抗がん剤のドラッグラグ解消に向けた薬事規制のあ り方に関する研究
著者名 長澤 崇
発行年 2020‑07‑17
URL http://hdl.handle.net/10470/00032827
抗がん剤のドラッグラグ解消に向けた 薬事規制のあり方に関する研究
Study on the Future Direction of the Pharmaceutical Regulation to
Minimize the Drug Lag of Anticancer Drugs
2020 年 7 月
長澤 崇
Takashi NAGASAWA
抗がん剤のドラッグラグ解消に向けた 薬事規制のあり方に関する研究
Study on the Future Direction of the Pharmaceutical Regulation to
Minimize the Drug Lag of Anticancer Drugs
2020 年 7 月
東京女子医科大学大学院医学研究科 および
早稲田大学大学院先進理工学研究科
共同先端生命医科学専攻 分子細胞医療研究
長澤 崇
Takashi NAGASAWA
目次
序 論 本 研 究 の 目 的 と 全 体 構 成
... 1
第
1
章.
日 米 に お け る 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ の 分 析 と 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン お よ び 規 制 の 比 較... 3
1.1.
本 章 の 目 的... 3
1.2.
が ん と 抗 が ん 剤... 3
1.2.1.
日 本 に お け る が ん の 現 状... 3
1.2.2.
日 本 に お け る 抗 が ん 剤 開 発 の 歴 史... 3
1.3.
ド ラ ッ グ ラ グ... 4
1.3.1.
抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ... 6
1.4.
抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 の 現 状... 7
1.4.1.
抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 と 日 米 の ガ イ ド ラ イ ン の 比 較... 8
1.5.
重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度... 14
1.5.1.
日 本... 15
1.5.2.
米 国... 16
1.6.
本 章 の 小 括... 20
第
2
章 ． 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ に 与 え る 因 子 の 評 価... 21
2.1.
本 章 の 目 的... 21
2.2.
研 究 の 方 法... 21
2.3.
研 究 の 結 果... 23
2.4.
考 察... 27
2.5.
本 章 の 小 括... 31
第
3
章 ． 米 国 に お け る 迅 速 承 認 の 実 態 調 査 と 課 題 分 析... 33
3.1.
本 章 の 目 的... 33
3.2.
研 究 の 方 法... 33
3.3.
研 究 の 結 果... 33
3.3.1. BEVACIZUMAB
（AVASTIN
）... 39
3.3.2. TOSITUMOMAB
（BEXXAR
）... 40
3.3.3. FLUDARABINE PHOSPHATE
（OFORTA
）... 41
3.3.4. GEFITINIB
（IRESSA
）... 41
3.3.5. GEMTUZUMAB OZOGAMICIN
（MYLOTARG
）... 43
3.4.
考 察... 44
3.5.
本 章 の 小 括... 49
第
4
章 ． 日 本 に お け る 抗 が ん 剤 の 承 認 状 況 の 分 析... 50
4.1.
本 章 の 目 的... 50
4.2. 2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン の 運 用 状 況... 50
4.2.1.
研 究 の 方 法... 50
4.2.2.
研 究 の 結 果... 51
4.3.
第2
相 試 験 で 承 認 さ れ た 抗 が ん 剤 の そ の 後 の 状 況... 55
4.3.1.
研 究 の 方 法... 55
4.3.2.
研 究 の 結 果... 56
4.4.
条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 の 現 状... 57
4.4.1.
研 究 の 方 法... 57
4.4.2.
研 究 の 結 果... 57
4.5.
考 察... 59
4.6.
本 章 の 小 括... 65
第
5
章 ． ま と め と 提 言... 67
5.1.
本 研 究 の 成 果... 67
5.2.
抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ 解 消 に 向 け た 日 本 の 薬 事 規 制 の あ り 方 と 今 後 の 課 題... 68
5.2.
本 研 究 の 意 義... 70
5.3.
本 研 究 の 限 界... 71
5.4.
今 後 の 展 望... 71
参 考 文 献
... 73
謝 辞
... 81
序 論 本 研究 の 目 的 と全 体 構 成
本 研 究 の 目 的 は ，抗 悪 性 腫 瘍 薬（ 以 降 ，抗 が ん 剤 ）の 開 発・承 認 に 係 る 日 米 間 の ド ラ ッ グ ラ グ に つ い て ，日 米 の 薬 事 規 制 の 差 異 に よ っ て 生 じ る 潜 在 的 要 因 を 調 査・分 析 す る こ と に よ り 明 ら か に す る こ と を 主 軸 と し ，そ の 上 で 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 の 実 態 お よ び 日 本 の 抗 が ん 剤 開 発 ・ 承 認 に お け る 課 題 を 特 定 し て ， 日 米 間 の 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ を 解 消 す る た め に 必 要 な 薬 事 規 制 の あ り 方 に 対 す る 提 言 を 行 う こ と で あ る 。
本 研 究 は
5
章 で 構 成 さ れ る （ 図1
）。第
1
章 で は ， ま ず 本 研 究 の 背 景 と な る 日 本 に お け る が ん の 現 状 ， 抗 が ん 剤 開 発 の 歴 史 ，ド ラ ッ グ ラ グ の 現 状 を 整 理 し ，次 に 日 米 間 の 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン や 承 認 申 請 に 係 る 規 制 ，重 篤 疾 患 や 希 少 疾 患 に 対 す る 医 薬 品 の 開 発 支 援 制 度 等 に つ い て 比 較・分 析 し た 。第1
章 の 検 討 結 果 に 基 づ き ，第2
章 で は 日 米 に お け る 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ に 影 響 を 与 え る 潜 在 的 要 因 の 一 つ と し て ， 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 の 存 在 が あ る と い う 仮 説 を 立 て ，そ の 検 証 を 行 っ た 。第2
章 の 研 究 結 果 か ら ，米 国 の 迅 速 承 認 制 度 が 日 米 の 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ に 影 響 を 与 え る 因 子 で あ る こ と が 特 定 さ れ た た め ， 第3
章 で は 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 に つ い て ，実 態 調 査 と 課 題 分 析 を 行 っ た 。第4
章 で は 日 本 に 視 点 を 置 き ，日 本 に お け る 抗 が ん 剤 の 開 発・承 認 申 請 状 況 に つ い て ，特 に「 抗 悪 性 腫 瘍 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン 」の 運 用 状 況 に つ い て 実 態 調 査 を 行 い ，さ ら に2017
年10
月 に 導 入 さ れ た 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 の 運 用 実 態 を 評 価 ・ 検 討 し た 。以 上 の 日 米 に お け る 詳 細 な 研 究 成 果 よ り ，日 米 の 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ 解 消 に 向 け た 薬 事 規 制 の あ り 方 に つ い て の 提 言 を 第5
章 に ま と め ， 本 研 究 の 意 義 及 び 今 後 の 展 望 に つ い て 述 べ た 。図
1.
博 士 論 文 の 構 成抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ 解 消 に 向 け た 薬 事 規 制 の あ り 方 に 関 す る 研 究
第
1
章日 米 に お け る 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ の 分 析 と 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン お よ び 規 制 の 比 較
第
2
章抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ に 与 え る 因 子 の 評 価
第
3
章米 国 に お け る 迅 速 承 認 の 実 態 調 査 と 課 題 分 析
第
4
章日 本 に お け る 抗 が ん 剤 の 承 認 状 況 の 分 析
第
5
章 ま と め と 提 言第 1 章 . 日 米 に お け る 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ の 分 析 と 抗 が ん 剤の 開 発 ガ イド ラ イ ン およ び 規 制 の 比較
1.1.
本 章 の 目 的本 章 の 前 半 で ，研 究 の 背 景 と な る 日 本 に お け る が ん の 現 状 ，抗 が ん 剤 開 発 の 歴 史 ，ド ラ ッ グ ラ グ の 現 状 を 整 理 し ，後 半 で は 日 米 間 の 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン や 承 認 申 請 に 係 る 規 制 ，重 篤 疾 患 に 対 す る 医 薬 品 の 開 発 を 支 援 す る 制 度 に つ い て 比 較・分 析 す る こ と に よ り ，薬 事 規 制 上 の 観 点 か ら 抗 が ん 剤 に お け る ド ラ ッ グ ラ グ 発 生 の 潜 在 的 要 因 を 抽 出 す る こ と を 目 的 と し た 。
1.2.
が ん と 抗 が ん 剤1.2.1.
