Table 1. Recent progresses in cancer chemotherapy 1) Development of new anticancer drugs: search for new drugs effective to solid cancer from natural

第41回 日本化 学療 法学会東 日本 支部総会

会 期:平 成6年11月25日 ∼26日

会 場:日 本 都 市 セ ン ター

会 長:嶋 田 甚 五 郎 (聖 マ リア ンナ 医 科 大 学 難 病 治 療 研 究 セ ン ター)

招 請

講

演

PRINCIPLES AND PRACTICE

OF APPROPRIATE USE OF

ANTIMICROBIAL AGENTS

Robert C. Moellering, Jr., M. D. Shields Warren-Mallinckrodt Professor of Medical

Research, Harvard Medical School Physician-in-Chief and Chairman, Department of

Medicine Deaconess Hospital Boston, Massachusetts, U. S. A.

There are a number of important factors which determine the successful outcome of the antimi-crobial therapy of infectious diseases. First and foremost, one must chose the appropriate antimi-crobial agent for a given infection. This is based on identifying the infecting organism and determi-ning antimicrobial susceptibility. In most cases, however, definitive identification and susceptibi-lity testing are not possible before initiation of therapy and thus treatment must be based on the physician's best guess as to the likely infecting organism or ouganisms. The use of "bacteriologic statistics" ((most likely organism(s) causing infe-ction at given site)) is helpful in the clinical setting. A variety of host factors must also be considered in choice of an appropriate antimicro-bial agent . These include a history of previous

adverse reactions to antimicrobial agents, the age of the patient, presence of genetic or metabolic abnormalities, pregnancy, renal and hepatic functi-on of the patient, and the site of infection. In certain settings, antimicrobial combinations are important for successful therapeutic outcome, but the newer, broad-spectrum antimicrobial agents have markedly decreased the number of infections for which combination therapy is imperative. Having determined the appropriate antimicrobial agent or agents, one must then determine whether or not such drugs must be given orally or parenterally and must determine the appropriate

dose of the drug for the given infection. Finally, it is important to monitor the response of the patient to antimicrobial therapy to assure optimal outcome. 特 別 講 演 キ ノ ロ ン 薬 開 発 の 軌 跡 と展 望 清 水 當 尚 大 日本 製薬株 式会 社 キ ノ ロ ン薬 が発 見 され て か ら30年 以 上 が 経 過 し,そ の 間 多 くの 化 合 物 が合 成 され 且 つ検 討 され て きた。 そ の 結 果 これ 迄 に十 数 種 の化 合 物 が 抗 菌 剤 と し て登 場 し実 用 に供 せ られ て きた。 そ の う ち多 くの もの が 我 が 国 由 来 の もの で あ る こ とは注 目 に値 す る。 現 在 で は キ ノ ロ ン薬 は 抗 菌薬 の 一 つ の系 統 と して位 置 づ け られ る様 に な り,初 期 に は必 ず し も明 らか で な か っ た化 学 療 法 的 特徴,注 意 す べ き副 作 用,選 択 毒 性 の メ カニ ズ ム な どが 次 第 に 明 ら か に な って 来 て い る。 キ ノ ロ ン薬 開 発 の歴 史 は四 段 階 に分 けて 考 え る と分 か りや す い 。 第 一 段 階(1962∼1969)で はナ リ ジ ク ス 酸, ピロ ミ ド酸 が 発 見 され,主 に グ ラ ム 陰性 菌 に抗 菌 作 用 を 有 し,抗 生 物 質 と交 差 耐性 を示 さ ず 尿路,腸 管 お よび 胆 道 感 染 症 に使 用 さ れ た 。 第 二 段 階(1970∼1977)で は代 謝 的 に 安 定 な シ ノ キ サ シ ン,ピ ペ ミ ド酸 が 発 表 され,そ の う ち7位 に ピペ ラ ジニ ル 基 を もつ ピペ ミ ド酸 はナ リジ クス 酸 耐 性 菌 に もあ る程 度 の抗 菌 作 用 を示 し,組 織 移 行 性 も良 好 で,中 耳 炎,副 鼻 腔 炎 に適 応 が 拡 大 され た 。 第 三 段 階(1978∼1985)で は,ノ ル フ ロ キ サ シ ン,エ ノ キ サ シ ン,オ フ ロ キ サ シ ン,シ プ ロ キサ シ ン,ロ メ フ ロ キ サ シ ンの よ うな,い わ ゆ る ニ ュー キ ノ ロ ンが 出 現 した時 代 で あ る。 ニ ュー キ ノ ロ ン は グ ラ ム 陰 性 菌 の み な らず, グ ラム 陽 性 菌,ブ ドウ糖 非 発 酵 菌 に も作 用 し,抗 菌 力 も 1オ ー ダ ー 前 後 強 くな り且 つ組 織 移 行 性 も良 好 で あ っ た た め,全 身 各 部 の 感 染 症 に 用 い られ,こ の 系 統 の薬 剤 が 広 く注 目 さ れ る よ う に な っ た 。 第 四段 階(1986∼ 現 在) で は,フ レロ キ サ シ ン,ト ス フ ロ キ サ シ ン,レ ボ フ ロキ サ シ ン,ス パ ル フ ロ キサ シ ン な どが 開 発,市 販 され た 。 これ らの うち 、 トス フ ロ キ サ シ ン とス パ ル フ ロ キ サ シ ン の ブ ドウ球 菌,肺 炎 球 菌,嫌 気 性 菌,ク ラ ミジ ア 属,マ イ コ プ ラ ズ マ 属 に対 す る抗 菌 力 は従 来 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン

