Title
[総説］琉球大学医学部附属病院薬剤部の活動状況と今後
の展望
Author(s)
芳原, 準男; 地村, 政次郎; 大城, 進; 渡久山, 京子; 亀谷, 浩
昌; 大村, 央子; 比嘉, 保; 喜屋武, 典; 外間, 惟夫
Citation
琉球医学会誌 = Ryukyu Medical Journal, 17(4): 181-188
Issue Date
1997
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12001/3347
琉球大学医学部附属病院薬剤部の活動状況と今後の展望
芳原準男,地相政次郎,大城 進,渡久山京子,亀谷浩昌,
大村央子,比嘉 保,喜屋武 典,外聞惟夫
琉球大学医学部附属病院薬剤部
The current situation and the evolution of the hospital pharmacy department of the Ryuku University Norio Hobara, Seijiro Ikemura, Susumu Ohshiro, Kyoko Tokuyama
Hiromasa Kameya, Yoko Ohmura, Tamotsu Higa, Nori Kyan and Nobuo Hokama
Department of Hospital Pharmacy, Faculty of Medicine,
University of the Ryu毎′us
ABSTRACT
It is the function of the hospital pharmacy to undertake pharmaceutical care, investiga-tion and educainvestiga-tion. This can comparatively be subdivided into (1) dispensing, (2) supply of medicines for internal use, external use, injections and quality control of medicine, (3) manufac-turing, (4) supply of information on drugs, (5) suitable usage of medicine and (6) experimental research for pharmaceutical care. (1) The automatic tablet packing machine were connected with the on-line prescription order entry system. One dose package were applied to in-patients pre-scription order and we would like to operate them for out-patients prepre-scription also in future. As a result of the connection of this system, we can reduce errors in the taking of medians supplied and keep high complaiance by patients. Prescriptions issued outside this hospital from other clin-ics and clinical health facility centers, was 53.9%. A system of preparation for received prescrip-tion at the pharmacy also spreads to a side widely. (2) Because an injecprescrip-tion ordering system is in operation, we can prevent a leak on a demand of the medicine that gave an injection and de-crease stocks quantity of drug with clinics and clinical facility centers. Also, we would like to be come operate of orderig system of drugs with treatment by mean of on-line in future, as we
may be able to managemoresufficient medicine. (3) Weprepared morphine injection4 % 10 ml
for a cancer patient usefully. It is availabe to relaxation on a pain. (4) It is desirable that the newest information about new medicines can be displayed to every clinic and health facility cen-ters with on-line. (5) An important activity of pharmaceutical care is the prevention of taking wrong medicines by the patient, drug interaction, dissemination of information on drugs and
ra-tional drug therapy. (6) We also do studies on stabilization of specially prepared medicine. We
obtained a good result when we did a study on drug interaction using experimental animals. In
future, we would like to expand the study to include human being. We educate nurses,
pharma-cists, doctors and their students in the methods of the use and management of medicines and clinical trails. In order to promote a separation of pharmacy and clinic in the prefecture, we