日 本 に お け る が ん の 現 状が ん は ，世 界 中 で 毎 年
1,410
万 人 超 が 新 た に 診 断 さ れ ，820
万 人 超 が 死 亡 に 至 る 難 治 性 の 疾 患 で あ る[1]
。1981
年 以 降 ，日 本 に お け る 死 因 の 第1
位 は が ん で あ り[2]
，高 齢 化 の 進 行 も 伴 っ て 罹 患 者 数 は 増 加 す る 傾 向 に あ る 。今 や 日 本 人 の 半 数 は が ん に 罹 患 し ， 総 死 亡 の 約3
割 を 占 め る[3]
。が ん の 治 療 に は 外 科 的 に 病 変 部 を 切 除 す る 手 術 ， 放 射 線 を 用 い て が ん 細 胞 を 傷 害 し が ん を 縮 小 さ せ る 放 射 線 治 療 ，あ る い は 他 の 効 果 的 な 治 療 法 が な い 場 合 や 進 行 が ん に 対 し て 行 わ れ る 薬 物 治 療 が あ る 。進 行 が ん の 中 に は 薬 物 療 法 に よ り 完 治 を 目 指 せ る 疾 患 群 も 存 在 し ，例 え ば 一 部 の 悪 性 リ ン パ 腫 や 胚 細 胞 腫 等 が そ れ に 該 当 す る が ，そ の 他 多 く の 進 行 固 形 が ん に お い て は 薬 物 療 法 に よ り 完 治 に 至 る こ と は 極 め て ま れ で あ る 。す な わ ち ，薬 物 治 療 の 目 的 は 生 存 期 間 の 延 長 や 症 状 の 緩 和 ， 生 活 の 質 （
Quality of Life: QOL
） の 維 持 に あ る と 言 え る 。 そ れ 故 ，が ん に 対 す る 薬 物 療 法 は ，治 療 の 副 作 用 を 考 慮 の 上 ，そ れ に 見 合 う 利 益 が 得 ら れ る と 判 断 さ れ る 場 合 に 施 行 さ れ る[4]
。1.2.2.
日 本 に お け る 抗 が ん 剤 開 発 の 歴 史抗 が ん 剤 は ，「 が ん 病 変 の 増 大 や 転 移 の 抑 制 ，も し く は 患 者 の 延 命 や 症 状 コ ン ト ロ ー ル 等 ，何 ら か の 臨 床 的 有 用 性 を 示 す 薬 剤 」と 定 義 さ れ る
[5]
。抗 が ん 剤 は 古 く は そ の 起 源 を 毒 ガ ス に 発 し ，ガ ス に 曝 露 さ れ た 人 々 が 遅 発 性 に 重 篤 な 造 血 器 障 害 を 引 き 起 こ す こ と を ヒ ン ト と し て ，揮 発 性 の 少 な い ナ イ ト ロ ジ ェ ン マ ス タ ー ド を リ ン パ 腫 の 治 療 に 用 い た と こ ろ ，腫 瘍 縮 退 効 果 が 確 認 さ れ た こ と が き っ か け と さ れ る 。そ の 後 ，葉 酸 代 謝 拮 抗 薬 を 急 性 リ ン パ 芽 球 性 白 血 病 に 投 与 し ， 寛 解 導 入 に 成 功 し た 事 例 も 報 告 さ れ た 。こ れ ら の エ ビ デ ン ス を き っ か け と し て ， 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 す る 様 々 な 物 質 が 探 索 さ れ ，
1950
年 代 の ビ ン カ ア ル カ ロ イ ド ， フ ル オ ロ ウ ラ シ ル ，1960
年 代 の プ ラ チ ナ 製 剤 ，1970
年 代 の ト ポ イ ソ メ ラ ー ゼ 阻 害 剤 ，1990
年 に は タ キ サ ン系 薬 物 の 開 発 に 至 っ た 。
1990
年 後 半 に な る と ， 分 子 生 物 学 の 進 歩 に よ り ， 遺 伝 子 や タ ン パ ク 質 の 構 造 ，機 能 の 解 明 が 進 み ，が ん 細 胞 の 増 殖 に 関 わ る 分 子 を 標 的 と し た 薬 物 の 創 製 が 可 能 と な っ た 。ト ラ ス ツ ズ マ ブ ，リ ツ キ シ マ ブ ，イ マ チ ニ ブ ，ゲ フ ィ チ ニ ブ と い っ た 分 子 標 的 薬 の 登 場 で あ る 。が ん 細 胞 が 特 有 に 発 現 し て い る 分 子 を 標 的 と し た 分 子 標 的 治 療 薬 は ，従 来 の 細 胞 傷 害 性 の 抗 が ん 剤 と 比 べ て 高 い 抗 腫 瘍 効 果 と 良 好 な 安 全 性 プ ロ フ ァ イ ル を 示 し ，抗 が ん 剤 の 主 軸 に 位 置 づ け ら れ た 。2000
年 代 に 入 る と ， が ん 細 胞 が 免 疫 応 答 に よ る 排 除 を 回 避 す る 機 序 が 分 子 レ ベ ル で 解 明 さ れ る よ う に な り ，免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 薬 の 開 発 と 普 及 に つ な が っ た 。免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 剤 は ，直 接 的 な 腫 瘍 縮 小 作 用 は そ れ ほ ど 高 率 で は な い 一 方 で ，効 果 の 認 め ら れ た 患 者 で は 非 常 に 長 期 に わ た る 臨 床 的 ベ ネ フ ィ ッ ト を 示 す こ と が 報 告 さ れ て い る 。こ の よ う に 有 効 な 抗 が ん 剤 の 開 発 が 日 々 な さ れ て い る も の の ， が ん が 未 だ 難 治 性 の 疾 患 で あ り ， 完 治 に 至 ら な い 疾 患 も 多 く 存 在 す る 現 状 を 踏 ま え る と ， ベ ネ フ ィ ッ ト が あ り リ ス ク が 許 容 で き る 抗 が ん 剤 に い ち 早 く ア ク セ ス し た い と い う 医 療 ニ ー ズ は 依 然 と し て 高 い 。
1.3.
ド ラ ッ グ ラ グド ラ ッ グ ラ グ と は 各 国 間 で 医 薬 品 の 承 認 時 期 が 異 な る こ と ， す な わ ち あ る 地 域 で 初 め て 新 薬 が 承 認 さ れ た 日 か ら 当 該 国 で 承 認 さ れ た 日 の 違 い を 指 す 。ド ラ ッ グ ラ グ の 議 論 は ，欧 米 に お い て 先 進 国 間 で 新 薬 へ の ア ク セ ス 時 期 に ギ ャ ッ プ が あ る と い う 指 摘 に 端 を 発 し た 。当 時 ，米 国 ，ス ウ ェ ー デ ン お よ び ノ ル ウ ェ ー は ，イ ギ リ ス や 西 ド イ ツ に 比 べ 新 薬 の 上 市 が 遅 れ て い た 。ま た ，米 国 と ノ ル ウ ェ ー は 新 薬 の 上 市 数 自 体 も 少 な く ，新 薬 の 導 入 を 増 や す た め に は ，各 国 の 規 制 当 局 の 審 査 や 規 制 を 見 直 す こ と が 有 益 で あ る こ と も 指 摘 さ れ た
[6]
。1990
年 代 初 頭 はFDA
の パ フ ォ ー マ ン ス が 非 常 に 悪 か っ た こ と も あ り ，こ れ ら の 議 論 を 契 機 にFDA
近 代 化 法 等 に よ るFDA
大 改 革 が 開 始 さ れ た[7]
。日 本 に お い て ド ラ ッ グ ラ グ の 問 題 が 社 会 的 に 話 題 と な り 議 論 さ れ る よ う に な っ た の は
2000
年 以 降 で あ る 。2004
年4
月 ， 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 （PMDA
） が 設 立 さ れ た が ， 当 時 のPMDA
の 人 員 体 制 は ド ラ ッ グ ラ グ を 解 消 す る の に 十 分 で は な く ，2005
年 ，2006
年 に 承 認 さ れ た 新 医 薬 品 の 審 査 期 間（ 中 央 値 ）は ，そ れ ぞ れ22.7
ヵ 月 ，22.8
ヵ 月 と ，米 国 よ り も1
年 以 上 長 い 審 査 期 間 を 要 し た（ 表1-1.
