マ ウス痙 攣 発 作 に及 ぼ す 影 響 に つ い て
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(2) 568. 笠. 約20〜30cm位. 原. 軽 く振 り上 げ る操 作 を 繰返 す 今泉. 潤. 治. 換 刺激 をep系. マ ウ スに与 え, 100回 の刺 激 を 加 え. の 原 法 に 従 い,こ の操 作 を 少 な く と も40回 繰 返 す. て も発 作 の 起 らない 場 合 に は1〜2分. こ と に よつ て100%に. お き,さ. 定型的 な 痙攣発作を起 すよ. うに訓 練 した マ ウ スを すべ て 用 い る こ と と した .. 第2節. の休 止 期 間 を. ら に40回 の 刺激 を与 え て 痙攣 発 作 の有 無. を 判定 した.. 各種抗 痙攣剤の種類. 第3章. 実験成 績. 私 の 実 験 に 使 用 した 薬 剤 の 種 類 は 次 に 掲 げ る通 り 第2章,第3節. で あ る.. り,. 光純薬. GABA,. 3)GABA第. 一 製 薬(ガ. ン マ ロ ン). ウ スの 痙 攣 発 作 に 対 す る 抑 制 効 果 の 有 無 を 観 察 し た.. 4)GABOB小. 野 製 薬(ガ. ミべ タ ー ル). そ の 成 績 は 第1表. 5)Dph.大. 日 本 製 薬(ア. acid和. 2)Asparagine和. 第3節. asparagine,. GABA,お. 水 溶 性 で あ る の で,溶. よび. 第1表. asparagine,. 投 与 し, ep系. マ. の ご と くで あ る.第2章,第4節. 作 の 消 失 した も の を 有 効 と し. ep糸. マ ウ ス痙 攣 発 作 に 対 す る 各 種 抗. 痙 攣 剤 の 抑 制 効果. 媒 は 蒸 溜 水 と し,. ア ル カ リ性 に し な い と 溶 解 し な い し,ア. 響 が あ らわ れ る の で,. ル. どを 加 え る と そ の影. Dph.の20%懸. の0.2〜0.5mlを. 濁 液 を 作製. 投 与 液 量 と し て経 口投. 与 す る こ と に した.す を 約3cm延. acid,. して 腹 腔 内 に 注 射 し た.. カ リ性 と す る た め にNaOHな. し て,そ. よ びDph.を. た.. 抗痙攣剤の投与法. 注 射 液 量 を0.2〜0.5mlと Dph.は. GABOBお. もの を 無 効 と し,発. acid,. GABOBは. マ ウ ス にglutamic. にお い て のべ た ご と き判定 方 法 に よ り発作 を 起 した. レ ビ ア チ ン). 製 の も の を 使 用 し た.. Glutamic. ep系. に おい て のべ た ご とき投 与 法 に よ. 光純薬. 1)Glutamic. な わ ち1ml用. の 注射 筒 の先. ば し尖 端 を 細 く し た もの を 手 製 し,マ. ウ ス を 左 手 で 軽 く つ か み,こ る だ け 深 く入 れ て,そ. の注 射 筒 を 口中 に で き. の尖 端 が 喉頭 を 過 ぎて食 道 に. ま で 達 す る よ う に し,呼. 吸 を み な が ら静 か に 右 手 の. 親 指 で 注 射 筒 を 押 して や る.か の 下 記 用 量 をep系. く して こ れ ら の 薬 剤. マ ウ ス に1日1回3週. 連続投与. し た. 1)Glutamic. acid 100〜1000mg/kgの. 各100mg/kg. 間隔 毎 2)Asparagine. 100〜1000mg/kgの. 各100mg/kg. 間隔 毎 3)GABA. 100〜1000mg/kgの. 名100mg/kg. 間 隔 毎 お よ び1000〜2000mg/kg の 各200mg/kg間 4)GABOB. 隔毎. 200〜1200mg/kgの. 各200mg/kg. 間隔毎 5)Dph.. 40〜60mg/kgの. 各10mg/kg間. 毎 お よ び60〜100mg/kgの mg/kg間 第4節. 8時. 間 目,. 各20. 1)Glutamic. 隔毎. GABOBの. 痙 攣 発作 の 判定 法. 上 記 抗 痙 攣 剤 の 投 与 後,一 目,. 隔. 12時. れ ぞ れ 第2章,第1節. 間 目,お. 律 に1時 よ び24時. 間 目,. 4時 間. 間 目 に,そ. に お いて のべ 旗 ご とき体 位 変. acid, aeparagine, GABA,. お よび. 投 与 の場 合. 第1表 に示 した ご と き範 囲 内の 用量 では 各例 と も すべ て3週 間 の全 経 過 を通 じて 体位 変 換 刺 激 に よ り 痙攣 発 作 が 発現 し,全 く抑 制 効 果 は認 め られ な かつ.