に比 し1オ ー ダ 以 上 強 くな っ て お り,後 者 の抗 結 核 菌 作 用 は イ ソ ニ ア ジ ドに匹 敵 す る。 また フ レ ロ キ サ シ ン とス パ ル フ ロ キサ シ ンの 血 中半 減 期 は そ れ ぞ れ10お よび17 時 間 と長 く,一 日一 回 投 与 に よ る 治 療 が 可 能 とな っ た。 ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 は抗 菌 薬 の 中 で は広 い抗 菌 ス ペ ク ト ル を有 し,臨 床 効 果 の切 れ 味 も良 い と言 わ れ て い る。 そ の理 由 と して 抗 菌 力 の ほ か に,強 い殺 菌 作 用,良 好 な組 織 移 行 性 お よび 細 胞 内 透 過 性 が 挙 げ られ る。 また キ ノ ロ ン薬 の選 択 毒性 は原 核 細 胞 に存 在 し,真 核 細 胞 に は存 在 しな いDNAジ ャ イ レー ス を タ ー ゲ ッ トとす るた め と考 え られ て い る。 キ ノ ロ ン薬 の 注 意 す べ き副作 用 と して,中 枢 作 用,薬 物 相 互 作 用,光 線 過 敏 症 な どが あ るが,そ れ ら は抗 菌 作 用 と は異 な る メ カ ニ ズ ム で 発 現 し,そ の機 作 も明 らか に され つ つ あ る。 将来 キ ノ ロ ン薬 の改 善 点 と して,抗 菌 作 用 で は特殊 菌 例 え ば緑 膿 菌,H.pylori,抗 酸 菌 な ど に 対 す る抗 菌 力 の増 強,ま た 安 全 性 の よ り一 層 の 向 上,コ ス トパ フ ォー マ ン スや,治 療 日数 の 短 縮 の 可 能 性,QOLへ の 貢 献 な どで あ ろ う。 また キ ノ ロ ン耐 性 克 服 の可 能 性 の追 求 も重 要 で あ る。 更 に抗 菌 薬 以 外 の領 域 へ の展 開 も将 来 の 課 題 と して視 野 に 入 れ て お くべ きで あ ろ う。 キ ノ ロ ン薬30年 に亘 る軌 跡 を た ど り,将 来 の 展 望 に つ き私 見 を述 べ た。 教 育 講 演 癌 化 学 療 法-そ の 問 題 点 と将 来 塚 越 茂 癌研,癌 化 学療法 セ ンター 1950年 代 よ り現 在 に か け て,相 次 い で 開 発 さ れ て き た抗 癌 剤 の うち,mitomycinCやbleomycinな ど はわ が 国 で 研 究 開発 され た もの と して,今 も癌 治 療 の有 力 な 薬 剤 とな って い る。 癌 化 学 療 法 の進 歩 発 農 は,新 し く優 れ た抗 癌 剤 の 出 現 に支 え られ る と こ ろが 大 きい が,そ の ほ か表1に 示 す よ うな 進 展 が み られ て い る。 そ こで 以 下 に新 抗 癌 薬 の 話 題,開 発 に関 連 して 二 次 的 な問 題 とな つ て い る薬 剤 耐 性 の問 題,ま た最 近 の癌 医 療 の話 題 か ら い くつ か を取 り上 げ て述 べ て み た い。 1. 新 抗 癌 薬 開 発-問 題 点 と将 来 わ が 国 で は最 近,肺 癌,消 化 器 癌 の 発 生 が か な りの頻 度 で み られ る よ う に な り,ま た 婦 人 科 癌,乳 癌 の発 生 も 少 な くな い 。 この よ うな 固形 癌 は難 治 性 の もの が 多 い た め,進 行 癌 で 見 つ か っ た場 合,薬 物 療 法 の 役 割 は極 め て 大 きい もの とい え る。 そ の た め,肺 癌 を は じめ とす る, わ が 国 に お い て 発 生 頻 度 の大 きい 癌 腫 に有 効 な 薬 剤 を 見 出 す必 要 が あ る。 これ まで に 見 出 され た抗 癌 剤 の 単 独 な い し他 剤 との併 用 に よ り有 効 性 が 大 きい もの に表2に 示 す よ うな 癌 が 知 られ て い る。 血 液 癌,小 児 癌,婦 人 の 癌,睾 丸 腫 瘍 な ど に は優 れ た 薬 物 療 法 が 適 用 され て い る。 しか し,上 述 し た よ うな わ が 国 に発 生 頻 度 の 大 きい 癌 に有 効 性 を十 分 に発 揮 す る もの は そ う多 い もの で は な い。 そ の よ うな 状 況 の 中 で,最 近 注 目 さ れ て い るの は植 物 由来 の 抗 癌 物 質 の 研 究 開 発 で あ る 。 その 様 な例 を表3

Table 1. Recent progresses in cancer chemotherapy

1) Development of new anticancer drugs: search for new drugs effective to solid cancer from natural origin 2) Development of new combination therapy based on

biochemical modulation

3) Dovelopment of new drugs to reduce the side effects of anticancer drugs

4) Progresses of the studies to potentiate antitumor effects of drugs

5) Development of new drug formulation from the studies of drug delivery system(DDS)