）[8]
。ま た ，福 原 は ，リ サ ー チ ペ ー パ ー に お い て ， 米 国 や イ ギ リ ス で は 海 外 で 新 薬 が 初 め て 上 市 さ れ て か ら 平 均 し て1
年 半 以 内 に そ の 医 薬 品 が 米 国 や イ ギ リ ス 国 内 で 上 市 さ れ て い る が ，日 本 の 場 合 は表
1-1.
日 米 新 医 薬 品 の 総 審 査 期 間[8]
年次 日本 米国(CDER)
n
中央値 平均値 標準偏差n
中央値 平均値 標準偏差承認年コホート
2000年
69 21.2 28.5 21.9 96 11.0 16.5 15.8
2001年
47 16.6 24.8 20.3 66 12.1 16.4 11.2
2002年
56 16.0 21.0 18.1 78 12.9 18.9 14.8
2003年
39 18.6 21.3 15.6 71 13.0 22.0 25.0
2004年
44 17.4 18.4 15.1 106 13.0 19.3 14.8
2005年
47 22.7 24.6 13.5 75 10.2 17.9 18.1
2006年
70 22.8 28.8 20.2 92 10.5 20.5 18.6
2000-2006年
372 19.2 24.5 18.8 584 12.0 18.8 17.2
［ 出 典 ］ 安 田 邦 章 ら. 日 本 に お け る 新 医 薬 品 の 承 認 審 査 期 間 －2007年 度 調 査 － を 改 変
そ の 後 ，複 数 の 研 究 に よ り ド ラ ッ グ ラ グ の 要 因 分 析 が 行 わ れ た 。ド ラ ッ グ ラ グ の 主 な 要 因 は 開 発 ラ グ と 審 査 ラ グ と さ れ る
[10]
。 開 発 ラ グ に は ， 開 発 着 手 の 遅 れ[11] [12]
， 開 発 戦 略 の 変 更 （ 例 え ば 国 内 開 発 か ら 国 際 共 同 治 験 へ の 参 加 ）[13] [14]
， 承 認 申 請 時 期 の 遅 れ[15] [16]
， 審 査 ラ グ に は 審 査 期 間 の 長 さ[11]
が 含 ま れ ，こ れ ら の 複 合 要 因 に よ っ て 生 じ る（ 図1-1
）。こ れ ら の 要 因 を す べ て 一 度 に 解 消 す る こ と は 困 難 で あ る た め ，要 因 別 に 解 決 策 を 検 討 す る 必 要 が あ る 。 近 年 ，PMDA
の 審 査 体 制 の 整 備 が 進 み ， 審 査 期 間 は 欧 米 と 比 較 し て ほ ぼ 同 等 以 下 と な っ た が ，依 然 と し て 開 発 ラ グ は 存 在 し て お り ，問 題 は 解 決 し て い な い 。図
1-1.
ド ラ ッ グ ラ グ が 生 じ る 仕 組 みド ラ ッ グ ラ グ 問 題 に 対 す る 社 会 的 な 関 心 が 高 ま っ た こ と を 受 け ， 海 外 で は す で に 使 用 可 能 で あ る が 日 本 で は 使 用 で き な い 未 承 認 薬 お よ び 適 用 外 使 用（ 承 認 さ れ た 効 能・効 果 等 以 外 の 使 用 法 ）に 対 す る ア ク セ ス 問 題 の 解 消 を 目 的 と し
て ，
2005
年1
月 ，未 承 認 薬 使 用 問 題 検 討 会 議 が 設 立 さ れ た 。本 会 議 の 目 的 は ， 海 外 で の 医 薬 品 の 承 認 状 況 ，患 者 団 体 あ る い は 学 会 か ら の リ ク エ ス ト を 定 期 的 に 収 集 し ，臨 床 で の 必 要 性 と 妥 当 性 を 評 価 し て ，ニ ー ズ の 高 い 医 薬 品 に つ い て 企 業 に 開 発 を 要 請 す る こ と に よ り ，早 期 の 治 験 実 施 と 承 認 申 請 を 促 す こ と で あ っ た[17]
。加 え て ，適 応 外 使 用 問 題 へ の 対 策 と し て ，す で に 臨 床 で の 使 用 実 績 が あ り ， 科 学 的 根 拠 に 基 づ き 医 学・薬 学 上 公 知 と 認 め ら れ た 場 合 に は ，す べ て の 臨 床 試 験 あ る い は そ の 一 部 を ス キ ッ プ し て 一 変 申 請 す る こ と を 可 能 と し た （「 適 応 外 使 用 に 係 る 医 療 用 医 薬 品 の 取 扱 い に つ い て 」 研 第
4
号 ， 医 薬 審 第104
号 平 成11
年2
月1
日 付 ）。い わ ゆ る 公 知 申 請 で あ る 。未 承 認 薬・適 応 外 薬 検 討 会 議 で 検 討 さ れ ， 薬 事 ･食 品 衛 生 審 議 会 に お い て 公 知 申 請 で あ る こ と が 確 認 さ れ た 場 合 に は ， 承 認 を 待 た ず に 保 険 適 用 と な る 。こ れ ら
2
つ の 取 り 組 み は ， 海 外 で の 使 用 実 績 等 に 基 づ き 新 た な 臨 床 試 験 を 要 請 す る ，あ る い は 既 承 認 薬 に 対 す る 追 加 適 応 症 の 保 険 適 用 を 許 可 す る も の で あ る こ と か ら ，医 薬 品 へ の ア ク セ ス 問 題 の 解 消 に 一 定 の 効 果 が あ る も の の ，ド ラ ッ グ ラ グ を 根 本 的 に 解 消 す る も の で は な か っ た 。1.3.1.
抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ抗 が ん 剤 に 関 す る ド ラ ッ グ ラ グ の 研 究 結 果 は す で に 複 数 報 告 さ れ て い る 。 以 下 に 先 行 研 究 の 結 果 を 要 約 し ， 現 時 点 の ド ラ ッ グ ラ グ を 分 析 し た 。
2011
年 時 点 に お い て ， 日 米 間 の 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ は29.9
ヵ 月 で あ り ，14.9
ヵ 月 の 審 査 ラ グ が 存 在 し て い た[11]
。 調 査 時 期 が よ り 新 し い （2015
年 ）Maeda
ら の 研 究 か ら も ，29.2
ヵ 月 の ド ラ ッ グ ラ グ の 存 在 が 確 認 さ れ た[13]
。 ま た ，開 発 ラ グ に つ い て 検 討 し た 先 行 研 究 か ら は ，抗 が ん 剤 お よ び 免 疫 調 節 剤 に つ い て は 約2
年 （778
日 ） の 着 手 ラ グ を 指 摘 し て い る[18]
。新 規 作 用 機 序 を 有 す る 抗 が ん 剤 の 導 入 に よ り ， 治 療 方 針 や 患 者 の 予 後 が 劇 的 に 変 化 し た 領 域 が あ る こ と か ら ， 新 規 抗 が ん 剤 へ の ア ク セ ス が
2
年 以 上 遅 れ る こ と は ，臨 床 上 の ，そ し て 社 会 的 な 課 題 で あ る 。具 体 的 に は ，慢 性 骨 髄 性 白 血 病 に 対 す る イ マ チ ニ ブ[19] [20]
，HER2
陽 性 乳 癌 に 対 す る ト ラ ス ツ ズ マ ブ[21]
，ALK
融 合 遺 伝 子 陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 す る ク リ ゾ チ ニ ブ[22]
が 事 例 と し て あ げ ら れ る 。イ マ チ ニ ブ を 服 用 す る こ と で ，慢 性 骨 髄 性 白 血 病 は 予 後 不 良 の 疾 患 か ら 管 理 可 能 な 慢 性 疾 患 へ と 変 化 し た 。ト ラ ス ツ ズ マ ブ は ，乳 癌 の 新 た な 部 分 集 団 と し てHER2
陽 性 乳 癌 を 定 義 し ，当 該 集 団 に お け る 標 準 治 療 薬 と し て ，術 前・術 後 補 助 療 法 か ら 進 行 再 発 ま で 幅 広 く カ バ ー す る キ ー ド ラ ッ グ と なン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 概 念 導 入 に 大 き く 寄 与 し た 。
こ れ ら の 事 例 で 示 さ れ た よ う に ， 新 規 抗 が ん 剤 の 登 場 は 従 来 の 治 療 パ ラ ダ イ ム を 大 き く 変 え う る も の で あ り ， ま た ， 患 者 の
QOL
や 予 後 を 著 し く 向 上 さ せ る 可 能 性 が あ る 。日 本 に お け る 高 齢 化 の 進 行 と が ん の 罹 患 者 数 増 加 を 踏 ま え る と ，抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ は 社 会 的 に も 重 大 な 影 響 が あ り ，今 後 解 消 に 向 け た よ り 一 層 の 効 果 的 な 取 り 組 み が 必 要 で あ る 。1.4.
抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 の 現 状次 に ， 抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 の 現 状 に つ い て 公 表 論 文 等 に 基 づ き 分 析 し た 結 果 を 示 す 。
新 薬 の 候 補 を 発 見 し 新 薬 と し て 承 認 さ れ る ま で に は 長 い 年 月 が 必 要 と な る 。 一 般 に ， 候 補 化 合 物 の ス ク リ ー ニ ン グ や 修 飾 な ど に 約
2
～3
年 ， そ の 後 の 非 臨 床 試 験 に 約4
～5
年 ， ヒ ト で の 臨 床 試 験 に は 約4
～7
年 の 期 間 を 要 す る こ と が 知 ら れ て い る 。 こ の よ う に 創 薬 の 過 程 に は 約10
～15
年 と い う 長 い 年 月 が か か る 一 方 で ，候 補 化 合 物 が 承 認 に 至 る 確 率 は1
万 分 の1
以 下 で あ り ，創 薬 の ハ ー ド ル は 非 常 に 高 い 。臨 床 試 験 開 始 か ら 承 認 ま で を 成 功 と 定 義 し た 場 合 ，新 薬 開 発 の 成 功 確 率 は 全 体 で11%
で あ り ，抗 が ん 剤 で は わ ず か5%
に 留 ま る（ 図1-2.
）[23]
。近 年 は が ん の 罹 患 率 が 増 加 傾 向 に あ る と は い え ， 糖 尿 病 や 高 血 圧 ， 高 脂 血 症 と い っ た 疾 患 に 比 べ て 患 者 数 は 絶 対 的 に 少 な く ，加 え て ，対 象 疾 患 が 重 症 で あ る た め に 患 者 の 治 験 へ の 組 み 入 れ が 困 難 で あ る 。全 体 と し て 治 験 実 施 自 体 の 難 易 度 が 高 い こ と が 抗 が ん 剤 治 験 の 特 徴 で あ る 。前 述 の 低 い 成 功 確 率 も 踏 ま え る と ，が ん 領 域 は ア ン メ ッ ト ニ ー ズ は あ る が 製 薬 企 業 の 参 入 意 欲 の 低 い 領 域 で あ る 。
［ 出 典 ］Kola I, Landis J. Nat Rev Drug Discov.（2004） を 改 変
図
1-2.
第1
相 試 験 か ら 承 認 申 請 に 至 る 成 功 確 率[23]
1.4.1.
抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 と 日 米 の ガ イ ド ラ イ ン の 比 較抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 は ， 他 の 医 薬 品 同 様 ， そ の 目 的 に 応 じ て 第
1
相 ， 第2
相 ，第3
相 試 験 と 進 め て い く 。抗 が ん 剤 の 臨 床 試 験 を 計 画 す る 際 ，目 的 や 対 象 集 団 ，用 い る エ ン ド ポ イ ン ト 等 を 設 定 す る 上 で 重 要 な 指 針 と な る の が 開 発 ガ イ ド ラ イ ン で あ る 。日 米 に お け る 抗 が ん 剤 開 発 ガ イ ド ラ イ ン の 成 り 立 ち に つ い て ， 先 行 研 究 の 公 表 論 文 等 に 基 づ き 分 析 し た 結 果 を 下 記 に 示 す 。1.4.1.1.
日 本 に お け る 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン日 本 に お け る 抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 が 整 備 さ れ る き っ か け と な っ た の が ，
1991
年 に 発 出 さ れ た「 抗 悪 性 腫 瘍 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン（ 薬 新 薬 第9
号 ；1991
年2
月4
日 通 知 ， 以 下 ，1991
年 版 ガ イ ド ラ イ ン ）」 で あ る[24]
。1991
年 版 ガ イ ド ラ イ ン に て ，承 認 申 請 を 目 的 と し た 抗 が ん 剤 の 臨 床 試 験 の 評 価 方 法 に つ い て ，標 準 的 方 法 が 取 り ま と め ら れ た 。本 ガ イ ド ラ イ ン で 整 備 さ れ た 内 容 の 一 例 と し て ，前 期 第2
相 試 験 で は20%
以 上 の 奏 効（WHO
規 定 に よ る 部 分 奏 効：Partial Response
）割 合 を 有 効 性 の 評 価 指 標 と す る こ と ，後 期 第2
相 試 験 で は 有 効 率 と95%
信 頼 区 間 を 用 い て 臨 床 的 有 用 性 を 判 断 す る こ と が0 5 10 15 20
こ の よ う に ，
1991
年 版 ガ イ ド ラ イ ン は 臨 床 試 験 の デ ザ イ ン や 承 認 申 請 の 基 準 を 示 す こ と で 抗 が ん 剤 の 開 発 環 境 を 整 備 し ，そ の 結 果 ，多 く の 抗 が ん 剤 を 世 に 送 り 出 す こ と に 貢 献 し た 。そ の 一 方 で ，第3
相 試 験 を 市 販 後 に 後 回 し に す る と い う 課 題 を 残 し た 。古 瀬 ら の 報 告 で は ，市 販 後 に 第3
相 試 験 を 実 施 し た 事 例 は ほ と ん ど な く ， 第3
相 試 験 の あ り 方 は1991
年 版 ガ イ ド ラ イ ン の 課 題 の 一 つ で あ っ た[25]
。1991
年 版 ガ イ ド ラ イ ン に 対 す る 種 々 の 課 題 を 踏 ま え ， さ ら に は 後 述 す るICH
等 の 医 薬 品 開 発 に 係 わ る 規 制 の 整 備 や 国 際 開 発 の 流 れ を 受 け ，2005
年 に 抗 悪 性 腫 瘍 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン が 改 訂 さ れ た（ 薬 食 審 査 発 第1101001
号；平 成17
年11
月1
日 通 知 ，以 下 ，2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン ）[5]
。2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン で は ， 承 認 申 請 時 に お け る 第3
相 試 験 成 績 の 要 件 が 変 更 さ れ ，非 小 細 胞 肺 が ん ，胃 が ん ，大 腸 が ん ，乳 が ん 等 ，患 者 数 の 多 い が ん 腫 に 対 す る 適 応 を 目 指 し た 承 認 申 請 に 際 し て は ，延 命 効 果 を 中 心 に 評 価 す る 第3
相 試 験 の 成 績 を 承 認 申 請 時 に 提 出 す る こ と が 必 須 と な っ た 。 た だ し ，2
つ の 例 外 規 定 が 存 在 す る 。一 つ は 科 学 的 な 根 拠 に 基 づ い て 申 請 す る 効 能・効 果 の 対 象 患 者 が 著 し く 限 定 さ れ る 場 合 で あ り ， も う 一 つ は 第2
相 試 験 の 結 果 で 高 い 臨 床 的 な 有 用 性 が 推 測 さ れ る 場 合 で あ る 。た だ し ，そ の 場 合 に は 承 認 後 の 一 定 期 間 内 に 第3
相 試 験 を 実 施 し て 当 該 薬 の 有 用 性 と 承 認 の 妥 当 性 を 検 証 す る こ と が 必 要 と さ れ て い る 。1.4.1.2.
