低反応性官能基の
水素化と脱水素化を可能とする
多機能性ルテニウム錯体触媒
名古屋大学 高等研究院および大学院理学研究科
物質理学専攻（化学系）
准教授 斎藤 進
URL: http://noy.chem.nagoya-u.ac.jp/S_Saito_J/Saito.html日経BPムック
「化学のチカラ」記事, 2011
名古屋大学理学部広報誌 「フィロソフィア」記事, 2011
研究背景（還元反応の重要性）
CO
2：
・ CO2からモノを作りCO2へ戻す ・ 化学資源として突破口を 代表的な研究開発の動向 CO2から炭酸エステルの生産 旭化成ケミのライセンス技術が世界5カ所稼働 CO2の水素化—MeOHエコノミー（メタノール経済社会） =>「メタノールエコノミー」化学同人，2010年 CRIとOlahら, アイスランド国家戦略で工場稼働開始（2009年） ：年産4万トンへ 三井化学（株），2010年3月まで大阪工場稼働 ：年産100トン => 固体触媒のブラックボックス的利用カルボン酸誘導体：
・ 米国DOE指定の糖バイオマス由来上位30中、20以上はカルボン酸やエステル ・ 使い捨てポリマー --- ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリウレア 代表的な研究開発の動向 難処理官能基。論理的な触媒的化学変換法は極めて限られている （金属）塩廃棄物を出す「官能基変換」に大きく依存新技術の基となる研究成果・技術１
NH2 Ru P H2N P Cl Cl Ph Ph Ph Ph 当該発明における 新型Ru錯体 （触媒前駆体） 野依型Ru錯体 分子設計の転換 添加剤 A 添加剤 B 添加剤 C Ru触媒 A Ru触媒 B Ru触媒 C 活性型 不活性型 それぞれ 触媒活性 が異なる N P Ru N P X X で切断し 元素をつなぎかえる 野依触媒との違い 1) Ru中心が配位子のかさ高さで覆われている 2) Ru中心に水素以外の分子は触れにくい 3) 高温でも分解せずに安定 4) 野依触媒では水素化できないものを水素化できる ケトン類の不斉水素化は 2001年ノーベル化学賞 ・ の中核をなす成果
水素化と脱水素化の両者に使える多機能性
高熱、高圧で触媒が失活しにくい
官能基によらず触媒活性を示す
Impact
当該発明の
Ru錯体
（触媒前駆体）
新技術と競合しうる？研究成果・技術
Ru N Ru NEt2 PtBu2 CO H P Ph2 Ru H2 N P Ph2 H2 N Cl Cl Milstein, et al.Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 1113.
Saudan, et. al.
Angew. Chem. Int. Ed.
2007, 46, 7473. (Firmenich SA) HN Ru P PPh2 CO H Takasago Co. Ph2 Cl N Ru N PtBu2 CO H Milstein, et al.
J. Am. Chem. Soc.
2010, 132, 16756. Nature Chem. 2011, 3, 609. P Ru H2N Ph2P NH2 Ph2 BF4–
Bergens, et. al.
Angew. Chem. Int. Ed.
2011, early view. Ru(acac)3 + PPh2 PPh2 P Ph2 Rh6(CO)16 + Re2(CO)10
Cole-Hamilton, et. al.
Chem. Commun.
2007, 3154.
Ru3(CO)12 +
Re2(CO)10
Fuchikami, et. al.
Tetrahedron Lett.
1996, 37, 6749.
Ph2P
NH2 Cl
Ikariya, et. al.
Angew. Chem. Int. Ed.