6) Drug treatment to consider the patient's right 7) Others

Table 2. Curability of disseminated cancer with drugs*

Adults

Diffuse histiocytic lymphoma(stages III and IV) Combination chemotherapy 50% or greater Hodgkin's disease(stage III or IV) Combination chemotherapy 50% or greater Testicular carcinoma(stage III) Combination chemotherapy+ surgery 75% or greater Gestational choriocarcinoma Methotrexate +actinomycin D 90% Ovarian carcinomaAlkylating agents or combination chemotherapy 10-20% Acute myelocytic leukemia Combination chemotherapy 20% Children

Acute lymphocytic leukemia Combination chemotherapy and cranial irradiation 50% or greater Non-Hodgkin's lymphoma

Burkitt lymphoma Cyclophosphamide or combination chemotherapy 50% or greater Wilms tumor Surgery, chemotherapy, and irradiation 50% or greater Childhood sarcomas

に示 した。 この 中 の い くつ か は既 に臨 床 試 験 も終 了 して お り,い ず れ 癌 治 療 薬 と して 登 場 す る可 能 性 もあ る 。 こ の ほ か に もフ ッ化 ピ リ ミ ジ ン製 剤(5-FU系 統)に 興 味 あ る 固形 癌 に対 す る効 果 を発揮 し て い る もの もあ り,新 薬 の 開 発 も今 や 世 界 の一 流 レベ ル に あ る と も い え よ う。 2. 薬 剤 耐 性 の問 題 感 染 症 治療 薬 の場 合 と同様 に,癌 患 者 も同一 種 の薬 剤 で繰 り返 し治 療 して い る と次 第 に有 効 性 が み られ な くな る こ とが あ る。 そ れ に は,表4に 示 す よ う に,作 用機 序 に 関連 す る もの と,そ うで な い もの が あ る と考 え られ て い る。 特 に作 用 機 序 に関 連 した 耐性 と し て現 在,研 究 上 の ト ピ ッ クス の 一 つ に な っ て い るの が,多 剤 耐 性 の問 題 で あ り,doxorubicin類,vinca alkaloid製 剤,actino-mycin D,etoposide類 な ど は構 造 的 に相 互 関 係 は な い が,耐 性 細 胞 で は,膜 面 にP糖 蛋 白 が 発 現 して い て, 耐性 発 現 の一 担 を荷 っ て い る。 この よ う な多 剤 耐 性 を 含 め,抗 癌 剤 に よる 治療 が有 効性 を発 揮 し に く くな っ た場 合 に は,表5に 示 す よ うな,い ろい ろ な試 みが 行 わ れ て い る。 薬 剤 耐 性 が 効 果 的 に克服 で きれ ば癌 治 療 成 績 の一 層 の 向 上 も期 待 さ れ る の で,こ の 方 面 の 研 究 は重 要 な課 題 と な っ て い る。 3. 癌 治 療 に お け る 目標 癌 化 学 療 法 に お い て も,最 終 的 に は癌 患 者 の 延 命 と QOLの 向 上 を はか る こ とに 目標 を 置 く よ う に な って き た 。 抗 癌 剤 の 多 くは 副 作 用 の発 現 が 大 きい た めQOLを 損 な う こ とが 少 な くな い。 そ の た め に現 在 表6に 示 す よ うな 努 力 が 続 け られ て い る。 この よ うな 努 力 の う ち,現

Table 3. Development of novel anticancer drugs from plant origin

1. Topoisomerase I inhibitors Camptothecin derivatives Irinotecan (CPT-11) Topotecan 2. Topoisomerase II inhibitors Etoposide derivative(NK-611) 3. Tubulin interacting agents

Taxol, Taxotere Navelvine

Table 4. Mechanisms for drug resistance

1. Drug resistance relating to the mode of action a. Increase of the activity of target enzyme b. Change of affinity to target enzyme or receptors c. Decrease of drug activation

d. Increase of drug activation

e. Increase of utilization of alternate metabolic pathway f. Accelarated repair of the induced lesion

2. Drug resistance

a. Decreased cellular transport b. Increase of drug inactivation c. Change of tumor-growth kinetics

Table 5. Trials to overcome drug resistance

1

. Change of drug administration(dose, schedule, soute) 2. Change of drug formulation

3. Application of combined modalities a. Kinetic reasons

b. Biochemical reasons c. Pharmacological reasons b. Immunological reasons

4. Adjuvant chemotherapy(Early treatment)

Table 6. Methods for QOL improvement 1. Development of drugs having high tumor affinity 2. Device of new drug formulation from the aspect of