米 国 に お け る 抗 が ん 剤 開 発 ガ イ ド ラ イ ン1962
年 ， 改 正 連 邦 食 品 医 薬 品 化 粧 品 法 に お い て ， 新 薬 は 確 た る 有 効 性 の エ ビ デ ン ス を 示 す こ と ，そ し て そ の エ ビ デ ン ス は 適 切 で 十 分 に 管 理 さ れ た 臨 床 的 な 評 価 に よ っ て 得 る こ と が 規 定 さ れ た 。1970
年 代 ， 抗 が ん 剤 の 多 く は 放 射 線 検 査 や 身 体 的 検 査 に よ り 判 定 さ れ る 客 観 的 奏 効 率（Objective Response Rate: ORR
）に 基 づ き 承 認 さ れ て い た 。1980
年 代 初 頭 に な る と ，FDA
は よ り 直 接 的 に 臨 床 的 ベ ネ フ ィ ッ ト を 示 唆 す る 生 存 率 の 改 善 ，QOL
の 改 善 ， が ん 関 連 症 状 の 改 善 ， 身 体 的 機 能 の 改 善 と い っ た エ ビ デ ン ス に 基 づ い て 抗 が ん 剤 を 承 認 す る こ と が 必 要 と 判 断 し た 。 そ の 後 の10
年 間 で は ，臨 床 的 有 用 性 を 評 価 す る た め の 代 替 の エ ン ド ポ イ ン ト が 登 場 し ，例 え ば 無 病 生 存 期 間 （Disease Free Survival: DFS
） の 改 善 は ， 術 後 補 助 療 法 の 承 認 を 支 持 す る エ ン ド ポ イ ン ト と さ れ た 。ま た ，特 定 の 固 形 癌 に お い て 顕 著 に 高 いORR
が 示 さ れ た 場 合 ， 奏 効 持 続 期 間 ， 腫 瘍 関 連 症 状 の 軽 減 お よ び 毒 性 を 考 慮 の 上 ， 通 常 承 認 が 与 え ら れ た 。こ う い っ た 背 景 お よ び 状 況 を 踏 ま え ，
2007
年5
月 ，FDA
よ り「Guidance for
Industry - Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics
」が 発 出 さ れ た
[26]
。 本 ガ イ ダ ン ス は ， 医 薬 品 の 申 請 者 が 新 薬 承 認 申 請 （New Drug Application: NDA
）， 生 物 製 剤 承 認 申 請 （Biologics Licensing Application:
BLA
）あ る い は 追 加 適 応 の 承 認 申 請 を 行 う た め に 実 施 す る ，抗 が ん 剤 の 臨 床 試 験 の デ ザ イ ン （ 単 群 試 験 ／ 無 作 為 化 試 験 ） や 各 エ ン ド ポ イ ン ト の 特 徴（
advantage
／disadvantage
） を 要 約 し た も の で あ る 。 ま た ， 本 ガ イ ド ラ イ ン で は 迅 速 承 認 時 に 評 価 す る 代 替 の エ ン ド ポ イ ン ト に も 触 れ て い る 。最 も 標 準 的 な 代 替 の エ ン ド ポ イ ン ト はORR
で あ り ， こ れ は 腫 瘍 縮 小 効 果 が 薬 効 の 直 接 的 な 指 標 で あ っ て ，が ん 治 療 の 指 針 と し て 腫 瘍 専 門 医 に 広 く 受 け 入 れ ら れ て い る た め で あ る 。ま た ， 第
3
相 試 験 で は ， 患 者 の ベ ネ フ ィ ッ ト を 直 接 反 映 す る エ ン ド ポ イ ン ト で あ る 延 命 効 果 を 主 要 評 価 項 目 と す る こ と ，延 命 効 果 の 代 表 が 全 生 存 期 間 で あ る こ と が 述 べ ら れ て い る 。な お ，承 認 申 請 の た め に 薬 効 を 示 す こ と が 試 験 の 目 的 で あ る 場 合 は ，無 増 悪 生 存 期 間 を 主 要 評 価 項 目 と す る こ と も あ る と さ れ る 。2018
年12
月 ，本 ガ イ ド ラ イ ン は 改 訂 さ れ ，FDA
の 経 験 と 最 新 の 知 見 が 反 映 さ れ た ほ か ，大 き な 変 更 点 と し て は ，従 来 記 載 さ れ て い た エ ン ド ポ イ ン ト と 臨 床 試 験 デ ザ イ ン に 加 え ，真 の エ ン ド ポ イ ン ト と 代 替 エ ン ド ポ イ ン ト の 区 分 ，目 指 す 承 認 形 態（ 通 常 承 認 ，迅 速 承 認 ）に 応 じ た 試 験 デ ザ イ ン と エ ン ド ポ イ ン ト の 組 み 合 わ せ に つ い て 追 記 さ れ た 。次 に ， 日 米 の ガ イ ド ラ イ ン を 比 較 す る こ と を 目 的 と し て ，
2020
年3
月 時 点 に お い て 厚 生 労 働 省 お よ びFDA
の ウ エ ブ サ イ ト 上 に 掲 載 さ れ て い る 抗 が ん 剤 の 開 発 ガ イ ド ラ イ ン を 表1-2
に ，抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 を 進 め る 上 で 特 に 重 要 な 日 米 の 臨 床 開 発 ガ イ ド ラ イ ン で あ る「 抗 悪 性 腫 瘍 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン 」 お よ び 「Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs
and Biologics - Guidance for Industry
」 の 構 成 を 表1-3
に 示 し た 。表
1-2.
日 米 の 抗 が ん 剤 開 発 に 係 る ガ イ ダ ン ス ，2020
年3
月 時 点日本 [27] 米国
[28]
Date Posted Title Date Posted Title
2019
年12
月25
日「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保 するためのガイダンス」の改訂等について（薬生薬審発 第
1225001
号）March 2020 Inclusion of Older Adults in Cancer Clinical Trials 2019
年03
月
08
日「抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドライン」に 関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について（薬生機審発第
308001
号，薬生薬審発第308001
号）January 2020 Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development of Drug and Biological Products for Treatment Guidance for Industry 2019
年03
月
08
日がん免疫療法開発のガイダンスについて（薬生機審発第
308001
号薬生薬審発第308001
号）January 2020 Pediatric Study Plans for Oncology Drugs: Transitional Information Until Full Implementation of FDARA Section 504 Questions and Answers
2015
年09
月30
日「小児悪性腫瘍における抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に 関するガイダンス」について（薬食審査発第
930001
号）December 2019
FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec.
505B of the FD&C Act 2014
年05
月
21
日医薬品の光安全性評価ガイドラインについて（薬食審査
発第
521001
号）October 2019 Investigational In Vitro Diagnostics in Oncology Trials:
Streamlined Submission Process for Study Risk Determination
2013
年04
月04
日データモニタリング委員会のガイドラインについて（薬
食審査発第
404001
号）August 2019 Placebos and Blinding in Randomized Controlled Cancer Clinical Trials for Drug and Biological Products
2012
年10
月02
日「小児用医薬品のための幼若動物を用いた非臨床安全性 試験ガイドライン」について
薬食審査発第
1002005
号August 2019 Oncology Therapeutic Radiopharmaceuticals: Nonclinical Studies and Labeling Recommendations
2012
年04
月02
日「医薬品開発におけるヒト初回投与試験の安全性を確保 するためのガイダンスに関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）」
について（事務連絡）
August 2019 Male Breast Cancer: Developing Drugs for Treatment 2010
年06
月
04
日抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドラインについ
て（薬食審査発第
604001
号）July 2019 Advanced Prostate Cancer: Developing Gonadotropin- Releasing Hormone Analogues
2006
年03
月01
日抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドラインに関
する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について（事務連絡）
May 2019 Oncology Pharmaceuticals: Reproductive Toxicity Testing and Labeling Recommendations
2005
年11
月01
日「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン」
の改訂について（薬食審査発第
1101001
号）March 2019 Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Brain Metastases
日本 [27] 米国
[28]
Date Posted Title Date Posted Title
2005
年01
月21
日抗がん剤併用療法等により適応外使用される医薬品の取 扱い等について（医政発第
121004
号薬食発第121002
号）March 2019 Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Age for Pediatric Patients
1998
年12
月01
日医薬品の承認申請後の臨床試験の実施の取扱いについて
（医薬審第
1061
号）March 2019 Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with HIV, Hepatitis B Virus, or Hepatitis C Virus Infections
1991
年02
月04
日「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン」
について（薬新薬第
9
号）March 2019 Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies
March 2019 Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials
December
2018 Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics
December 2018
Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group or Class of Oncology Therapeutic Products
November 2018
Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer:
Considerations for Metastasis-Free Survival Endpoint in Clinical Trials
September
2018 Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology
August 2018 Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry
June 2018 S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals—
Questions and Answers February
2018
Bacillus Calmette-Guérin-Unresponsive Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Developing Drugs and Biologics for Treatment
日 本 の ガ イ ド ラ イ ン に つ い て は ， 抗 が ん 剤 の 開 発 に 特 化 し た も の 以 外 も 含 ま れ る が ， 個 別 製 品 に 特 化 し た 通 知 は 除 い た 。
表
1-3.