mainly contribute to educate pharmacist over again. We hope to do research to help pharma-ceutical care and clinic. Our articles are peer reviewed by committee members of academic socie-ties and journals. We revise a defect of a reseach content and do to a high content of a quality. We would like to respond to reguests from the medical staff and patients who received drug ther-apy. Ryukyu Med. J., 17(4)181-188, 1997
Key words: pharmaceutical care; prescription; suitable use of medications; drug interaction; drug consultation service
182 琉球大学病院薬剤部の活動状況と今後の展望 要 旨 大学病院薬剤部の役割として業務,研究,教育が考えられ る.業務は(1)調剤(2)医薬品管理(3)製剤(4) 情報(5)適正使用(6)試験に分類できる. (1 処方オー ダリングシステム直結の1回量包装システムが稼働し,入院 処方薬から外来処方糞と順次運用する.これにより患者のコ ンプライアンスの向上と,誤服薬の防止が可能になる.院外 処方薬は全診療科から発行され,現在53.9%に落ち着ている. 薬局側の受け入れ体制もしだいに点から面に広がってきてい る. (2)注射オーダリングシステムの稼働で薬の病棟での在 庫量減少と請求漏れの防止が可能となった.また将来オンラ インによる請求オータ。リンク。システムの稼働はより充分 な医薬品管理が可能となる. (3)塩酸モルヒネ注射液4 % 10 mL製剤を調製して癌痔痛の緩和に役立っている. (4)節 薬に対する最新の情報はオンラインで各診療科の端末に表示 出来るのが望ましい. (5)服薬指導の具体的活動は,患者の 服薬過誤および薬物相互作用の防止,医薬品情報の普及,合 理的な薬物治療法の推進があげられる. ( 6 )特殊製剤の安定 性を検討している.研究は動物を使用して薬物相互作用の実 験を行い成果があがっている.今後ヒトで試用してみたい. 教育は主に県内の医薬分業について薬剤師の再教育に貢献し ている.また,業務や臨床に役立つ研究を行い,学会や誌上 で論文を発表し,学会貞の批判を受け,研究内容の欠点を修 正して質の高い内容にし,薬物療法を行ううえでの医療従事 者や患者の要望に応えたい. はじめに 大学病院薬剤部の役割として大きく分けて,業務,研究, 教育が考えられる.業務は(1)調剤, (2)医薬品管理、 (3)製剤, (4)医薬品情報, (5)薬剤管理指導、(6)試験 に分類できる.それらについて現状と今後の展開について, 主に私が赴任してきて5年間の業務を中心に,今後進むべき 方向を述べてみたい. [1]業務 (1)調剤業務 各診療科の発行する処方薬に基づき薬剤を調剤し交付する 業務であるが,患者の服薬過誤の防止と錠剤のコンプライア ンスを高めるために, 1回畳包装を行う. 1 )自動錠剤分包機による1回量包装 錠剤-包化処理のための用法合成を行う.服用時間が同じ 用法の錠剤を合成して,朝食後,畳食後,夕食後,就眠前の4 種類に分包できる装置が稼働している. 処方糞に錠剤がどのくらい処方されているか観察すると, 錠剤1種類が一番多く52%である. 1包化を行うのは, 2種 類以上だから, 2種類以上を100%とすると, 4種類までが78 %, 4種類以上が22%となり, 4種類までの錠剤が各診療科 共に多く使用されている. 5種類以上の錠剤を処方する診療 科は少なくなり.精神科が多種の錠剤を処方している.将寒 的には外来処方義で実施する予定である. 2 )院外処方薬の受け入れ体制を,点から面に拡大 院外処方薬の発行状況は,平成5年10月に発行率70%を示 して,徐々に減少して,現在平成9年10月では53.9%に落ち ているが,外来処方築総発行枚数は9186枚から11172枚に増加 した.院外処方築発行枚数は5年10月が6428枚で9年10月が 6017枚とほぼ同じ発行枚数であった. 平成5年10月の診療科別の院外処方築発行牢をみると,整 形外科55.6%,産婦人科52.4%.眼科29.8%の発行率が他の診 療科57.1%から90.3%に比し少ないのは,患者の状態を考え ての処置だと恩もわれるl).現在病院前の2調剤薬局の院外処 方薬の受付率は84.2%である.門前以外の調剤薬局に速やか に拡散することを願う次第である. ( 2)医薬品管理業務 1 )注射薬オーダリングシステムによる注射薬の管理 前El午後2時までに定期注射薬を発生源で入力すると, i a 毎にオーダー分解されて,薬剤部に注射処方薬が発行される. その注射垂に基づいて,患者各個人毎の注射薬をワゴンにセッ トし各病棟に搬送する.病棟では注射薬を患者に投与する. もし.投与しなかったり,変更があった場合には,修正処方 垂を発行し,注射薬は薬剤部に返品するシステムである.病 棟には朝10時と畳2時, 4時の1日3回搬送するシステムで は, NECの電算機を使用している大学病院は,琉球大学が最 初で,このシステムが今後大学病院の見本になると言われて いる.注射オーダリングのメリットは投与した注射薬の「保 険請求漏れ防止」が一番大きいと思われる2. 3) 2 )治験薬の管理業務 委託者が診療科に治験薬の申し出を行う.診療科は薬剤部 に治験薬受け入れ申請書を提出する.委託者は治験審査委員 会提出資料を薬剤部に提出する.薬剤部で厳重にチックを行 い,薬剤部から学事係に資料を渡し,学事係は治験薬審査委 員に治験薬審査資料を配布する.治験薬審査委員会で,治験 の安当性を審査する.結果は要旨を付けて病院長に速やかに 報告する.照査係と経理係が委託者と契約の締結を行う.契 約締結後委託者は薬剤部に治験薬の管理を依託するために治 験薬を薬剤部に搬入する.薬剤部は治験薬の出納を明確に厳 重に管理し,併せて治験薬の処方オーダ1)ングのメンテナン スを行い申請した診療科に通知する.夢療科の責任医師や担 当医師は治験薬処方オーダリングの発生源入力で患者に治験 薬を投与する事が出来る4). 治験薬の受け入れ数は毎年多くなってきている.特に第Ⅱ 相が第Ⅲ相より多い.診療科では第一内科が最も多く第三内 札 第二内科,皮膚札 精神札 産婦人科,第二外科,整形 外科,第一外科,歯科口腔外科の順に少なくなっている. 市販後調査受け入れ件数は平成7年11月より開始し,使用 成績調査I.特別調査成績I,特別調査成績Ⅱの順に増加し ている.使用成績調査Ⅱは現在まで申し込みが無かった5). 治験のモニタリングを速やかに碓実に行うために,治験コー ディネータ-の設置について検討を加えている. 3)医薬品請求・管理システムのオンライン化 医薬品請求管理システムは発生源入力で各病棟をオンライ ンで結んで稼働したいと思っている.各診療科でよく使用す る医薬品はメニュー画面からの請求,あまり使用しない医薬 品はバーコードリダーを使用して.入力出来る様にしたい. (3)製剤業務 1 )特殊製剤の調製 実際の製品として開発するにはやや無理があると思われる 場合でも,医療上の研究課題としてとりあげられることによ り,診断や治療に大きく貢献することが可能である製剤を特