drug delivery system

3. Development to pontentiate anticancer efficacies and to reduce toxicity

4. Combined modalities to reduce anticancer drug toxicities 5. Preparation of new analogues to reduce the major

toxicities of parent drug

Table 7. Methods to reduce side effects of anticancer drugs

1. Combination of cytokines(G-CSF etc.) 2. Application of antiemetics

3. Device to reduce stomatitis

4. Development of a method to reduce formation of active drug in the small intestine(to reduce diarrhea) 5. Others 在,癌 治 療 に は,制 吐 剤 や サ イ トカ イ ン を用 い て,そ れ ぞ れ悪 心 ・嘔 吐 お よび骨 髄 抑 制 か らの救 援 療 法 が行 わ れ て い る。 これ らを含 め 表7に 示 す よ う なQOL向 上 を 含 め,副 作 用 を軽 減 す る 方 法 が研 究 さ れ て お り,二 十 一 世 紀 に 向 って の 癌 治 療 の 向上 が 期 待 され て い る。 お わ りに 癌 化 学 療 法 に お い て は,わ が 国 に 多 い 進 行 した 固 形 癌 の 治 療 を対 象 と して 行 わ れ て い る。 そ れ を 支 え る に は, 新 しい 抗 癌 剤 を研 究 開 発 し て い く こ とが 必 要 で あ り,ま た,抗 癌 剤 耐 性 が 発 現 し た場 合 に は それ を克 服 して い く 方 法 を考 えて い く必 要 が あ る。 癌 治 療 に お い て は最 終 的 に は癌 患 者 の 延 命 やQOLの 向 上 を 目標 とす る よ う に な っ て きた が,そ の た め に副 作 用 を軽 減 す る手 段 を考 え, さ ら に癌 に選 択 的 に は た ら く薬 物 の 研 究 開 発 が 必 要 とさ れ て い る。

結 核 ・非 定 型 抗 酸 菌 症 ― その問題点 と将来― 久 世 文 幸 京 都大 学胸部 疾 患研究 所感染 ・炎症学,第 一 内科 は じめ に 平 成5年 度 の わ が 国 の 結 核 は,死 因順 位21位,新 登 録 患 者 か ら見 た 全 結 核 と排 菌 陽 性 肺 結 核 の罹 患 率 は,そ れ ぞれ38.0(実 数47,437人)と15.0(実 数18,666人) と報 告 さ れ て お り,結 核 の 罹 患 率 の減 少 が 約20年 に わ た っ て鈍 化 して い る こ と,特 に 「排 菌 陽 性 肺 結 核 」 の減 少 傾 向が 近 年 見 られ て い な い こ と は懸 念 さ れ る と こ ろで あ る。 社 会 全 般 の 結 核 に対 す る関 心 の 低 下 に よ る,患 者 受 診 の遅 れ,医 師 の 診 断 の遅 れ,あ る い は急 速 進 展 例 の 増 加 傾 向 な どが指 摘 され て い る 。 また,結 核 菌 以 外 の 抗 酸 菌 に よ る感 染 症(非 定 型 抗 酸 菌 症,以 下AM症)が 徐々 に増 加 傾 向 に あ る こ と も注 意 す べ き事 柄 で あ る。 1. 最 近 の トピ ツ ク 最近 の 米 合 衆 国 で の 多 剤 耐 性 結 核 の 流 行 は全 世 界 に衝 撃 を与 えて い る。 結 核 の 治 療 に枢 要 な薬 剤 全 て に耐 性 が 見 られ,結 核 が 関 与 し た と考 え られ る 死 亡 率 が72∼ 89%,死 亡 ま で の 期 間 の 中 央 値 が4週 か ら16週 とい う 驚 くべ き数 値 で あ る。HIV感 染 患 者 が 中 心 に 流 行 し た もの で あ る が,結 核 の発 症 がHIV感 染 の比 較 的 早 期 に 見 られ,結 核 に対 す る治 療 効 果 は良 好 で あ る と され て い る こ とか ら考 え る と,耐 性 結 核 の 治 療 の 困難 性 を 目の 当 た り に見 せ つ け られ た 感 が あ る。 ま た,HIV陰 性 者 も 数%以 上 発 症 して お り,多 剤 耐 性 菌 の感 染 力 の 弱 さ とい う従 来 の 安 易 な 考 え も,特 にcompromised hostの 管 理 に は通 用 し な い様 で あ る。 HIV感 染 患 者 に 合 併 す る 結 核 の 肺 病 変 の 診 断 の 困 難 性 が 指 摘 され て い る。 い わ ゆ る 「成 人 型 肺 結 核 」 と同様 な 限局 性 肺 病 変 も見 られ るが,縦 隔 ・肺 門 リンパ 節 病 変 を高 率 に合 併 し た病 型,ま た,画 像 的 に 不 明 瞭 で,所 見 を見 落 とす 可能 性 の あ る肺 野 の"淡 い び まん 性 陰 影"な どは注 意 す べ きで あ ろ う(症 例 呈 示)。 