日 米 に お け る 主 た る 臨 床 開 発 ガ イ ド ラ イ ン の 構 成「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイ
ドライン」について
[5]
Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics - Guidance for Industry[26]
概要
1.
抗悪性腫瘍薬の定義について2.
抗悪性腫瘍薬の評価に必要とされる臨床 試験の種類について3.
承認申請時の第Ⅲ相試験成績の提出4.
臨床開発計画を立案するために従うべき指針について
5.
臨床開発に関する規制当局との相談につ いて第Ⅰ相試験
1.
目的2.
試験担当者及び試験施設3.
対象患者4.
第Ⅰ相試験のデザイン5.
第Ⅰ相試験結果のまとめ 第Ⅱ相試験1.
目的2.
試験担当者及び試験施設3.
対象患者4.
対象疾患の選定と症例数の設定5.
用法・用量6.
統計解析7.
薬物動態と副作用の関連の検討8.
効果判定規準9.
有害事象の評価規準10.
誘導体及び併用療法での評価 第Ⅲ相試験1.
目的2.
試験担当者及び試験施設3.
対象患者4.
対象疾患の選定と試験計画5.
統計解析6.
効果判定規準7.
有害事象の評価規準BACKGROUND
1. Statutory and Regulatory Requirements for Effectiveness
2. Endpoints Supporting Past Approvals in Oncology
GENERAL ENDPOINT
1. Overall
2. Endpoints Based on Tumor Assessments
• Disease-Free Survival (and Event-Free Survival)
• Objective Response Rate
• Complete Response
• Time to Progression and Progression-Free
• Time to Treatment Failure
3. Endpoints Involving Symptom Assessment
• Specific Symptom Endpoints
• Problems Encountered with Symptom Data
4. Blood or Body Fluid-Based Biomarkers 5. Emerging Endpoints
CLINICAL TRIAL DESIGN AND ANALYSIS CONSIDERATIONS
1. Single-Arm Studies
2. Randomized Studies Designed to Demonstrate Noninferiority
3. Trial Designs for Radiotherapy Protectants and Chemotherapy Protectants
4. Clinical Trial Design Considerations 5. Clinical Trial Analysis Issues
比 較 検 討 の 結 果 ，日 本 の
2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン は ，臨 床 試 験 の 相 に 沿 っ た 形 で 構 成 さ れ ，米 国 の ガ イ ド ラ イ ン は エ ン ド ポ イ ン ト や 試 験 デ ザ イ ン に 着 目 し た 構 成 と な っ て い た 。全 体 的 な 構 成 と ガ イ ド ラ イ ン が カ バ ー す る 範 囲 は 異 な る が ，臨 床 試 験 を 計 画 す る 上 で 最 も 重 要 と 考 え ら え る エ ン ド ポ イ ン ト や 試 験 デ ザ イ ン の 設 定 ，お よ び 承 認 申 請 に お け る 考 え 方 に つ い て は 両 ガ イ ド ラ イ ン とも 網 羅 し て い た 。な お 米 国 に お い て は ，目 的 に 応 じ て 複 数 ガ イ ド ラ イ ン が 発 出 さ れ て お り ，適 格 性 基 準 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン や ，マ ス タ ー プ ロ ト コ ル の 作 成 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン ， 第
1
相 試 験 の 拡 大 コ ホ ー ト の 設 置 に つ い て の ガ イ ド ラ イ ン な ど 多 岐 に わ た る 。ま た ，日 本 に お け る 抗 が ん 剤 開 発 の 主 た る ガ イ ド ラ イ ン で あ る2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン は ， 約15
年 経 過 し た2020
年 に あ っ て も 追 加 の ガ イ ダ ン ス は 発 行 さ れ て い な い 。こ れ に 対 し ，米 国 の 主 た る ガ イ ド ラ イ ン で あ る 「Guidance for Industry - Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics
」 の 最 新 版 は2018
年12
月 で あ る 。 改 訂 頻 度 ， ガ イ ダ ン ス の 多 様 性 と い っ た 点 で ，米 国 の ガ イ ド ラ イ ン が よ り 充 実 し て い る 実 態 が 明 ら か に な っ た 。1.5.
重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度次 に ， 重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度 に つ い て 比 較 分 析 し た 結 果 を 示 す 。が ん の よ う な 重 篤 疾 患 ま た は 生 命 を 脅 か す 疾 患 の 治 療 薬 を 対 象 と し て ，そ の 開 発 を 加 速 さ せ ，迅 速 に 承 認 す る た め の 支 援 プ ロ グ ラ ム が 日 米 含 む 各 極 で 導 入 さ れ た 。本 項 で は ，日 本 お よ び 米 国 に お け る「 医 薬 品 の 開 発 を 促 進 す る 制 度 」と「 早 期 承 認 制 度 」の
2
つ の 薬 事 制 度 に 着 目 し ，公 表 論 文 等 の 公 開 資 料 に 基 づ き 成 り 立 ち の ま で の 経 緯 を 分 析 し た 。医 薬 品 開 発 全 体 に お け る「 医 薬 品 の 開 発 を 促 進 す る 制 度 」と「 早 期 承 認 制 度 」の 位 置 づ け を 図 に 示 し ，そ の 特 徴 を 表1-4
に 要 約 し て 比 較 し た 。な お ，本 研 究 は 欧 州（EU
）を 対 象 と し て い な い が ， 比 較 対 象 の 参 考 と し て 表 中 に 示 し た 。注 ） 日 本 に お け る 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 は 2017 年 10月 以 降 に 導 入 さ れ た 。 ま た ， 導 入 時 点
1.5.1.
日 本日 本 で 導 入 さ れ た 医 薬 品 の 開 発 を 促 進 し ， 承 認 を 迅 速 に 行 う た め の 薬 事 制 度 は ，「 先 駆 け 審 査 指 定 制 度 （ 試 行 的 実 施 ）」 お よ び 「 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 」 で あ る 。 こ れ ら に つ い て 以 下 に 概 説 す る 。
1.5.1.1
先 駆 け 審 査 指 定 制 度2015
年4
月1
日 ，先 駆 け 審 査 指 定 制 度 を 試 行 的 に 実 施 す る こ と が 公 表 さ れ た （ 平 成27
年4
月1
日 薬 食 審 査 発0401
第6
号 ）。 本 制 度 は ， 国 内 外 で 未 承 認 と な る 最 先 端 治 療 薬 を 世 界 で 最 も 早 く 患 者 に 提 供 す る こ と を 目 指 し ，画 期 的 な 新 薬 が 一 定 の 要 件 を 満 た せ ば 比 較 的 早 期 の 開 発 段 階 か ら 本 制 度 に お け る 対 象 品 目 に 指 定 し て ，薬 事 承 認 に 係 る 相 談・審 査 を 優 先 的 に 取 扱 う 。ま た ，承 認 審 査 の ス ケ ジ ュ ー ル に 沿 い ，申 請 者 で あ る 企 業 が 製 造 体 制 を 整 備 し ，承 認 後 は 円 滑 に 医 療 現 場 に 情 報 を 提 供 す る こ と に よ り ，よ り 迅 速 に 革 新 的 医 薬 品 を 導 入 す る こ と 目 指 し た 制 度 で あ る 。適 用 品 目（ 原 則 ）は ，新 た な 作 用 機 序 を 有 し ，予 後 不 良 な 重 篤 疾 患 に 対 し て 非 常 に 高 い 有 効 性 が 期 待 さ れ る 医 薬 品 で あ る 。 ま た ，
PMDA
内 に 専 用 の コ ン シ ェ ル ジ ュ を 配 置 し ， 厚 労 省 とPMDA
内 部 部 署 と の 連 携 を 強 化 す る 。 定 期 的 に 進 捗 を 管 理 す る こ と で 開 発 を 促 進 し ，相 談 枠 を 優 先 的 に 確 保 す る こ と が で き ， 優 先 審 査 の 適 用 に よ り 審 査 期 間 を6
ヵ 月 に 短 縮 す る[29]
。1.5.1.2.