2009, 48, 1324. 既存技術の欠点？ • Ru上がかさ高い配位子で覆われていない =>水素以外の分子がRu中心に近づきやすい • P上にPh基を二つもつ => 配位が比較的弱い • 三座配位子をもつ => Ru中心が配位飽和とならない 何が想定されるか？ • Ru中心が触媒毒を受けやすい （特にサイズの小さい分子で） • 多官能基化された化合物で失活しやすい • Ru錯体が熱的に壊れ分解しやすい
反応温度、H2圧は一律に 140–160 °C, 40–80 atmを 設定し初期検討した結果 TON = 触媒回転数．H2が Ru錯体1分子に対して何回 仕事をしたか、を表す． 「additive」としては、 金属アルコキシドやNaBH4 が主流 最も不活性とされるアミドや カルボン酸などカルボニル基 以外でC=C, C≡C, C=N, C≡N, N=Oなども水素化できる． エステルの水素化では 若干の塩基性条件． それ以外の水素化では ほぼ中性条件．
技術内容（水素化）の紹介1
多機能性「カルボニル関連基」水素化触媒
R O OH R O NR'2 R O OR' H2 H2 H2 H2 H 2 H2 additive additive additive additive additive additive RCH2OH + HNR'2 RCH2OH + H2O RCH2OH + R'OH TON ~100 TON ~60 TON ~200 TON ~100 2 2 2 R'O O OR' CH3OH + 2 R'OH H2 3 TON ~300 R'2N O NR'2 H2 3 TON ~120 CH3OH + 2HNR'2 additive additive R O H R O R' R OH H R OH R' R N H R' R HN H R' H H H TON ~100 TON ~100Ru
Complex
技術内容（脱水素化）の紹介2
アルツハイマー型認知症抑制治療薬Aricept
®の１反応容器合成
S/C = 100
per one reaction of 4 reaction steps donepezil (Aricept®)
Ru cat.
• Eizai’s blockbuster!; in Japan (2010), only this is allowed as clinical medicine for Alzheimer’s disease. • remains 26th- position in world’s selling; annual growth: 15%; $ 3,438,000,000/y(2008) Saito, Noyori, Miura, Held, Suzuki, Iida, JP patent, submitted, 2011
C S Impact 1: 4反応段階を一挙に！：ひとつのRu錯体触媒で、1反応容器で！(160 °Cの反応) （エステル水素化/アルコール酸化（脱水素化）/アルドール縮合/a,b-不飽和C=C結合水素化） Impact 2: 塩基性条件下、1段階目の反応：H2必要；2段階目の反応：H2必要なし Impact 3: Aricept®単離まで水溶液での後処理を必要としない Impact 4: 金属塩廃棄物は触媒由来のもののみ Impact 5: 原料のエステルは安価：エーザイ（株）の論文（Tetrahedron, 2001, 57, 2701.）に記載 Impact 6: EtOHと水および有機溶媒（THFとtoluene）が主廃棄物 => High atom economy
Impact 7: エステルの水素化に使った水素原子4個のうち3個がAricept®に残る
技術内容（脱水素化）の紹介3
コレステロール合成酵素阻害剤Lipitor
®の核構造合成
S
C
• Pfizer’s blockbuster!; annual growth: 6.4–10%
• remains world’s top-selling for 7 years: $ 13,500,000,000/y(2008) • anti-hyperchoresterolemia, which went off patent in 2008
• Saito, Noyori, Miura, Held, Suzuki, Iida, JP patent, submitted, 2011 atorvastatin (Lipitor®) Ru cat. S/C = 200 Impact 1: 安価なアミノ酸バリンから得られるバリノールを原料にピロール環を一挙構築！ （アルコールの酸化（脱水素化）／分子内アルドール縮合／脱水と脱水素） Impact 2: 165 °C, 塩基性条件下の反応。現時点では原料のモル比 ketone:valinol = 2:1 Impact 3: 反応溶媒はトルエンなど炭化水素系溶媒が必須 Impact 4: ピロール環合成後：わずか２反応段階でLipitor®合成完了。このうちの１段階目は既知 （Org. Lett. 2010, 12, 4094.）で触媒以外の金属廃棄物なし Impact 5: 不斉炭素を2つもつキラルな側鎖の合成法（酵素法）も既知
（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 362.）で市販されている