わ が 国 で は,な お 多 剤 耐 性 結 核 が 少 な く,一 般 の関 心 は薄 い が,未 治 療(初 回)多 剤 耐性 肺 結 核 が散 見 され て お り,今 後 の慎 重 な 観 察 が 必 要 で あ る。RFP,INH両 者 に耐 性 の あ る患 者 の 化 学 療 法 は まず 成 功 しな い と考 え て よ く,早 期 に外 科 治療 の 適 応 考 慮 が 欠 か せ な い(症 例 呈 示)。 2. ミコバ ク テ リア(抗 酸 菌)感 染 症 の 現 状 抗 酸 菌感 染 症 は大 別 して,結 核 菌 群 に よ る 「結 核 」, らい 菌 に よ るleprocy,そ れ 以 外 の 種 々 な 抗 酸 菌 に よ る AM症 の3群 が あ る 。 牛 型 菌 に よ る 結 核 は,諸 外 国 で は な お 問題 点 の1つ で あ るが,わ が 国 の 「結 核 」 は まず 結 核 菌(M.tuberculosis)に よ る と考 え て 良 い。 AM症 は,現 在 排 菌 陽 性 抗 酸 菌 感 染 症 の10∼15%を 占 め て お り,内 訳 を見 る と,そ の7∼8割 がM.aium complex症(MAC症)で,残 りの 多 くの もの がM.ka-nsasii症 で あ る。 抗 酸 菌感 染 症 の領 域 で も,最 近 原 因 菌 種 の多 様 化 が 見 られ,M.fortuitum,M.chelonae,M. szulgai,M.nonchromogenicum症 な どに遭 遇 す る機 会 が あ る。 3. 結 核 とAM症 の 病 態 実 際 の 臨 床 に お い て,結 核 とAM症 を大 別 し て考 え るに つ い て は,診 断 ・管 理 に つ い て2,3の 相 違 点 を理 解 して お くべ きで あ ろ う。 結 核 の感 染 源 は,ま ず 例 外 な く ヒ トで あ るが,AMの ヒ トへ の 感 染 は,恐 ら く自 然 環 境 か らで あ ろ う と推 測 され て い る。 結 核 の ご と き明 らか な集 団 感 染 の 事 例 は な く,「 伝 染 病 」 と して の取 り扱 い は さ れ て い な い 。AM症 患 者 か ら排 出 さ れ た菌 が 他 の 宿 主 に感 染 し,そ れ が 発 症 に つ な が っ て い く連 続 的 な evidenceが 得 ら れ て い な い,と い うの が よ り正 確 な 表 現 で あ ろ う。 日和 見 感 染 傾 向 は,結 核,M.kansasii症,MAC症 と次 第 に強 くな っ て い る。 これ に 反 して,抗 結 核 薬 を中 心 と し た薬 剤 の 治 療効 果 は,結 核 とM.kansasii症 で は 良 好 で あ る が,MAC症 の 難 治 性 は 広 く知 られ て い る。 MAC症 に お け る免 疫 学 的 側 面 も次 第 に明 らか に な っ て お り,MACの 感 染 成 立 自体 が 宿 主 の細 胞 性 免 疫 能 の 低 下 を もた ら し,MACの 持 続 感 染 を容 易 に して い る こ と が示 唆 され て い る。 結 核 菌 の証 明 は,ほ とん ど例 外 な く 「結核 」 の診 断 に 直 結 す る の に対 し,AM症 の診 断 は,臨 床 材 料 か ら の 菌 の分 離 状 況 と,病 理 所 見 あ る い は臨 床 所 見 を よ り慎 重 に勘 案 す る必 要 が あ る。 これ は,抗 酸 菌 以 外 の 日和 見 感 染 の診 断 に 際 して の 注 意 点 と同 様 で あ る。 肺 感 染 症 の診 断 で は,特 に 喀 痰 か らの分 離 集 落 数 の確 認 が 主 きを な し て い る(診 断 基準 につ き提 示)。 3. 結 核 とAM症 の臨 床 像 ―肺 感 染 を 中 心 に ― 実 際 の臨 床 に お い て 遭 遇 す る頻 度 の高 い成 人 型 肺 結 核 の 初 期 病 変 は,85%程 度 にS1,S2,S 1+2,S6に 見 られ, 明 らか な随 伴 陰 影 を伴 う こ とが 画 像 的 な特 徴 と され て い る。 しか し,い わ ゆ る下 肺 野 結 核,中 葉 ・舌 区 の 罹 患, 肺 葉 全 体 を び まん 性 に 侵 す 「乾 酪 性 肺 炎 」,気 管 ・気 管 支 結核 に伴 う肺 葉 単 位 の 無 気 肺,孤 立 性 陰 影 を 呈 し肺 癌 との鑑 別 に困 難 を伴 う 「結 核 腫 」 な ど の病 型 も忘 れ て は な らな い 。 AM症 の 肺 病 態 を理 解 す る た め に,"胸 膜 とか 肺 の 既 往 疾 患 の遺 残 巣,あ るい は合 併 症 に よ る肺 の器 質 的 変 化 を基 礎 に 発 症 す る"「 二 次 感 染 型 」 と,"い わ ゆ る健 康 肺 に発 症 し た と考 え られ る"「 一 次 感 染 型 」 に 分 け る概 念 が あ る 。 こ の 枠 組 み を 用 い てAM症 を 見 る と,混 kansasii症 で は,成 人 型 肺 結 核 に類 似 した 「一 次 感 染 型 」 が 多 い の に 比 較 し,MAC症 で は,「 二 次 感 染 型 」