(3) ep系 マ ウスの 痙 攣 阻止 に関 す る実 験 的研 究. 569. た.ま た これ らの 薬剤 の 投 与期 間 中 なん ら全 身的 変. 前 に認 め られ た電 気 刺 激 に よ るafter‑dischargeが. 化 は認 め られな か つ た.. 全 く消 失 した こ とを 確 認 し,ま たGABA,. 2)Dph.投. 与 の 場合. GABOB. の髄 腔 内注 入 が直 ち に痙 攣 発 作 を消 退 せ しめ る こ と. Aに 示 す投 与 量 で は初 め の1週 間 の み, Bに 示 す. が実 験 的 に も,臨 床 的 に も知 られ て お り17),こ れ ら. 投 与 量 で は 初め の3日 間 の み,発 作 が み られ,以. の物 質 が 直 接 脳髄 に達 す れ ば 興 奮抑 制 的 に 作 用す る. 後ep系. こと は 明 らか で あ る.こ れ らの こ と よ りか か るア ミ. マ ウ ス の痙 攣 発 作 は全 く認 み られ な くな つ. た. Cに 示 す投 与 量 で は 全 例 と も投 与 後4時 間 まで は 痙攣 発 作 が 認 ぬ られ た が, 5例 中3例 は8時 間 よ り痙攣 発 作 は 消 失 し.残 りの2例 は8時 間 目軽 度 の 発 作徴 候 を示 した の み で,以 後ep系. マ ウス の痙 攣. 発 作 は全 く認 め られ な くなつ た. Dph.の 投 与 を3週 間連 続 投 与 した の ち中止 す る と, ep系 マ ウ スは 全例 と も おそ く と も6日 以 後 よ り再 び 初 め は不 全 型,次 い で定 型 的 な 痙攣 発 作 を示. ノ 酸 はep系. マ ウ ス 脳 に お い て も, blood‑brain. barrierを 通 過 し 難 く,上 記範 囲 の 投 与量 に て も ep系 マ ウ スの 痙攣 発 作 を 阻止 す る だ け の 脳 内濃 度 に達 しえ な い もの と考 え られ る. 次 に,一 般 に 芳香 族(環 状)化 合 物 は 脂 溶性 傾 向 を 示 す の で, blood‑brain barrierの 透 過 性 を容 易 に し, した が つ て水 溶 性 あ るい は イオ ン保 有 の化 合物 に比 し比 較 的迅 速 に脳 に移 行 す る もの と考 え られて い る.. して きた.. この点Dph.は. 第4章. 第1図 の ご と き構造 式 を 有 す る環 状. 総括な らびに考按 第1図. 今 日 ま でglutamic. acidの. を 動 物 に 投 与 して も,. ほ か,種. blood‑brain. Chemical. structure. of. diphenylhydantoin. 々 の ア ミ ノ酸. barrierに. さえ ぎ. られ て 脳 に は ほ と ん ど 移 行 し な い こ と が 知 られ て お り9), Wealsch10)も. 彼 の 実 験 の 中 でglutamic. acid. は 脳 の 中 へ は い ら な い よ う に 思 わ れ る と の べ, GABAに. つ い て もVan. な い こ と を 観 察 し,ま 野13)も. Gelderら11)は. 脳 に移 行 し. た 教 室 の 森 ら12),お. マ ウ ス を 用 い て14C‑GABAが. はincorporateさ. よ び 宇. 肝や 腎 に. れ る に も か か わ らず,脳. に は極 め. て 少 量 しか 移 行 し な い こ と を 認 め て い る.