殊製剤として調製している. PL法との関連が考えられるが, 現在,無菌製剤53.4%,軟膏剤20.0%,坐剤13.3%,合そう 剤13.3%の割合で調製されている.なかでも,無菌製剤が多 く調製され53%と大半を占めている.その内訳を視ると‥点 眼剤37.5%と注射薬37.5%で計75%と大部分をしめている. 特に,癌化学療法剤の口内炎予防のためメシル酸カモスタッ ト合そう液の安定性6),ポピドンヨードシュガー軟膏と塩化リ ゾチーム軟膏の安定性7. 8)や無菌調製時に使用するフィルター ユニットのろ液の発熱性物質の除去9)について検討を加えた. また,塩酸モルヒネ注射液4%10mL製剤を調製して痛痔痛の 緩和に役立てている10) (4)医薬品情報業務 1 )医薬品の重篤な副作用情報の提供 医薬品の重篤な副作用や有害事象が報告されたら, Dlニュー スで各診療科へ情報の提供を速やかに行っている. 2 )医薬品添付文書をオンランで端末の電算機に提供 本院に採用している医薬品の添付文書の内容はUNINEより 電算機に取り込んである.この情報をオンラインで各診療科 の電算機の端末に表示できるようにしたい. 3 )薬物相互作用の情報のオンライン化 他科受診の患者がコンピュータ上で確認できるシステムに 改善したい. 4 )患者に調剤した医薬品の情報提供 薬剤師法第25条の2では,調剤した薬剤の適正な使用のため に必要な情報を提供しなければならない,となっている. 患者に調剤して交付される薬剤についての情報は,調剤さ れた薬剤の名称,用法,用量,効能,効果,副作用,相互作 用に関する主な情報を文書又は薬袋印字により提供し,その 旨を診療録に記録すると,医事課は医薬品の情報提供料7点 を請求することが出来る. また,薬剤情報を提供することにより診療に支障をきたす 恐れのあるような患者などに処方薬を発行する場合は,医師 が処方オーダを行う時に発生源で, 「薬剤情報提供を指示しな い」に設定すると薬袋には, 「この薬剤の情報については医師 にお尋ね下さい」と印字する. 本院では薬袋に従来,薬袋印字機を使用して, ID番号,莱 袋の数,診療科名,患者氏名,用法,用量,投与E]数,服用 時の注意事項を患者毎に処方され塊容に・ついて,印字して いた.それに追加して薬袋に横30文字,縦10行に①薬剤の名 称(一般名), ②効能,効果, ③禁忌⑤副作用, ⑥相互作用, ⑦その他注意事項を印字するように設定し稼働できるように 準備中である. ①薬品の名称は商品名で表示し, ( )内に一般名を記載 する. ②効能,効果は医師の了解のもとに,薬品添付文書の一 般的効能効果を患者に解り易い文章で提供したい.抗癌剤, 精神分裂病薬.プラセポなどの特殊な薬剤の効能については, 現在のシステムでは表示するか否か医師が選択する.将来的 には効能,効果は患者を診察した医師の指示が基本であり, 医師が各薬剤を処方する毎に効能効果を円滑に.処方オーダ リングを発生源で行う際に,指示できるソフトに変更したい. ③禁忌は用いてはならない病態と薬剤名を記載する. 庄)薬剤の副作用は1.服薬を中止,直ちに病院へ受診 2.直ちに病院へ受診 3.医師又は薬剤師に相談するに分類 して患者が理解できる当用漢字等で決められたスペースに出 来るだけ可能な限り表示する.発現頻度によって, 0.1%未満 の発現頻度は( ), 0.1-5'未満は「 」に. 5'以上.頻 度不明の場合は特に標Lを付けずに表示する. ⑤薬剤の相互作用は併用することにより相乗効果,作用 減弱,括抗作用のある薬品名を提供する. ⑥その他は服用上,保管上の留意点を表示する.将来的 にはコスト意識を高めるために薬価も表示する. ⑦提供方法は1薬剤毎に,薬袋印字で提供する.散剤又 は錠剤の1回量包装の調剤の場合は複数の薬剤情報は薬袋を 用いて薬剤情報を提供する. ⑧老人医療受給者.滞70歳以上又は, 65歳以上で寝たき り等の認定を受けている方の算定では.処方した薬剤の名称 を健康手帳に記載した場合は12点算定できるので,当病院で は70歳以上の患者の場合は水剤添付用ラベルに処方を印字さ せ老人手帳にそれを添付して対応する予定である. (5)医薬品の適正使用 薬剤師が病棟で,患者の全人格的ケアや患者の服薬指導を 行った例 1)吸入療法 第1内科の気管支嘱息患者に吸入剤の使用方法の説 明を行ったII. 12) 2)モルヒネの大量投与とターミナルケア▲0.13) 放射線科の患者に4 % 10 mLモルヒネ注射液を院 内で製剤し.支援活動を行った.また,産婦人科の癌末期の モルヒネの大量投与されていた患者の服薬指導やターミナル ケアに支援活動を行った. 3)服薬指導例 ①患者の服薬過誤の防止 散剤の服薬が困難な患者に塀粒剤をカプセルに変更した例 Rp. 1アダラートL錠IOmg 2錠 2×朝夕食後 7日 2アシノンCap 150mg 2Cap 2×朝夕食後 7日 3ベ1)チーム顆粒1.5g 3×食後 7日 4ラックピー微粒 3g 3×食後 7日
]
ヨタフマックECap 3Cap 3×食後 7日 ②薬物相互作用の防止 ニューキノロンと二価の金属イオンの併用によりニューキ ノロンのスパロキサシン(スパラ)の血中濃度が3割がた減 少し,またスバルフロキサシンの光線過敏症を防止するため, 服薬時間をずらして就眠前に内服する指示を与えた例 Rp. 1ガスター錠 20rag l錠 1×就眠前 7日 2酸化マグネシウム細粒1.5g 3×食後 7日 3スパラ錠IOOmg 2錠 1×朝食後 7日 ⊃ 1×就眠前 7日 ③処方設計に参入して,適正な処方を行う 処方する前にイトラコナゾール(イトリゾール)とトリア ゾラム(ハルシオン)を併用して処方していいかの問い合わ せが医師よりあった.イトラコナゾ-ルとトリアゾラムは共 に肝ミクロゾームのチトクロームP-450の分子種が同じCYP3 Aで代謝され,トリアゾラムの血中濃度が異常に高値になる ので,血中濃度に影響を及ぼさないゾピクロン(アモバン)琉球大学病院薬剤部の活動状況と今後の展望 O u i / 6 u ) s u o i i B J i u e o u o o ￨ O ￨ ￨ p O A J B D e i l J S S I d 12 16 20 24 Tlmechr)
Fig. 1 Time course of plasma carvedilol concentrations in rats following simultaneous oral administration of carvedilol 20 mg/kg plus oral administration ofO.5% CMC or amlodipine 4 mg/kg and nifedipine 20 mg/kg.
