴い，病変によって連絡が絶たれたネットワークの再構成が さらに効率的に行われ，リハとの組み合わせで機能回復をさら に促進できることも期待される。 4．ニューロフィードバック  もう少し脳活動に依存して motor drive を促進する方法とし て，脳波，fMRI，fNIRS などから得られた脳活動に関連する 生体信号を利用する試みがなされている。これらは脳機能解析 ツールのリハ介入ツールへの進化と捉えることができる。運動 想像によるリハに関しては，比較的多くの報告があるが，結果 は一定しない。その原因のひとつとして想像のパフォーマンス のモニタリングが難しいことが挙げられる。その克服のため に，fMRI や fNIRS で運動関連領野から検出し，デコードした 信号をフィードバックして，その領域の活動を増強させる試み がなされている。Mihara らは fNIRS を用いて，手指の運動想 像時の運動前野近傍のヘモグロビン信号をフィードバックする アルゴリズムを開発した29）。健常人での検討では，ニューロ フィードバックが運動想像の能力，およびターゲットとした運 図 3 Neuromodulation の様々な手法 運動野・運動関連領野の機能的再構成を促進するためには，脳刺激・薬剤とリハ介入の 併用，Brain-machine interface，ニューロフィードバックなど試みられている．点線が 新たに再構成あるいは代償される神経ネットワーク．詳細は本文参照．rTMS: repetitive transcranial magnetic stimulation, tDCS: transcranial direct current stimulation

理学療法学 第 40 巻第 8 号 608 動前野の活動を高めることが示された。運動想像は CI 療法と 違って麻痺が重度な患者にも適応できるが，脳活動を含むパ フォーマンスのモニタリングができれば，練習の質が確保さ れると考えられる。最近，皮質下病変を有する脳卒中患者 20 例で RCT が行われ，ニューロフィードバックと通常のリハ介 入と組み合わせると , 手指機能回復が促進されることが示され た30）。今後の問題としては，個々の患者において，そもそも 目指すべき適応的な可塑的変化がなにかという課題がある。そ のためには改善に関連する脳活動を個々にデコードしたり31）， 脳領域間の結合性（connectivity）を検出する試みもなされつ つある。今後，臨床面での展開も期待される。 文  献

1） Weiller C, Chollet F, et al.: Functional reorganization of the brain in recovery from striatocapsular infarction in man. Ann Neurol. 1992; 31: 463‒472.

2） Ward NS, Brown MM, et al.: Neural correlates of motor recovery after stroke: A longitudinal fMRI study. Brain. 2003; 126: 2476‒ 2496.

3） Eyre JA, Taylor JP, et al.: Evidence of activity-dependent withdrawal of corticospinal projections during human development. Neurology. 2001; 57: 1543‒1554.

4） Vulliemoz S, Raineteau O, et al.: Reaching beyond the midline: Why are human brains cross wired? Lancet neurology. 2005; 4: 87‒99.

5） Nudo RJ, Wise BM, et al.: Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after ischemic infarct. Science. 1996; 272: 1791‒1794.

6） Jaillard A, Martin CD, et al.: Vicarious function within the human primary motor cortex? A longitudinal fmri stroke study. Brain. 2005; 128: 1122‒1138.

7） Miyai I, Tanabe HC, et al.: Cortical mapping of gait in humans: A near-infrared spectroscopic topography study. NeuroImage. 2001; 14: 1186‒1192.

8） Miyai I, Yagura H, et al.: Premotor cortex is involved in restoration of gait in stroke. Ann Neurol. 2002; 52: 188‒194. 9） Miyai I, Yagura H, et al.: Longitudinal optical imaging study for

locomotor recovery after stroke. Stroke. 2003; 34: 2866‒2870. 10） Miyai I, Suzuki M, et al.: Eff ect of body weight support on cortical

activation during gait in patients with stroke. Exp Brain research. 2006; 169: 85‒91.