一 GABOBに mg静. つ い て も 教 室 の 川 上14)が. 方. ウ サ ギ に100. 化 合 物 で あ り,上. 注 し て も 脳 に移 行 しな い こ と を み て い る.し. か し こ れ ら の 実 験 は 正 常 な 動 物 に た だ1回 し た 場 合 で あ る が, て はblood‑brain. Tower15)は. 上 にGABAを. barrierの. え ら れ る.事. の み投 与. 脳 の興 奮 状 態 に お い. 透 過 性 は 増 し,正. 常以. 通 過 せ しめ る と報 告 して い る.し. た. が つ て 痙 攣 準 備 性 が 異 常 に 亢 進 し て い るep系 マ ウ ス にglutamic びGABOBを 合,こ. acid, asparagine,. 大 量 に,し. GABA,お. よ. か も長 期 間連 続 投与 した場. barrierを. 通 過 し,あ. る も の はep. 系 マ ウ ス の 痙 攣 発 作 を 阻 止 す る の で は な い か と考 え られ る が,私 い ず れ もep系. の 実 験 結 果 は 予 期 に反 し て,こ. 本,森16)は. れ らは. マ ウ ス の 痙 攣 発 作 に 対 して 全 く抑 制. 効 果 は 認 め られ な か つ た.ま. を 綿 に 浸 し て 貼 布 し た と こ ろ1〜2分. よ びGABOB 後 に は,貼. ラ ッ テ に4‑14C‑labelled. 静 注 し,脳,肝,腎. 行 を 経 時 的 に 追 求 して い る が,脳 急 速 に 高 い 濃 度 が 検 出 さ れ,投 分 にpeakを. 等え の移. にお いて も投与 後 与 後30分. 示 す こ と を 明 ら か に し,以. お よ び90 後すべての. に0に. 達 す る と 報 告 して い る.さ. 間の間. らに 投与 され た. 4‑14C‑diphenylhydantoinのradioactivityは48時 以 内 に93.7%尿 か に50%の. 中 に 検 出 さ れ る が, み が 尿 中 に 排 泄 さ れ,残. 存 在 す る こ と を 見 出 し,. Dph.は. 間. 24時. 間 で は僅. りは腸 管 内 に. 肝 に よ り 大 部分 が. 5‑(p‑hydroxyphenyl)‑5‑phenylhydantoinと 胆 汁 よ り腸 管 内 に 迅 速 に 排 泄 さ れ,次. な り, の腎排泄のた. め に 再 吸 収 さ れ る こ と を 明 ら か に し て い る.ま. た 一 方 教 室 の 西 本,沼. 開頭 手 術 時 明 瞭 な る焦 点 を 認 み た て ん. か ん 患 者 の 焦 点 皮 質 の 表 面 にGABAお. 実Noachら18)は. diphenylhydantoinを. 臓 器 に お い て 濃 度 は 漸 次 低 下 し, 16〜24時. れ ら の ア ミノ 酸 は 正 常 マ ウ ス に お け る よ り も. 容 易 にblood‑brain. 記 の よ う な 性 質 を 有 す る も の と考. Dillら19)は 与 し,脳. 布. Dpn.は. ラ ッ テ に100mg/kgのDph.を. た. 経 口投. お よ び 他 の 臓 器 え の 移 行 を 経 時 的 に 追 求 し, 投 与 後 腸 管 よ り 徐 々 に 吸 収 さ れ,. 6〜8時.