医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度2017
年10
月20
日 ，医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 が 施 行 さ れ た（ 平 成29
年10
月20
日 薬 生 薬 審 発1020
第1
号 ）。 こ れ ま で も ， が ん の よ う な 重 篤 疾 患 で あ り 効 果 的 な 治 療 方 法 が 少 な く ，ま た 患 者 数 が 少 な い 疾 患 の 治 療 を 目 的 と し た 薬 剤 で ，治 験 の 実 施 が 難 し い 場 合 ，ま た は 治 験 実 施 可 能 で あ っ て も 完 了 ま で に 非 常 に 長 い 期 間 が 見 込 ま れ る 場 合 に は ，個 別 に 状 況 を 議 論 し た 上 で ，市 販 後 調 査 な ど を 実 施 す る こ と を 承 認 の 条 件 と し て ，検 証 的 臨 床 試 験 の 成 績 な し に 製 造 販 売 承 認 が 行 わ れ て い た 。こ の よ う な 従 来2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン で 行 わ れ て い た 運 用 を ，医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 を 導 入 す る こ と で 整 理・明 確 化 に す る こ と に よ り ，企 業 の 開 発 予 見 性 を 高 め ，早 期 の 実 用 化 を 推 進 す る こ と を 目 指 し た も の で は あ る が ，医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 は 薬 機 法 に 組 み 込 ま れ た 制 度 で は な く ，法 的 な 裏 付 け の な い 通 知 に 留 ま る 。ま た ，本 制 度 が 適 用 さ れ た 品 目 の 承 認 条 件 と し て ，製 造 販 売 後 に 当 該 医 薬 品 の 有 効 性 ，安 全 性 の 再 確 認 の た め に 必 要 な 調 査 等 の 実 施 を 条 件 と し て 付 す こ と と さ れ て い る[30]
。1.5.2.
米 国米 国 に は 重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る
4
つ の 薬 事 制 度 が 存 在 し ， こ れ ら は 「Guidance for Industry
，Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics
」 に 要 約 さ れ て い る[31]
。 本Guidance for Industry
に は ， 治 療 の ベ ネ フ ィ ッ ト が リ ス ク を 正 当 化 す る と 結 論 付 け ら れ た 場 合 ，重 篤 疾 患 に 対 す る 治 療 薬 と し て 承 認 し ，速 や か に 患 者 が 利 用 可 能 に す る こ と が 目 的 で あ る と 明 示 さ れ て い る 。 こ の 概 念 はPart 312, subpart E
（21 CFR part 312
） に も 通 じ る も の で あ る 。Subpart E
は ， 安 全 性 お よ び 有 効 性 に つ い て 適 切 な 基 準 を 維 持 し な が ら 重 篤 疾 患 患 者 へ の 新 規 治 療 の 提 供 を 加 速 さ せ る こ と を 意 図 し て お り ，生 命 を 脅 か す 重 度 疾 患 の 患 者 と そ の 医 師 は ，他 疾 患 に 比 べ 大 き な リ ス ク と 副 作 用 を 受 け 入 れ る 意 思 が 高 い こ と に も 触 れ て い る 。米 国 に お い て 医 薬 品 の 開 発 を 促 進 し ， 迅 速 承 認 す る た め の 薬 事 制 度 で あ る
breakthrough therapy
とaccelerated approval
に つ い て 以 下 に 概 説 す る 。1.5.2.1.Breakthrough Therapy
2012
年 ，処 方 せ ん 薬 ユ ー ザ ー フ ィ ー 法（PDUFA
）更 新 の 一 環 と し て ，企 業 か ら 費 用 を 徴 収 し ，医 薬 品 承 認 プ ロ セ ス を 促 進 す る た め の 迅 速 プ ロ グ ラ ム と し てBreakthrough Therapy
が 導 入 さ れ た 。Breakthrough Therapy
指 定 は ，重 篤 な 疾 患 に 対 す る 治 療 薬 の 開 発 お よ び 審 査 を 迅 速 に 行 う よ う 設 計 さ れ た プ ロ セ ス で あ り ，予 備 的 な 臨 床・非 臨 床 エ ビ デ ン ス か ら ，臨 床 的 に 重 要 な 評 価 項 目 に お い て 既 存 の 治 療 法 よ り も 大 き な 改 善 が 示 さ れ る 可 能 性 が あ る 薬 剤 に 対 し て 付 与 さ れ る 。指 定 を 受 け た 薬 剤 は ，fast track
指 定 品 と 同 様 に 扱 わ れ ，ま た 医 薬 品 開 発 プ ロ グ ラ ム に 対 し て 効 率 的 か つ 集 中 的 な 助 言 を 受 け る こ と が で き ， さ ら にFDA
の シ ニ ア マ ネ ジ メ ン ト を 含 む 組 織 的 な コ ミ ッ ト メ ン ト を 受 け る こ と が で き る[32]
。1.5.2.2.Accelerated Approval
1980
年 代 に 公 布 さ れ た ガ イ ダ ン ス で は ， 薬 剤 の 有 効 性 の 証 明 に は ， 生 存 率 の 向 上 ，生 活 の 質 の 改 善 ，あ る い は 確 立 し た 代 替 の 評 価 項 目 を 用 い て 生 存 率 か 生 活 の 質 の い ず れ か 向 上 さ せ る こ と が 必 要 と さ れ て い た 。1992
年 ，accelerated approval subpart H
が 新 薬 承 認 申 請 規 則 に 追 加 さ れ た こ と に よ り ，現 在 利 用 可 能 な 治 療 よ り も 有 益 で あ る と 考 え ら れ る 場 合 ，す な わ ち 代 替 の エ ン ド ポ イ ン ト に て 臨 床 的 ベ ネ フ ィ ッ ト が 合 理 的 に 高 い と 予 測 可 能 なト を 検 証 す る こ と を 求 め て い る 。検 証 試 験 が 実 施 さ れ な か っ た 場 合 や 臨 床 的 ベ ネ フ ィ ッ ト が 示 さ れ な か っ た 場 合 は ，連 邦 規 則 に よ り 薬 剤 を 市 場 か ら 取 り 除 く 仕 組 み が あ る 。
1996
年3
月 ，米 国 大 統 領 府 の 文 書「 抗 が ん 剤 の 規 制 の 見 直 し 」で ，FDA
に よ る 迅 速 承 認 規 定 が 新 規 が ん 治 療 薬 に 適 用 さ れ る こ と が 明 記 さ れ た[33] [34]
。以 上 よ り ， 日 本 の 先 駆 け 審 査 指 定 制 度 と 米 国 の
Breakthrough Therapy
制 度 は ，指 定 要 件 や 支 援 の 形 態 が 類 似 し て い る こ と が 確 認 さ れ た 。一 方 ，迅 速 承 認 制 度 に つ い て は ，米 国 で は 法 的 根 拠 に 裏 付 け ら れ た 薬 事 制 度 と し て 確 立 し ，迅 速 承 認 後 の 検 証 試 験 を 必 須 と し 承 認 取 り 下 げ に つ い て 明 確 化 さ れ て い る 一 方 で ， 日 本 で は 長 年 に わ た り 迅 速 承 認 制 度 が な か っ た こ と ，2017
年 に 導 入 さ れ た 医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 は ， 従 来 の2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン の 運 用 を 通 知 と し て 文 書 化 し た も の に 留 ま っ て お り ，法 的 拘 束 力 は な い と い う 違 い が 明 ら か に な っ た 。 ま た ， 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 の 導 入 時 期 が1992
年 と 古 い こ と ，本 制 度 下 で は 早 期 臨 床 試 験 の 成 績 で 迅 速 承 認 が 可 能 に な る こ と か ら ，迅 速 承 認 制 度 の 有 無 が 日 米 に お け る 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ を 生 じ さ せ て い る 潜 在 的 な 要 因 で あ る 可 能 性 は 否 定 で き な い と 考 え ら れ た 。表
1-4. 3
極 に お け る 医 薬 品 の 開 発 を 促 進 す る 制 度 と 早 期 承 認 制 度 の 概 略Country U.S. Japan EU（参考）
Drag
development acceleration program
Breakthrough Therapy
[31]
Sakigake（先駆け審査指定制度）
[29]
PRIME[35]
Introduced year
2012 2015 2016
Qualifying criteria
•
A drug that is intended to treat a serious condition AND preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement on a clinically significant endpoint(s) over available therapies
•
Breakthrough mechanism of action
•
Serious condition/disease
•
Substantial efficacy for the target disease
•
Intention to develop and register in Japan ahead of the rest of the world (including simultaneous application)
•
Products under development which are innovative and yet to be placed on the EU market.
•
Intention to apply for its initial marketing authorisation through the centralised procedure.