11） Mihara M, Miyai I, et al.: Role of the prefrontal cortex in human balance control. NeuroImage. 2008; 43: 329‒336.

12） Mihara M, Miyai I, et al.: Cortical control of postural balance in patients with hemiplegic stroke. Neuroreport. 2012; 23: 314‒319. 13） Fujimoto H, Mihara M, et al.: Cortical changes underlying balance

recovery in patients with hemiplegic stroke. NeuroImage. 2013, in press.

14） Taub E, Miller NE, et al.: Technique to improve chronic motor defi cit after stroke. Arch Phys Med Rehabil. 1993; 74: 347‒354. 15） Liepert J, Bauder H, et al.: Treatment-induced cortical

reorganization after stroke in humans. Stroke. 2000; 31: 1210‒1216. 16） Wolf SL, Winstein CJ, et al.: Effect of constraint-induced

movement therapy on upper extremity function 3 to 9 months after stroke: The excite randomized clinical trial. JAMA. 2006; 296: 2095‒2104.

17） Lo AC, Guarino PD, et al.: Robot-assisted therapy for long-term upper-limb impairment after stroke. N Engl J Med. 2010: 362: 1772‒1783.

18） Duncan PW, Sullivan KJ, et al.: Body-weight-supported treadmill rehabilitation after stroke. N Engl J Med. 2011: 364: 2026‒2036. 19） Langhorne P, Coupar F, et al.: Motor recovery after stroke: A

systematic review. Lancet neurology. 2009; 8: 741‒754.

20） Miyai I, Sonoda S, et al.: Results of new policies for inpatient rehabilitation coverage in Japan. Neurorehabil Neural Repair. 2011; 25: 540‒547.

21） Hatakenaka M, Miyai I, et al.: Impaired motor learning by a pursuit rotor test reduces functional outcomes during rehabilitation of poststroke ataxia. Neurorehabil Neural Repair. 2012; 26: 293‒300.

22） Hogan N, Krebs HI, et al.: Motions or muscles? Some behavioral factors underlying robotic assistance of motor recovery. J Rehabil Res Dev. 2006; 43: 605‒618.

23） Dobkin BH, Plummer-D’Amato P, et al.: International randomized clinical trial, stroke inpatient rehabilitation with reinforcement of walking speed (SIRROWS), improves outcomes. Neurorehabil Neural Repair. 2010; 24: 235‒242.

24） Taub E, Uswatte G, et al.: Method for enhancing real-world use of a more affected arm in chronic stroke: Transfer package of constraint-induced movement therapy. Stroke. 2013; 44: 1383‒1388. 25） Hsu WY, Cheng CH, et al.: Effects of repetitive transcranial

magnetic stimulation on motor functions in patients with stroke: A meta-analysis. Stroke. 2012; 43: 1849‒1857.

26） Feeney DM, Gonzalez A, et al.: Amphetamine, haloperidol, and experience interact to aff ect rate of recovery after motor cortex injury. Science. 1982; 217: 855‒857.

27） Chollet F, Tardy J, et al.: Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): A randomised placebo-controlled trial. Lancet neurology. 2011; 10: 123‒130.

28） Daly JJ, Wolpaw JR: Brain-computer interfaces in neurological rehabilitation. Lancet neurology. 2008; 7: 1032‒1043.

29） Mihara M, Miyai I, et al.: Neurofeedback using real-time near-infrared spectroscopy enhances motor imagery related cortical activation. PloS one. 2012; 7: e32234.

30） Mihara M, Hattori N, et al.: Near-infrared spectroscopy-mediated neurofeedback enhances effi cacy of motor imagery-based training in poststroke victims: A pilot study. Stroke. 2013; 44: 1091‒1098. 31） Shibata K, Watanabe T, et al.: Perceptual learning incepted by

decoded fMRI neurofeedback without stimulus presentation. Science. 2011; 334: 1413‒1415.