(4) 570. 笠. 原. 潤. 治. 間 目に最 も高 い濃 度 で 肝 お よ び脂 肪 に,つ いで 脳 に 見 出 され,こ の こと はDph.がblood‑brain. 第5章. barrier ep系. を 容易 に通 過 す る こ とを示 す もの で あ る と のべ て い. 結. マ ウ ス にglutamic. 論. acid, asparagine,. GABOBお. 間連 続 経 口投 与 し,経 時 的 に各 種 臓 器 内 の分 布 を 調. た る種 々 な る 用 量 を1日1回3週. べ, Dph.は. 系 マ ウ ス の 痙 攣 発 作 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 し,つ. と くに脳 に おい て 蓄積 され る ことを 明 ら. か に して い る. Dillら21)お よ びGreengardら22) はDph.が. 一 度blood‑brain. 内 に移 行 した 場 合Dph.は. 23). 択 的濃 度 を 示 す こ とな く,脳 の各 領 野 に比 較 的 一定 の分 布 状 態 を と り,し た が つ てDph.は. 広範囲 に わ 間 連 続 投 与 し, ep ぎの. よ う な 結 論 を え た. 1)Glutamic. barrierを 通過 し て 脳 特 定 の 脳 領 野 に対 して 選. よ びdiphenylhydantoinの. GABA,. る. Hineら20)も 家 兎 を 用 いて, Dph.の 大 量 を7日. acid,. GABOBは,. ep系. asparagine,. GABAお. よ び. マ ウ スの 痙攣 発 作 に対 し て な ん. らの 抑 制 効 果 を 認 め な い. 2)Diphenylhydantoinはep系. 発作原発. マ ウスの 痙攣発. 巣 か ら隣 接 な らび に遠 隔 の正 常 ノ イ ロ ンえの 発 作 活. 作 に 対 して 有 効 で あ り, 40〜60mg/kgの. 動 の伝 導 お よび 全 身 移 行 を最 少 限 に くい とめ るに 最. お そ ら く と も1週. 間 以 後,. も臨床 的 に有 効 な薬 剤 で あ り,主 と して正 常 ノイ ロ. く と も3日. 100mg/kgの. ンに対 して保 護 的 に働 きか け るが,発 作原 発 巣 には. も8時. 以 後,. 間 以 後 にep系. 80mg/kg投. 投与 で は 与では お そ. 投与では お そ く と. マ ウ ス の 痙 攣 発 作 を 全 く阻. 止 す る.. 比 較 的無 効 な の で あ ろ う と述 べ て い る.. 3). さて私 の実 験 に お い て, ep系 マ ウス にDph.の. Diphenylhydantoinの3週. 間投 与 後 中 止 ず る. 各 用量 を経 口投 与 した 場 合,あ る時 期 を境 と して 痙. と,再. 攣 発 作 が み られ な くな つ た と い う こ と は, Dph.は. 6日 以 後 よ り 出現 して く る.. びep系. マ ウ ス個有 の痙 攣 発 作 が お そ くと も. blood‑brain barrierを 容 易 に通 過 して 脳 に移 行 し, 効 果 的 に 作 用 し うる脳 内濃 度 に達 して 始 め てep系. 稿 を 終 る に あ た り 御 指 導,御. マ ウ スの 痙攣 発 作を 抑 制 す る もの と考 え られ る.こ の 点Dph.のep系. マ ウ ス脳 内 分布 に つ い て は 今後. さ らに検 索 を要 す る問 題 で あ る と考 え られ る.. 陣 内:ア. レ ル ギ ー,. 2) Jinnai, D.:. 3,. 209,. 考. 陣 内,森:神. 4) Jinnai,. 経 研 究 の 進 歩,. 5). 今 泉 他:実. 8,. 6,. F.. •E 12). 168,. Gelder,. A.. 3, &. 4,. 1683, D.. 548,. 771,. 川 上:岡. 山 医 学 会 雑 誌,. 71,. 7305,. 1960.. J.. 139,. Kosaka,. 1959.. 本,森:綜. 合 医 学,. 波 他:第3回GABA.. 19,. 393,. 1962.. GABOB及. 1962.. E. L., Woodbury, D. M. and Good. - man, L. S.: J. Pharmacol. & Exper. Ther., 122, 301, 1958. 19) Dill,. Biol.. 1947.. M.. 1961.. 15) Tower, D. B.: Neurochemistry of Epilepsy, Charles C. Thomas. Publischer. 1960.. び 関 連 物 質 研 究 会 発 表.. 1959. M.:. 1961.. W. A.,. Kazenko, A. Wolf, L. M. and. Glazeko, A. J.: J. Pharmacol. & Exper. Ther.,. Lancet, N.. 61,. Greenberg,. 