Each value is expressed as the mean±SEM for 5 rats. Vertical lines indicate SEM of mean. *p<0.05 -〇一 CMC; -▲- nifedipine;一・- amlodipine に変更して処方された例 Rp. 1イトリゾ-ルCap 50mg lCap lX朝食前 7日 2 ハルシオン錠 0.25mg l錠 ⇒ アモバン錠 7.5mg l錠 1×就眠前 7日 最近,医療資源の有効適切な開発及び利用の立場から,医 薬品を評価する動きが見受けられる.それらの1つとして特 定の疾患に使用される医薬品が医療効率に及ぼす影響を,入 院費,手術乱 病気休養に伴う社会的損失,薬価などの多く の要因の分析から推定し,その新薬による直接的,間接的な 成果を従来の治療法と総合的に比較した, cost-benefit analysis, cost-effective analysis, cost-utility analysisが
行われて来ている. (6)試験研究 1 ) TDMとPharmacokinetic parameterの解析 ①抗てんかん薬14. IS) 本病院では, 1981年4月以来,薬物血中濃度測定はルーチ ン業務として行っている.薬物血中濃度モニタリング (TDM)を行うことは.処方の改善,服薬遵守の確保など薬 物療法の合理性を高めるために貢献してきた.抗てんかん薬 の血中濃度測定を行っている症例の57%は濃度のコントロー ルが適正に保たれている.しかし,コントロール不良10.9% と中毒の疑い7%を併せて18%の症例は血中濃度がコントロー ルされていない可能性が高い. ②免疫抑制剤タクロリムスの血中濃度の測定6) 腎移植後直ちに患者に投与されたタクロリムスの血中濃度測 定の依頼を受け, IMXタクロリムス・ダイナパックで測定すると, トラフト値が64ng/mLの異常な高値を示した.タクロリムスの 副作用の発現の可能性があるので,併用薬剤について調査した. 免疫抑制剤として1日にメチルプレドニゾロン20 me,ミゾリビ ン200 mg,タクロリムス7 ing,降庄薬としてジヒドロピリジン 系カルシウム括抗剤ニ7ユジピン20 mg 3錠,ニカルジピン 40 mg 3 Capを投与していた.薬剤部の試験室ではβ-遮断剤 ( J ∈ ＼ 6 U ) s u o u E J -u a o u o o 的 n ∈ ￨ ￨ O J 3 B ) P O O I S 0 0 0 0 0 0 6 5 4 0 0 0 0 3 2 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time(h)
Fig. 2 Time course of blood tacrohmus concentrations in rats following oral administration of tacrolimus 5 mg/kg plus oral administration of 0.5% CMC or nicardipine 30 mg/kg and or amlodipine 2.5 mg/kg.
Each value is expressed as the mean±SEM for3 rats.
Vertical lines indicate SEM of mean. *p<0.05
-0-CMC; -▲- nicardipine;一・- amlodipine のカルベジロールと新薬のジヒドロピリジン系カルシウム桔抗剤 アムロジピンとの相互作用の研究を行っていた.その結果,カル ベジロールと二フェジピンあるいはニカルジピンを併用するとカル ベジロールの血中濃度の高値を認め,アムロジピンとの併用はカ ルベジローIVの血中動態に変化を与えない成績を得ていた(図1 ). このカルベジロールの実験成績の結果をタクロリムスに応用して, タクロリムスとニフェジピン,ニカルジピンの替わりにアムロジピ ンを投与すれば血圧とタクロリムスの血中濃度を正常域に保つ ことが出来た.そのうえこの事項を確認するため,実験動物のラッ トにタクロリムスとニカルジピンあるいはアムロジピンを併用投 与したところ,タクロリムスの血中濃度の有意な高値はニカルジ ピンで認められ,アムロジピンでは認められなかった(図2). [2]研究 ( 1 )電算機を用いた沖縄県における高齢者薬物療法の実 態と薬剤適正使用の探究 処方薬を電算機に入力し,そのデータを解析出来る便利な ソフトが無いために,沖縄県以外の他県の高齢者の薬物療法 でさえ,充分満足すべき情報は得られない.特に薬効分類別 の薬剤の使用情況の把腹は出来ていないのが現状である.我々 が構築したソフトを整備し,より便利に使用出来る様にする ことにより,我が国や沖縄県における高齢者に投与された薬 剤の薬効別使用情況がより明白になり,薬剤適正使用の検討 も可能になるものと思う. 我が国は世界的にみても長寿国で, 100歳以上のヒトが平成 2年で3,298人,平成9年で8494人と約2倍以上に増加している. そのうち沖縄県では400人と全国で最も多い長寿県である. 100歳以上生存する事が出来るヒトは,遺伝因子と環境因子に より決まると言われている.環墳因子,特に薬物療法の適正 使用の検討を試みている.また,沖縄県において薬物療法を 行っているいる100歳以前の85-100歳までの老人の薬物療法の 実態も解明したい.薬効分類のどの薬剤が65歳以上の高齢者 に比し多いか薬学疫学的調査を行いたい.高齢者における薬 物療法の実態が明白になれば,高齢者が他県で使用される薬