が 圧 倒 的 に 多 い と云 い 得 る(症 例 呈 示)。 従 っ て, MAC症 で は既 存 の肺 病 変 の修 飾 を受 け て そ の 画 像 は多 彩 で統 一 的 に 理 解 す る こ とは 困難 で あ る。 し か し,最 近MAC症 に お い て も 「一 次 感 染 型 」 と 考 え られ る病 型 が 増 加 して い る印 象 を受 け る。 中 ・高 年 齢 の 女 性 に圧 倒 的 に多 く見 られ,中 葉 ・舌 区 の末 梢 性 小 結 節 病 変 か ら,気 管 支 拡 張 性 変 化 を伴 うび ま ん性 病 変, さ らに 肺 葉 単 位 の破 壊 か ら全 肺 病 変 へ と進 行 す る 病 型 で,緩 徐 で は あ る が進 行 性 で あ る。 この病 型 は,従 来 か ら女 性 に 多 い特 殊 型 と して 記 載 され て 来 た,「 中 葉 ・舌 区 型 」,「慢 性 気 管 支 炎 型 」,「気 管 支 拡 張 型 」 を包 含 す る もの と考 え られ る(画 像 提 示)。 慢 性 気 道 感 染 で,気 管 支 拡 張 症 を基 礎 に発 症 す る 「二 次 感 染 型 」MAC症 もた しか に存 在 し,そ の 他 に も,破 壊 性 の強 い 進 行性 の多 発 性 空 洞 病 変 の病 態 解 析 に つ い て は,な お 今 後 の検 討 が 必 要 で あ るが,MAC症 に お い て は,「 一 次 感 染 型 」,「二 次 感 染 型 」 共 に気 道 病 変 の 関 与 が 大 きい 印 象 が あ る。 な お,「 二 次 感 染 型 」 に は空 洞 病 変 が 多 く,肺 結 核 遺 残 空 洞,肺 嚢 胞,胸 膜 炎 ・膿 胸 へ の 感 染,肺 手 術 後 の膨 張 不 全 腔 へ の感 染,塵 肺 を は じめ と す る び ま ん性 肺 疾 患 へ の感 染 な どが あ る。 結 核 と同 様,AM症 の 罹 患 部 位 は 多 様 で,粟 粒 結 核 に対 応 す る 予 後 の 悪 い 全 身 播 種 型 感 染 も あ り,HIV感 染 末 期 に 高 頻 度 に合 併 す るMACの 全 身 播 種 型 感 染 あ る い は肺 外 の 罹 患 はAIDSの 指 標 疾 患 の1つ と さ れ て い る こ と は周 知 の こ とで あ る。 4. 臨 床 細 菌 学(診 断)の 進 歩 種 々 な 「核 酸増 幅 法 」 と,菌 種 に特 異 的 なDNAの ハ イ ブ リダ イ ゼ ー シ ョ ン を利 用 した 菌 種 の 鑑 別 ・同 定 法 が 急 速 に導 入 さ れ つ つ あ る。 PCR法 を は じ め とす る 「核 酸 増 幅 法 」 は,喀 痰 な ど の臨 床 材 料 か ら,直 接 菌種 の存 在 を確 認 す る こ とが 可 能 で,す で に2種 類 の キ ッ ト(「DNAプ ロ ー ブ 「中外 」-MTD」 と 「ア ン プ リ コ ア 」)が 市 販 さ れ て い る。 純 培 養 菌 な どで は驚 嘆 す べ き感 度 を示 す これ ら の手 技 も,実 際 に喀 痰 を対 象 と し た場 合,検 出感 度 は か な り低 下 し, 現 時 点 で の到 達 点 は,ほ ぼ従 来 の培 養 検 出感 度 と同等 で あ ろ う と思 わ れ る。 従 来 の 喀痰 塗 沫 抗 酸 性 染 色 は,極 め て 簡 易 で 迅 速 性 に富 ん で い る が,感 度 が 低 い こ と,ま た,菌 種 の 確 認 が 出来 な い こ と,抗 酸 菌,特 に結 核 菌 の 分 離 培 養 が長 期 間 を要 す る こ と と相 ま っ て,「 核 酸 増 幅 法 」 へ の 期 待 は 大 きい 。 従 来 か らの 塗 沫 染 色 と分 離 培 養,さ ら に分 離 菌 を用 い た 薬 剤 感 受性 検 査(耐 性 検 査) の流 れ の 中 に,こ れ らの新 しい 手 技 の利 点 を生 か し,細 菌 学 的 診 断 法 を改 善 し て い くに は,今 後 臨 床 家 の た ゆ ま ぬ 努 力 が 必 要 で あ る。 さ て,分 離 菌種 の鑑 別 ・同定 法 は,生 化 学 的 検 査 を主 体 と した従 来 の 方 法 に か わ りDNA診 断 法 の確 立 で,そ の 所 用 時 間 が 大 幅 に 短 縮 さ れ た 。 