411,. Neurochem., Mori,. 73,. 14). 18) Noach,. 経 研 究 の 進 歩,. &. H.:. 1959.. J. Neurochem., 5, 359,. 神 神 経 学 雑 誌,. Van. 山 医 学 会 雑 誌,. 験 動 物,. 瀬 他:神. 11). 15, 92,. 宇 野:岡. 西 本,森,難. 矢 部:精. Wealsch,. Neurol., 13). 西 本,沼. 秋 元,成. Chem.,. 1960.. Acta Medicinae. 献. 17). 8). 10). 文. 16). 7). Friedberg,. 験 に あ た り種 々 御 助 言を い た だ い た 当 教. 14, 116, 1960.. 6) Naruse, H. et al.. 1960.. 9). 4, 531,. D. and Mori, A... Okayama,. と も に,実. 1954.. Acta Medicinae Okayama, 8, 423,. 1954. 3). 校閲. 室 の 森 博 土 に 深 謝 す る.. 参 1). 鞭 撻 下 さ り,御. を 賜 わ つ た恩 師 陣 内 教授 に 深 い感 謝 の意 を 表す る と. 11, &. 1,. Elliott,. 118, 270, 1956. 20) Hine, C. H. and Kozelka, F. L.: J. Phar. 1949. K.. A. C.:. J. macol. & Exper. Ther., 72 276, 1941.. 1958. M.,. Folia. Psychiatr. et. 21) Dill, W. A., Kazenko,. A., Wolf, L. M. and.
(5) ep系. マ ウ スの痙 攣 阻 止 に 関す る実 験 的研 究. Glazeko, A. J.: Federation Proc., 15, 49, 1956. 22) Greengard, O. and Mc Ilwain, J., 61, 61, 1955.. Experimental Part. 1. 23) Greengard,. Anti-convulsants. O.. and. Mc Ilwain,. H.:. J.. Neurochem., 1, 348, 1957.. H.: Biochem.. Study. 571. on. Inhibition. and. Their. of the Effects. ep-Mouse. on. the. Convulsion. ep-Mouse. Convulsion. By Junzi. Kasahara. Department of Surgery and Neurosurgery, (Director: Prof.. Various. dosages. of. glutamic. ƒÁ- amino-ƒÀ-hydroxybutyric day. for. 3. weeks. 1.. Three. 2.. In. ragine,. of. 40-60, 3.. and. contrast,. the. and. The. their. GABOB,. was. on. could. obtained. seizure. GABA. the. convulsive of. not. a of. inhibit. in. the. week,. three. ep. mouse. were. seizure various. were. seizure. to. the. inhibit and. 8. acid), to. the. in. the. convulsion: hours. GABOB. ep. mouse. ( once. a. compared. each of. convulsive. days. given. dosages,. diphenylhydantoin. administration.. (ƒÁ-aminobutyric. each. revealed. 100mg/kg/day. diphenylhydantoin. asparagine,. administration. Med. School. D. Jinnai). diphenylhydantoin. effects. successive. convulsive of. and. diphenylydantoin. seizure. 80. abstention. and week. GABA. ment. acid,. acid). Okayama Univ.. glutamic ep. aspa. mouse. an. after. acid,. the. absolute a. abolish. ministration. of. respectively. was. found. to. recur. within. 6days. after. the.
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