物療法との比較検討が行われ,その結果.環境を変えること により長寿化-の道が開かれると思う. パーソナルコンピュータPC-9821 Xa16を使用して,処方集 の入力,解析プログラムをクイックベーシックを用いて構築 し, 「レシボス」と命名した.このソフトを電算機PC-9821 BeやPC-9821 XelOにおとし,沖縄県内300床以上の11病 院すなわち沖縄県立北部,中部,那覇,南部,宮古,八重山, 浦添総合,沖縄赤十字,沖縄協同,那覇市立,琉球大学病院 で平成6年10月1E]から7日まで発行された7日間の処方基 の限定項目と要素項目の入力を行なった.入力項目のうち, 限定項目は処方薬発行施設の識別,診療科名の識別,入院, 外来.院外処方義の識別.処方薬発行年月日,患者の識別, 性別,生年月日,処方薬の数,処方中の異なる剤形の数,負 大投与日数である.また,共通の名称がつけにくい要素項目 として,剤形コード,希釈倍数, 1日投与量,投与日数,商 品名,商品名コード,成分名,成分コード,薬効コード等で ある.入力したデータの信頼性を上昇さす為に,入力データ の修正と管理を行う.このデクーを基にして年齢別,薬効別 に検索してデータの抽出を行う. 県下300床以上の11病院から発行された処方薬は32,270枚で, 女性17,582枚,男性14,688枚,高齢者10,763枚(33.4%)で あった171入院18)外来19)院外外来処方築20)はそれぞれ6,965 枚(21.6%), 20,938枚(64.9%), 4,367枚(13.5%)であった. 高齢者に処方された処方薬の発行率を病院別にみると,県立 北部,県立那覇病院と順次少なくなって,琉大病院が最も少な かった.処方垂発行枚数でみると,県立中部,那覇市立,浦添 総合,県立八重山,琉大病院の順に減少していた.診療科別の 発行率では.眼科が最も多く,泌尿器科,整形外科,内科の順 に少なかった.性別では,女性の方が一般に高いが,泌尿器科, 脳外科,皮膚科は男性の方が高かった. 併用された医薬品数が8種類以上処方された処方薬は高齢者 が多かった.診療科別では,眼科と泌尿器科は2種類以上の医薬 品を併用して処方されている処方薬枚数は高齢者の方が多かった 医薬品の剤形別では,点眼剤20)とパップ剤は高齢者,特に 女性高齢者に多く処方されていた. 医薬品の薬効小分類では, 217血管拡張剤, 131眼科用剤サ) 213利尿剤, 219その他の循環器官用剤', 119その他の中枢神 経用薬, 325蛋白アミノ酸製剤23)女性高齢者は264鎮痛,鎮 埠,収赦,消炎剤, 217血管拡張剤, 214血圧降下剤, 131眼 科用剤, 243制酸剤別, 396糖尿病用剤, 394痛風治療剤26) 男性高齢者では, 259その他の泌尿器官用薬, 449その他のア レルギー用剤12)が多く処方されていた. ( 2 )実験動物による新薬の医薬品相互作用の研究 力ルベジロール, 7レロキサシン,パルプロ酸ナトリウム, タクロリムスと最新の新薬との間の相互作用については,実 験動物についての報告は基より,臨床的にもあまり明白になっ てはい無い.大学病院薬剤部での相互作用の研究は実験成績 の発表が公正であるため社会に対する影響は大変重要である. 特に臨床と密接に結びつくので,動物実験の結果が速やかに, 患者の薬物療法に対する適正使用に応用できる.医療従事者 もこのような新薬との相互作用との研究成績を待ち望んでいる. 1) ?一遮断剤カルベジロールと新薬の医薬品相互作用 の研究 Ca括抗剤は降圧剤の中で最も多く使用されている薬剤であ o o ∽ ∽ 舶 印 加 i s i o t n c m 一 l ( i t u / B u ) s u o u E J j u a o u o o ￨ O ￨ ￨ p a / U B O B i u s e i d 16 20 Time(hr)
Fig. 3 Time course of plasma carvedilol concentrations in rats following simultaneous oral administration of carvedu01 20 mg/kg plus intravenous administration of isotonic so-dium chloride solution or meropenem 0.5 g/kg.
Each value is expressed as the mean±SEM for 3 rats. Vertical lines indicate SEM of mean. *p<0.05 -〇一 CMC;一・- meropenem る.従来よく使用されている Ca桔抗剤ニフェジピンやニカ ルジピンは他の薬剤との相互作用が良く知られている.しか し,新薬のアムロジピン,フェロジピン,ニバルジピンとの 相互作用については殆ど報告されていない.カルベジロール とニフェジピンあるいはアムロジピン併用後の血祭中カルベ ジロール濃度は二フェジピン併用群で有意な高値を示し,ア ムロジピン併用群で有意な変化を示さなかった(図1 ).最新 のCa桔抗剤は投与量が少ないから相互作用の報告が無いのか, 化学構造的に優れているために,相互作用が起き難いのか検 討を加えたい. アムロジピンは免疫抑制剤タクロリムスの血中濃度に影響 を及ぼさないこと最近発表した▲6).他のCa措抗薬の併用で相 互作用を示さない薬剤が見つかれば,長期間薬剤を投与され ている患者にとって相互作用を示さない薬剤の選択の可能性 が広がり,薬剤適正使用の一助になるものと思う. また,抗パーキンソン病剤27)の塩酸タリペキソー)Vの併用 でカルベジローの吸収遅延と代謝抑制が観察された28) しかし,セ7エム系抗生物質製剤セフォゾプランとカルバ ペネム系抗生物質製剤メロペネム併用(図3)ではカルベジ ロールの血祭中濃度は逆に減少した成績がえられた. 2)ニューキノロン系抗菌剤 フレロキサシンと新薬の医 薬品相互作用の研究 薬剤の生体からの定量試験はすでに試験が碓立されている ものについても.より識別力のある,より簡便で,経済的な 方法へ改良するための検討も必要である. 血祭中フレロキサシンと代謝物のDemethyl fleroxacin, Fleroxacin N-oxideの同時測定は,従来血楽中から有機溶媒 を使用して抽出する方法が行われてきた29)簡単で敏速に操作 出来る固相抽出前処理を行った後の高速液体クロマトグラフィー 法による定量を確立した30.31) この方法によって小動物にお ける血中薬物濃度や薬物動態値と薬物相互作用の研究を効率 よく短時間で行うことが出来るようになった. ニューキノロン剤のフレロキサシンと長期間患者に投与さ れる薬剤のうち,抗てんかん薬であるパルプロ酸ナトリウム
琉球大学病院薬剤部の活動状況と今後の展望
8 10 12 14 16 18 20 22 24 ¶me(hr)
Fig. 4 Time course of plasma fleroxacin concentrations in rats following simultaneous oral administration of fleroxacin
10 mg/kg plus oral administration of 0.5% CMC or
toliglytazone 100 mg/kg.
Each value is expressed as the mean±SEM for 4 rats.