結 核 菌 とMACを 対 象 と し た 「ア キ ュ プ ロ ー ブ 」,多 菌 種 を 対 象 と し た 「DDHマ イ コバ ク テ リア曙極 東'」 が す で に 繁 用 され て い る。 しか し,菌 株 に よ って は判 定 困 難 な 場 合 もあ り,現 状 で は従 来 の 方法 を使 用 す る場 合 も少 な か ら ず あ る。 現 在,分 離 培 養 自体 の 迅 速 化 も鋭 意 検 討 され て お り, 従 来 の 固 形 卵 培 地(小 川 培 地 と そ の 改 良 培 地)に か わ り,液 体 培 地 で の 分 離 が 次 第 に 普 及 し つ つ あ る。 「MB チ ェ ッ ク」 を使 用 して い る施 設 も多 い が,今 後 共 手技 は 改 善 され て い くと考 え られ る。 5. 治 療 の現 状 RFP,INHの2剤 を 主軸 と し,SMあ る い はEBを 併 用 す る初 回肺 結 核 に対 す る標 準 化 学療 法 は,そ の 卓 越 し た 菌 陰 性 化 率 で 治 療 の 改 善 に 大 き く寄 与 し た。 しか し,結 核 治 療 の現 状 は,な お楽 観 視 す る まで に は至 って お らず,そ の 問 題 点 と して,(1)少 数 な が ら持 続 排 菌 に 至 る症 例,(2)初 回 未 治 療 耐 性 例(多 剤 耐 性 例 も少 数 な が ら散 見 す る),(3)副 作 用 例,(4)再 発 例,(5)患 者 の complianceの 不 足 に も とず く治 療 中 断例,(6)発 見 時 超 重 症 に よ る早 期 死 亡 例,な どが あ る。 演 者 の 試 算 で は, 初 回未 治 療 菌 陽性 肺 結核 で 究 極 的 の 治癒 に持 ち込 め る症 例 は,恐 ら く95%を 下 回 る こ と も十 分 あ り得 る。 RFPを 含 む 抗 結 核 薬3剤 併 用 が 有 効 なM.kansasii 症 を除 く と,MAC症 を は じ め とす るAM症 の 治 療 法 は確 立 以 前 の 段 階 で あ る。MAC症 で は,抗 結 核 薬 の 多 剤 併 用 で,一 時 的 に病 状 の 改 善 を得 ら れ る こ と は あ る が,長 期 予 後 は極 め て 悪 い とい え る。 お わ りに 抗 酸 菌 感 染 症 治 療 薬 の 開 発 は,RFPの 導 入 以 来 長 ら く頓 挫 して い るが,結 核 に対 して は多 剤 耐 性 結 核 へ の 対 応,ま た,さ らな る治 療 の改 善 を 目指 して新 しい 薬 剤 の 開発 を活性 化 す る必 要 性 は大 きい 。 す で に臨 床 的 に有効 性 が 示 さ れ て い るOFLX系 の 結 核 治 療 へ の 導 入 は焦 眉 の 急 で あ る し,MAC症 を は じめ とす るAM症 へ の 対 応 は,ま だ端 緒 に も付 い て い な い。rifamycin誘 導 体 で あ るrifabutin(FDAに よ り承 認,HIV感 染 に 伴 う結 核 〔あ る い はMAC〕 の 主 と し て 発 症 予 防 に 使 用), rifapentin(基 礎 的 検 討 段 階),ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 薬 剤 の検 討 な ど,米 国 を中 心 と して新 薬 開 発 の気 運 は よ うや く高 ま りつ つ あ る 。 ま た,clarithromycinのMAC感 染 症 へ の使 用(HIV合 併 の 播 種 型MAC症 に対 す る多 剤 併 用 の1剤 と してFDA承 認)も 最 近 の トピ ツ クで あ る。 結 核,MAC両 者 にRFPを 大 幅 に 凌 駕 す る,わ が 国 で 開 発 中 のrifamycin誘 導 体,KRM-1648(基 礎 検 討 段 階)も,近 い 将 来 臨 床 検 討 へ 向 け て期 待 が 持 たれ て い る。 参考 文献 1) 厚生 省保 健 医療 局 エ イズ結 核感 染 症課 監 修: 結 核 の統 計1994。 財 団法人 結核 予防会, 東 京, 1994 2) 厚 生省 保健 医療 局結核 難病 感染 症課 編: 昭 和61年 度改 正 結核 医療 の基 準 とそ の解 説 。 財 団 法 人 結核 予 防