•
A potential to address to a
significant extent the unmet medical need
Brief features •
Intensive guidance on efficient drug development
•
Organizational commitment
•
Rolling review
•
Other actions to expedite review
•
Prioritized consultation
•
Intensive support for product evaluation
•
Priority review
•
Concierge – PMDA to coordinate among the parties
•
Potential extension of
Reevaluation period up to 10 years
•
Enhanced interaction and early dialogue with developers of promising medicines, to
optimize development plans and
speed up evaluation so these
medicines can reach patients
earlier
Country U.S. Japan EU（参考）
Accelerated approval program
Accelerated Approval
[31]
Conditional Early Approval（医薬品の条件付き早期承認制 度）
[30]
Conditional Marketing Authorization
[36]
Introduced year
1992 2017 2006
Qualifying
criteria •
Generally, provides a meaningful advantage over available therapies
•
Demonstrates an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit or on a clinical endpoint that can be measured earlier than irreversible morbidity or mortality (IMM) that is
reasonably likely to predict an effect on IMM or other clinical benefit
•
High medical benefits as a result of comprehensive evaluation
•
It is difficult to conduct a confirmatory clinical trial, or it takes a considerable time because the number of patients is too small.
•
A certain level of efficacy and safety are demonstrated based on the results of clinical trials other than confirmatory clinical trials
•
The risk-benefit balance of the product is positive
•
It is likely that the applicant will be able to provide comprehensive data
•
Fulfilment of unmet medical need
•
The benefits to public health of the immediate availability outweigh the risks inherent in the fact that additional data are still required
Brief features •
Approval based on an effect on a surrogate endpoint or an
intermediate clinical endpoint that is reasonably likely to predict a drug’s clinical benefit
•
Post-marketing confirmatory trials are required to verify and describe the anticipated effect on IMM or other clinical benefit.
•
FDA may withdraw approval of a drug or indication if particular conditions are met.
•
Approval based on the clinical data package without
confirmatory trial data in agreement with PMDA.
•
A post marketing surveillance is required as a condition of approval.
•
Conditional marketing
authorisation based on smaller- sized studies and/or with a shorter duration and/or different endpoints than those normally expected for confirmatory studies.
•
Required to complete ongoing
studies or to conduct new
studies, with a view to provide
comprehensive clinical data
confirming that the benefit-risk
balance is positive.
1.6.
本 章 の 小 括本 章 で は ， 日 本 に お け る が ん と 抗 が ん 剤 の 開 発 経 緯 と 現 状 ， ド ラ ッ グ ラ グ の 経 緯 と 現 状 ，抗 が ん 剤 の 臨 床 開 発 の 現 状（ 日 米 の ガ イ ド ラ イ ン 比 較 を 含 む ），
重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度 に つ い て 日 米 間 の 比 較 分 析 を 行 っ た 。
本 章 で の 分 析 結 果 か ら ， 抗 が ん 剤 で は 少 な く と も
2
年 以 上 の ド ラ ッ グ ラ グ が 存 在 す る こ と ，ド ラ ッ グ ラ グ に は 様 々 な 要 因 が 関 与 し て い る た め 要 因 別 の ア プ ロ ー チ が 求 め ら れ る こ と ，特 に 近 年 審 査 期 間 に よ る 審 査 ラ グ は 改 善 さ れ て い る が 開 発 に 係 る 開 発 ラ グ は 依 然 と し て 存 在 す る こ と が 確 認 さ れ た 。ま た ，日 米 の 抗 が ん 剤 開 発 ガ イ ド ラ イ ン の 比 較 に よ り ，両 国 と も に 重 要 な 論 点 は 抑 え て い る も の の ，日 本 の ガ イ ド ラ イ ン は 更 新 頻 度 が 低 く ，量 的 に も 米 国 に 劣 っ て い る 実 態 が 明 ら か と な っ た 。が ん の よ う な 重 篤 疾 患 に 対 す る 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度 が 日 米 で 導 入 さ れ ，
Breakthrough therapy
（ 米 国 ） や 先 駆 け 審 査 指 定 制 度 （ 日 本 ） に よ り ， 高 い 有 用 性 が 期 待 さ れ る 抗 が ん 剤 は 開 発 早 期 の 段 階 か ら 規 制 当 局 の 支 援 を 受 け る こ と が 可 能 と な っ た 。な お ，米 国 に お い て は 抗 が ん 剤 の 早 期 承 認 を 支 え る 迅 速 承 認 制 度 が1992
年 に 導 入 さ れ 法 制 化 さ れ て い る も の の ， 日 本 に お い て は 類 似 す る 承 認 制 度 は 長 年 存 在 せ ず ，2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン の 運 用 に 依 存 し て い る と 考 え ら え れ た 。2017
年 に 導 入 さ れ た 医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 制 度 は ，2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン を 通 知 化 し た も の で あ り ， 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 に 相 当 す る 制 度 と は 言 い 難 い こ と が 明 ら か に な っ た 。こ の 承 認 制 度 の 違 い ， す な わ ち 米 国 で は 迅 速 承 認 制 度 に 基 づ き 早 期 試 験 の 結 果 で 承 認 さ れ る 一 方 で ，日 米 で は
2005
年 版 改 訂 ガ イ ド ラ イ ン に 基 づ き 原 則 第3
相 試 験 の 結 果 を 求 め て い る こ と を 踏 ま え る と ， 抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ を 引 き 起 こ す 要 因 の 一 つ に 迅 速 承 認 制 度 の 有 無 が あ る と い う 仮 説 が 導 か れ た 。第 2 章． 抗 が ん 剤の ド ラ ッ グラ グ に 与え る 因 子 の評 価
2.1.
本 章 の 目 的ド ラ ッ グ ラ グ は 社 会 的 に 関 心 が 高 い テ ー マ で あ り ， 改 善 に 向 け て 規 制 当 局 も 積 極 的 に 取 り 組 み
[37]
，こ れ ま で に 数 々 の 施 策 が 実 施 さ れ た 。代 表 的 な も の と し て ， 日 米EU
医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 （ICH
）E5
ガ イ ド ラ イ ン （Q&A
を 含 む ）， 抗 が ん 剤 の 臨 床 評 価 ガ イ ド ラ イ ン を 含 む 種 々 の ガ イ ド ラ イ ン ， 未 承 認 薬 の 臨 床 開 発 を 促 進 す る た め に 未 承 認 薬 検 討 会 議 等 が あ る 。重 篤 疾 患 の 医 薬 品 開 発 を 支 援 す る 薬 事 制 度 が 日 米 で 導 入 さ れ て い る こ と を 第
1
章 で 述 べ た 。米 国 のAccelerated Approval
（ 迅 速 承 認 ）制 度 は ，早 期 の 臨 床 試 験 で 代 替 評 価 項 目 に て 臨 床 的 に 意 味 の あ る ベ ネ フ ィ ッ ト を 示 し た 薬 剤 に 関 し て ，FDA
が 製 造 販 売 承 認 を 許 可 す る こ と を 可 能 に し て い る[34]
。 日 本 に お い て は ，2017
年 に 医 薬 品 の 条 件 付 き 早 期 承 認 制 度 が 導 入 さ れ た が ， そ の 内 容 は 米 国 の 迅 速 承 認 制 度 に 相 当 す る 制 度 と は 言 い 難 い 。ド ラ ッ グ ラ グ に 関 す る 多 く の 先 行 研 究 か ら ， 開 発 着 手 の 遅 れ
[11] [12]
や 承 認 申 請 時 期 の 遅 れ[15] [16]
， 審 査 期 間 の 長 さ[11]
， 開 発 戦 略 の 変 更 （ 国 内 開 発 か ら 国 際 共 同 治 験 へ の 参 加 ）[13] [14]
，患 者 集 団 の 規 模（ 希 少 癌 ）[15] [38]
と い っ た 複 数 因 子 の 関 与 が 指 摘 さ れ ，ド ラ ッ グ ラ グ の 要 因 は 多 岐 に わ た る 。こ れ ま で に 薬 事 制 度 の 違 い ，す な わ ち 日 米 に お け る 迅 速 承 認 制 度 の 有 無 が ，抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ 発 生 に 関 与 し て い る か ど う か を 分 析 し た 研 究 は な く ，本 章 で は ，抗 が ん 剤 の ド ラ ッ グ ラ グ に 迅 速 承 認 制 度 の 有 無 が 関 与 し て い る と い う 仮 説 を 立 て ， こ れ を 検 証 す る こ と を 試 み た 。
な お ，欧 州 連 合（