Vertical lines indicate SEM of men. *p<0.05 -0-CMC; - I- toliglytazone Q u j / B r i ) s u o i J B j j u e o u o o u ￨ o b x o j O U e u i s e i d を併用投与すると,パルプロ酸とフレロキサシンが血祭蛋白 で親合し血祭フレオキサシン濃度の低下と,パルプロ酸によ る代謝速度の抑制が認められた㌶). 抗パーキンソン剤夕1)ペキソールを前投与しておくと,フ レロキサシンの吸収が抑制されて,血祭中波度は減少し,同 時に投与するとフレロキサシンの吸収が促進されて,血中濃 度は上昇する成績が得られ31)タリペキソール服用患者にフレ ロキサシンを投与する場合の抗菌剤としての適正使用の参考 になるもの思う.最新のCa措抗薬,アムロジピン,フェロジ ピン,ニバルジピンとの相互作用をラットを使用して検討し, 相互作用の機序について例えば, Ca桔抗薬の脂溶性,水溶性 並びに構造相関や肝ミクロソーム薬物代謝酵素に及ぼす影響 等について研究を行う予定である. また.インスT)ン抵抗性改善剤トログ1)タゾンを同時に投 与すると,フレロキサシンの血祭中濃度は上昇し,肝ミクロ ゾームの薬物代謝酵素を阻害する成績が得られた(図4).こ れは肝機能障害を惹起する可能性があり臨床で使用する場合 は注意が必要であろう. 3)抗てんかん薬パルプロ酸ナトリウムと新薬の医薬品 相互作用の研究 従丸 カルバペネム系抗生物質メロペネムとβ遮断剤のカ ルベジロールを同時に投与した時,カルベジロールの血清中 濃度が減少している成績を得た(図3).この実験結果から. β遮断剤のカルベジロールの替わりに抗てんかん薬であるパ ルプロ酸ナトリウムでも同様な結果が得られる可能性が考え られた.そこで,実験動物を使用して,パルプロ酸ナトリウ ムとカルバペネム系抗生剤メロペネム33-35)パニペネム/ベタ ミプロン(図5) イミペネム/シラスタチンナトリウ ム36. 39. 40)同時投与後のパルプロ酸ナト1)ウムの血清濃度の低 下を確認し発表した. この時期に,中枢移行の少ないカルバペネム系抗生剤メロ ( T ∈ ＼ 6 r i ) s u o u e j ) U 9 3 u O 3 0 ) B O j d ￨ B A ∈ n ￨ p o s e E S B ￨ d Time (hr)
Fig. 5 Time course of plasma sodium valproate concen-trations in rats following simultaneous oral admimstra-tion of sodium valproate 100 mg/kg plus intravenous administration of isotonic sodium chloride solution or panipenem/betamipron 125 mg/kg.
Each value is expressed as the mean士SEM for 4 rats.
Vertical lines indicate SEM of men. *p<0.05 -O-CMC; -< - pampenem/betamipron ペネム,パニペネム/べタミプロンをパルプロ酸ナトリウム投 与患者に投与したところ,パルプロ酸ナトリウムの血清中濃 度が低下し,てんかんの発作が再発した報告があった41)その ため,実験動物を使用して,パルプロ酸ナトリウム投与後. パニペネム/べタミプロンを点滴静注すると,パルプロ酸の血 中濃度が低下する報告が厚生省から緊急情報として発表され た.その後直ちに,パニペネム/ベタミプロンの薬品添付文書 の禁忌の項にパルプロ酸ナトリウム投与中の患者が追加され た.しかし,カルバペネム系抗生剤として,古くから使用さ れているイミペメム/シラスタチン注射液の添付文書の重大な 副作用の項に「ときに痘撃,意識障害等の中枢神経症状があ らわれることがあるので,このような症状があらわれた場合 には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと。」が記載し てあったが,パルプロ酸ナトリウム投与中の患者との併用禁 忌の記載はなかった.そのためパルプロ酸ナトリウム投与中 の患者にイミペネム/シラスタチンが使用される様になった. そこで.薬剤部の動物実験のデータ36)を厚生省に提出して, イミペネム/シラスタチンの添付文書の禁忌の項に「パルプロ 酸ナトリウム投与中の患者」の追加が承認された.この棟に, 当院の薬剤部の実験動物のデータが有効に活用され,患者の 薬物療法の適正使用に寄与しているのが現状である.現在は その相互作用のメカニズムについて検討中である.また,最 近の新薬で構造式で最もカルバペネム系抗生剤に近いペネム 系抗生剤フアロペネムナトリウムを1晩絶食後の早朝に体重 300g前後のS・D系雄性ラットに体重kg当たり200 mgとパルプ ロ酸ナトリウム体重kg当たり100 mgを同時に投与し,投与後 のパルプロ酸ナトリウムの血中動態を観察すると,対照群に 比しフアロペネムナトリウム併用群で有意な変化を認めなかっ た(図6).さらに,種々の新薬との相互作用との研究を発展 して臨床に役立てたいと思っている.
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¶me(hr)
Fig. 6 Time course of plasma sodium valproate concen-trations in rats following simultaneous oral admimstratiOn of sodium valproate lOOmg/kg plus oral administration of O.5% CMC or faropenem sodium 200 mg/kg.