会, 東 京, 1986

3) 日本 結 核 病 学 会 治 療 委 員 会1治 療 委 員 会 報 告 非 定 型 抗 酸 菌 症 の 治 療 に 関 す る 見 解 。 結 核62 (2): 77∼80, 1987

4) 山本 誉, 網 谷 良 一, 久 世 文 幸, 鈴 木 克 洋: 新rifamycin 誘 導体 のMycobacterium tuberculosisとM.avium co-mplexに 対 す るin vitro抗 菌 作 用 。 結 核65 (12): 805∼ 810, 1990

5) 久 世 文 幸, 山 本 誉, 網 谷 良一, 鈴 木 克 洋: 新rifamycin 誘 導体 のMycobacterium tuberculosisとM.avium co-mplexに 対 す るin vivo活 性 。 結 核66 (1): 7∼12, 1991 6) Klemens S F, Grassi M A, Cynamon M H: Activity of KRM-1648 a new benzoxazinorifamycin, against M. tubercu-losis in a murine model. Anti-microb Agents Chemother 38 (10): 2245-2248, 1994

新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム:Azithromycin 概 要 島 田 馨 社 会保 険中央 総合 病院 Azithromycinは フ ァイ ザ ー社 で 研 究 ・開 発 され た, アザ ラ イ ド系 抗 生 物 質 で あ り,エ リス ロマ イ シ ン の ラ ク トン環 の9a位 にN-メ チ ル基 を導 入 し た15員 環 の構 造 を有 す る。 本 剤 は グ ラ ム陽 性 菌 か ら Ｍ.catarrhalis,H.influe-nzae等 の グ ラ ム 陰 性 菌 に対 して,広 範 囲 な 抗 菌 ス ペ ク トル を有 し,Legionella,Mycoplasma,Chlamydiaに 対 して も抗 菌 活 性 を発 揮 す る。 各 種 動 物 に お け る経 口投 与 で,血 中 濃 度 は比 較 的 低 い に もか か わ らず,高 い組 織 内 濃 度 が 得 られ る と共 に良 好 な病 巣 へ の 移 行 性 を示 し,各 種 実 験 的 感 染 症 に対 し て十 分 な 治療 効 果 を示 した。 本 剤 は貪 食 細 胞 に 高 濃 度 に取 り込 まれ て感 染 組 織 に運 ば れ, 感 染 部 位 で 遊 離 され る こ とが 確 認 され た 。 一 般 毒 性 試 験,生 殖 ・発 生 試 験,抗 原 性 試 験,変 異 原 生 試 験 及 び 一 般 薬 理 試 験 等 の非 臨 床 試 験 並 び に臨 床 第 一 相 試 験 に お い て 安 全 性 が 確 認 され,抗 菌 力,体 内 動 態 の成 績 か ら も臨 床 的 有 用 性 が 期 待 され た の で,平 成3年11月 よ り研 究 会 が 組織 され,本 剤 の 基 礎 的並 び に臨 床 的 検 討 が行 わ れ て き た。 ま た,平 成4年10月 よ り肺 炎 を対 象 に,平 成 5年4月 よ り皮 膚 科 領 域 感 染 症 を対 象 に 用量 設 定 試 験 が 実施 され た。 さ ら に,こ れ らの成 績 を も とに肺 炎,慢 性 気 道 感 染 症,口 腔 外 科 及 び皮 膚 科 領 域 感 染 症 を対 象 と し た4つ の 二 重 盲 検 比 較 試 験 が 行 わ れ,口 腔 外 科 領 域 にお い て は,試 験 成 績 が判 明 し て い る。 I. 海 外 で の 開 発 の 状 況 J.T.Henderson プ アイザー社 ア ジ ス ロ マ イ シ ン は全 く新 しい 部 類 の 抗 生 物 質 で あ り,15員 環 とい う奇 数 の ラ ク トン環 を 有 す る点 に お い て,EM,CAMと い っ た従 来 の マ ク ロ ラ イ ドな ど と構 造 的 に 異 な る。 本 剤 の 抗 菌 力 はEMよ り広 く,グ ラ ム 陽 性 ・陰性 菌,細 胞 内増 殖 菌 と広 範 囲 の 菌 に対 して 有 効 で あ る。 と りわ け,薬 物 動 態 に特 徴 を有 して お り,血 清 中濃 度 は低 い が 分 布 容 積 が 大 き く且 つ血 清 中 の半 減 期 は 3日 間 に及 ぶ 。 特 に組 織 中 濃 度 が 血 清 中 よ り も約10倍 程 高 く,1日1回500mgの3日 間 投 与 に よ り組 織 中 濃 度 は約10日 間 程 保 持 さ れ る とい う従 来 の抗 菌 剤 に は 見 られ な い 特 徴 を示 して い る。 本 剤 の 組 織 移 行 は貪 食 細 胞 中 に含 まれ,そ の 後 感 染 部 位 に移 行 し,そ こで菌 と接 触 す る際 に細 胞 中 よ り遊 離 さ れ る こ とが 分 か っ て い る。 これ らの事 は動物 実 験 に よ り 説 明 され て お り感 染 部 位 に お け る薬 剤 濃 度 が 非 感 染 部 位 よ り高 い こ と,ま た肝 組 織 にお い て,シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン との 比 較 試 験 に よ り組 織 に お け る 本 剤 の 残 存 菌 数 が 1/5以 下 で あ る こ と を示 して い る。 即 ち ア ジ ス ロマ イ シ ン は組 織 中 に高 濃 度 に存 在 し,ま た感 染 部 位 に選 択 的 に 移 行 し,効 果 を発 揮 す るTargeted Delivery System

を兼 ね 備 え た薬 剤 と言 え る。 海 外 の 試 験 デ ー タ に よ る と呼 吸 器 感 染 症 にお い て本 剤 は1日1回 の3日 間 投 与 が ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン の200 mg1日1回10日 間 投 与 と同 等 の成 績 を 示 して い る。 また,小 児 に お け る中 耳 炎 に お い て,本 剤10mg1日1 回3日 間 投 与 は ア モ キ シ シ リ ン10mg/kg10日 間 投 与 と臨 床 効 果 が 同等 で あ った 。 ア ジ ス ロマ イ シ ン は米 国 に お い て既 に 発 売 さ れ て い る が,特 徴 あ る薬 物 動 態 を反 映 して,3日 間 投 与 とい う短 期 療 法 に よ り優 れ た 臨 床 効 果 を 達 成 し て い る。 既 に 米 国,英 国 を含 む29力 国 に お い て 発 売 さ れ て お り,1,300 万 人 の患 者 に投 与 され,安 全 性 が確 認 され て い る。 現 在 "結 核 等 に お け る 日和 見 感 染"の 長 期 投 与 に よ る 臨 床 試 験,静 注 剤 の 治験 等 が 進 行 して い る。 ア ジ ス ロ マ イ シ ンの 安 全 性 は,治 験 に お け る対 照 薬 と 比 較 し た結 果,ほ ぼ β-ラ ク タ ム 剤 に等 し く,副 作 用 の 発 現 率 はEMよ り低 い。 現 在,米 国 に お い て は最 高 投 与 量1日1回1.2g,平 均 投 与 量600mgで6カ 月 間 の 投 与 がMycobacterim avium感 染 に行 わ れ て い る。 強 調 した い 点 は本 剤 は3日 間 投 与 に よ り7∼10日 投 与 の他 剤 に 匹敵 す る臨 床 効 果 が 得 られ る こ とで あ る。 II. 細 菌 学 的 検 討 山 口 恵 三 東邦 大学微 生物 学 1. AZMは グ ラ ム 陽 性 菌 か ら陰 性 菌 に 及 ぶ 抗 菌 力 を 有 し,嫌 気 性 菌 に対 して も良 好 な 抗 菌 力 を示 し た。 クラ ミ ジ ア,マ イ コ プ ラ ズ マ に 対 し て も強 い抗 菌 力 を 示 し た 。 臨 床 分 離 株 に対 して は,グ ラ ム 陽 性 菌 にEM及 び