Each value is expressed as the mean±SEM for 5 rats. Vertical lines indicate SEM of men. -○- CMC;一・-faropenem sodium 4)免疫抑制剤タクロリムスと新薬の医薬品相互作用の 研究 腎移植患者に免疫抑制剤としてタクロリムスが投与されて いる.一方血圧をコントロールするためにCa括抗剤が投与さ れ,その為,タクロリムスの血中濃度が異常に高値を示す症 例が報告された16)その結果タクロリムスの副作用の発現頻度 が高くなる可能性が考えられる.そこで,タクロリムスの血 中動態に影響を及ぼさない薬剤を選択するために,実験動物 を使用しての相互作用の実験が必要となる. 一方,タクロリムスは成人間生体部分肝移植にも使用され た.その際,グレープフルーツジュースの飲用により,血中 濃度の上昇が認められ,腎障害が発現した報告があるォ)しか し, Ca桔抗剤の併用によるタクロリムスの血中動態について の発表は殆ど見当たらない. 今後,タクロリムスとアムロジピン,フェロジピン,二ル バルジピンを同時に投与後,タクロリムの血中動態を,タク ロリムス単独投与後の血中動態と比較検討し,薬剤の脂溶性 の相違による,薬物動態の変化を検討したい.また,薬剤併 用時の相互作用のメカニズムを明白にしたい.さらに,肝ミ クロソ-ム薬物代謝酵素系に及ぼす併用薬剤の影響も研究し, 薬剤適正使用の資料としたい. [3]教育 看護学生,薬学生,医学生と看護婦,薬剤軌 医師に医薬 品や治験薬の管理や薬剤適正使用について,長期病院実習, 講義などの教育や新人教育.卒後教育を行っている. ま と め 大学病院における病院薬剤師は,業務を行い,患者に対し ては薬剤の服薬指導や全人格的ケアを行う.また,医療従事 者に対しては薬剤投与時の適正使用や薬剤管理を指導する. さらに.業務や臨床に役立つ研究を行い.学会や誌上で論文 を発表し,学会員の批判を受け,研究内容の欠点を修正して 質の高い内容にし,薬物療法を行う医療従事者や患者の要望 に応えたい. 文 献 1)芳原準男,友利勝也,池村政次郎,大城 進,亀谷浩昌, 比嘉 保,外聞惟夫,糸嶺 達,砂川敦子.比寮小石合・. 琉球大学医学部附属病院における院外処方薬発行の経緯 について.日本病院薬剤師会雑誌(投稿中) 2)大村央子,稲福牧子,友利勝也,下地敦子,宇根良浩, 地相政次机 芳原準男,勝山直文,奥田佳朗:琉球大学 医学部附属病院におけるオンライン注射オーダリングシ ステムについて.日本薬学会第114年会講演要旨集 4: 254, 1994. 3 )諸兄牧子,大村央子言也村政次郎.芳原準男:注射薬オー ダリングシステムの実態一薬品メンテナンスについて一 第59回九州山口薬学大会講演要旨集, 110, 1994. 4)比嘉 保.砂川敦子,芳原準男:琉球大学病院における 治験薬受け入れ状況とGPMSPについて.第59回九州山 口薬学大会講演要旨集, 114, 1994. 5)比嘉 侃 芳原準男,比嘉小百合,砂川敦子:琉球大学 医学部附属病院における治験と市販後調査の受入状況. 琉球医学会誌, 17: 115-118, 1997. 6)比嘉小百合,与那覇房子,大域 進,芳原準男:化学療 法時におけるメシル酸カモスタット合そう液の使用経験 と安定性評価.第59回九州山口薬学大会講演要旨集, 101, 1994. 7)外聞惟夫,大城 進,芳原準男,藤本勝喜:ポピドンヨー ドシュガー配合塩化リゾチーム軟膏の安定性.病院薬学 19: 487-492, 1993. 8)大城 進,外聞惟夫,芳原準男:ポピドンヨードのHPLC 法による定量.病院薬学 23: 202-206, 1997. 9)大域進.外聞惟夫,藤本勝喜,芳原準男:フィルターユ ニットのろ液のリムルステスト反応,病院薬学 20: 399-403, 1994. 10)波久山京子,芳原準男,比嘉 保:モルヒネ大量投与と ターミナルケア.癌患者の症例よりみる.クリニカルファー マシー13: 26-31, 1997. ll)砂川敦子,糸嶺 達,与那覇房子,比嘉小百合,比嘉 保,芳原準男:当院における服薬説明-吸入療法-第59回九州山口薬学大会講演要旨集, 106, 1994. 12)高良薫子,新Ef]智子,糸嶺 達,友利勝也,喜屋武 典, 地相政次郎,芳原準男,上原正徳,具志堅秀子,松山朝 雄:沖縄県内の病院で処方された気管支拡張剤の使用実 態.琉球医学会誌16: 152, 1996. 13)渡久山京子,比嘉 保,地相政次郎,芳原準男:モルヒ ネ大量投与例とターミナルケア.第6回クリニカルファー マーシーシンポジウム講演要旨集, 114, 1996. 14)喜屋武 典,大城 進,友利勝也,渡久山京子,芳原準 男:琉球大学病院における薬物血中濃度測定業務につい て-抗てんかん薬を中心に一 第59回九州山口薬学大会 講演要旨集, 112, 1994. 15)大城 進,喜屋武 典,友利勝也,糸嶺 達,渡久山京 子,芳原準男,平山清武:琉球大学医学部附属病院TD Mデータの解析よりみた抗てんかん薬の薬物相互作用. 九州薬学会会報 50: 13-17, 1996.
188 琉球大学病院薬剤部の活動状況と今後の展望 16)芳原準男,田島小百合,酒井将之,亀谷活昌,外聞惟夫, 大城 進,小山雄三,小川由英:腎移植患者に投与され た免疫抑制剤タクロリムスの血中動態に及ぼすジヒドロ ピリジン系Ca桔抗剤の影響.第18回日本臨床薬理学会プ ログラム要旨集, 122, 1997. 17)芳原準男,上原正徳,松山朝雄,具志堅秀子,地相政次 郎:高歯緒における薬物療法.第60回九州山口薬学大会 講演要旨集, 196, 1995. 18)芳原準男,地相政次郎,上原正徳,松山朝雄,具志堅秀 子:沖縄県における高齢者入院患者の薬物療法の実態. 日本薬学会第116年会講演要旨集 4 : 297, 1996. 19)芳原準男,地相政次郎,宇根良活,喜屋武 典,友利勝 也,糸嶺 達,高良薫子,新田智子,山城志津,上原正 徳,具志堅秀子,松山朝雄,宮城愛子,知念正人,外聞 茂吉,外聞喜八郎,金城清二,中山則次,平敷好克,新 川明美,砂川典子,砂川最美,金城雄一,昔晃嗣英,普 最佐和子,仲井間留美子,平良清次,荷川取直樹,国書 恒男,大城ときえ,鏡披 隆,伊良波肇,小湾勝敏,宮 城保彦,田場英治,座間美智子,照書名重裕,長田 茂, 島田博光,盛島明隆,垣花真紀子,山内昌武,崎山律子, 宮良長博,新本美奈子,比嘉伸秀:沖縄県における高齢 外来患者の薬剤疫学的研究.第6回クT)ニカルファーマー シーシンポジウム講演要旨集, 350, 1996. 20)芳原準男,地相政次郎,上原正徳.前原信照,新垣重徳: 沖縄県における高齢者外来院外処方薬の実態調査.第6 回日本病院薬学会年会講演要旨集, 366-367, 1996. 21)地相政次郎,芳原準男,上原正乳 松山朝雄,具志堅秀 子:高齢者に処方された眼科用薬剤の実態.第6回日本 病院薬学会年会講演要旨集, 204-205, 1996. 22)芳原準男.池村政次郎,宇根良治,書屋武 典,比嘉 保.友利勝也,糸嶺 達,山城志津,高良景子,新EEl智 子,上原正徳:高齢者に処方された脳代謝朕括薬の実態 調査.第29回日本薬剤師会学術大会講演要旨集, 247, 1996. 23)酒井将之,池村政次郎,上原正徳,芳原準男:沖縄県に おける経腸栄養剤の使用状況.第7回日本病院薬学年会 講演要旨集, 302, 1997. 24)新田智子,高良菓子,山城志津,書屋武 典,友利勝也, 糸嶺 達,比嘉 保,池村政次郎.芳原準男.上原正徳: 高歯緒によく処方される消化器官用薬の薬剤疫学的研究. 第6回クT)ニカルファーマーシーシンポジウム講演要旨 集, 206, 1996. 25)地相政次郎,芳原準男,上原正徳,具志堅秀子.松山朝 雄:糖尿病用薬の処方実態調査.第29回日本薬剤師会学 術大会講演要旨集, 246, 1996. 26)地相政次郎,芳原準男,上原正徳:沖縄県における痛風 治療剤の処方実態調査.第30回E]本薬剤師会学術大会講 演要旨集, 279, 1997. 27)芳原準男,地相政次郎,上原正徳:沖縄県における抗パー キンソン病薬の処方薬発行実態調査.第7回日本病院薬 学年会講演要旨集, 301, 1997. 28)芳原準男,外聞惟夫,亀谷浩昌,大城 進,坂梨又郎: ラットのカルベジロール血中動態に及ぼす塩酸タリペキ ソールの影響.病院薬学 23: 420-423, 1997.
29) HeizmanP., DellD., Eggers H. and Gora R∴
De-termination of the new fluoroquinolone fleroxacin and its N-demethyl and N-oxide metabolites in plasma and urine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. J. Chromatogr., 527: 91-101, 1989.
30) Hobara N., Kameya H., Hokama N., Ohshiro S. and Sakanashi M. : Rapid and simple determination
of fleroxacin in rat plasma using a solid-phase ex-traction column. J. Chromatogr. B. 703: 279-283, 1997. 31)芳原準男,亀谷浩昌,外聞惟夫,大城 進:ラットのフ レロキサシン血中代謝動態に及ぼす塩酸タリペキソール の影響.九州薬学会会報 51: 9-15, 1997. 32)芳原準男,亀谷浩昌,外聞惟夫,大城 進:ラットにお けるフレロキサシンとパルプロ酸の相互作用,痛院薬学 23: 548-552, 1997. 33)亀谷括昌,外聞惟夫,大城 進,芳原準男:パルプロ酸 とメロペネムの相互作用について.第6回日本病院薬学 会年会講演要旨集 252-253, 1996. 34)亀谷浩昌.外聞惟夫,大城 進,芳原準男:パルプロ酸 ナトリウムとカルバペネム系抗生物質メロペネム併用時 の薬物相互作用について.臨床薬理 28: 425-426, 1997. 35)亀谷浩昌,外聞惟夫,大城 進,芳原準男,池村政次郎, 糸嶺 達,酒井将之:パルプロ酸とメロペネム併用時の パルプロ酸尿中排壮量と組織中濃皮への影響.日本薬学 会第117年会講演要旨集 4: 185, 1997. 36)外聞惟夫,亀谷浩昌,大城 進,芳原準男,坂梨又郎: パルプロ酸とパニペネム,イミペネムの相互作用につい て.第6回日本病院薬学会年会講演要旨集, 254-255, 1996. 37)外聞惟夫,亀谷浩昌,大城 進,芳原準男,坂梨又郎: パルプロ酸,パニペネム・べタミプロンのin vitro血清 蛋白結合における相互作用とラット血清中動態に及ぼす 影響.臨床薬理 28: 433-434, 1997. 38)外聞惟夫.亀谷活昌,大城 進,喜屋武 典,糸嶺 連. 酒井将之,地相政次郎,坂梨又郎:パルプロ酸組織移行 性に及ぼすパニペネム・ベタミプロンの影響,日本薬学 会第117年会講演要旨集 4: 185, 1997. 39)芳原準男,亀谷活昌,外聞惟夫,大城 進,吸梨又郎: パルプロ酸とイミペネム/シラスタチンナトリウムの相互 作用について.臨床薬理 28: 433-434, 1997. 40)芳原準男,亀谷活昌,外聞惟夫,大城 進.地相政次郎, 喜屋武 典,糸嶺 達,酒井将之:イミペネム/シラスタ チンナトリウムとパルプロ酸ナトリウム併用時における 血清パルプロ酸ナトリウムの低下とその作用機序の解明. 日本薬学会第117年会講演要旨集 4 : 221, 1997. 41)荒木 敦,中野崇秀,安原昭博,小林陽之助:Panipenem /BetamipronとMeropenem投与中にパルプロ酸血中濃 度低下を認めた2例.第128回大阪小児学会抄録4, 1996. 42)松香直行,渡辺和英,高田弘子,谷口律子,川崎博己, 五味田裕,稲垣 優, B]中紀章:IMXによるタクロリム ス血中濃度測定の基礎的検討一成人間生体部分肝移植例 における検討. El本薬学会第117年会 講演要旨集 4 : 188, 1997.
