2015 年 5 月改訂(第 22 版) 日本標準商品分類番号：873399
医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のIF 記載要領 2013 に準拠して作成 抗血小板剤 日本薬局方 シロスタゾール錠シロスタゾール錠
50mg/100mg｢トーワ｣
CILOSTAZOL TABLETS 50mg“TOWA” /TABLETS 100mg“TOWA”
シロスタゾール OD 錠
50mg/100mg｢トーワ｣
《シロスタゾール口腔内崩壊錠》
CILOSTAZOL OD TABLETS 50mg“TOWA” /OD TABLETS 100mg“TOWA”
製 品 名 シロスタゾール錠 50mg｢トーワ｣ シロスタゾール錠 100mg｢トーワ｣ シロスタゾールOD 錠50mg｢トーワ｣ シロスタゾールOD 錠100mg｢トーワ｣ 剤 形 素錠 口腔内崩壊錠 製 剤 の 規 制 区 分 該当しない 規 格 ・ 含 量 1 錠中 日局 シロスタゾール 50mg 含有 1 錠中 日局 シロスタゾール 100mg 含有 1 錠中 日局 シロスタゾール 50mg 含有 1 錠中 日局 シロスタゾール 100mg 含有 一 般 名 和 名：シロスタゾール (JAN) 洋 名：Cilostazol (JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 2013 年 2 月 15 日 2014 年 8 月 15 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 2013 年 6 月 21 日 薬価基準収載 発 売 年 月 日 2000 年 7 月 7 日 2014 年 11 月 4 日 開 発 ・ 製 造 販 売( 輸 入 ) ・ 提 携 ・ 販 売 会 社 名 製造販売元：東和薬品株式会社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 電話番号： FAX： 問 い 合 わ せ 窓 口 東和薬品株式会社 学術部DI センター(24 時間受付対応) 0120-108-932 TEL 06-6900-9108 FAX 06-6908-5797 http://www.towayakuhin.co.jp/forstaff 本IF は 2013 年 6 月改訂〔第 17 版(普通錠)、取扱い上の注意の項〕及び 2014 年 8 月作成〔第 1 版(OD 錠)〕の添付文書の記載に基づき作成した。 最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページ http://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html にてご確認ください。
IF 利用の手引きの概要 －日本病院薬剤師会－
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書(以下、添付文書と略す)がある。医療現場 で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に 記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。 医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補 完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビュー フォームが誕生した。 昭和63 年に日本病院薬剤師会(以下、日病薬と略す)学術第 2 小委員会が「医薬品インタビューフォーム」 (以下、IF と略す)の位置付け並びに IF 記載様式を策定した。その後、医療従事者向け並びに患者向け医 薬品情報ニーズの変化を受けて、平成10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が 行われた。 更に 10 年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、双方にとっ て薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記 載要領2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では、IF を紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF 等の電磁的データとして提供 すること(e-IF)が原則となった。この変更にあわせて、添付文書において「効能・効果の追加」、「警告・ 禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合に、改訂の根拠データを追加した最新版のe-IF が提供されることとなった。 最新版の e-IF は、(独)医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ(http://www.pmda.go.jp/) から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では、e-IF を掲載する医薬品情報提供ホームペー ジが公的サイトであることに配慮して、薬価基準収載にあわせてe-IF の情報を検討する組織を設置して、 個々のIF が添付文書を保管する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し、製薬企 業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とすることを考えた。そこで今般、IF 記載 要領の一部改訂を行いIF 記載要領 2013 として公表する運びとなった。 ２．ＩＦとは IF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理 のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患 者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬 剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが 評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供された IF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを 前提としている。［IF の様式］ ①規格はA4 版、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体(図表は除く)で記載し、一色刷りとす る。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体ではこれに従うものとする。 ②IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文を記載するもの とし、2 頁にまとめる。 ［IF の作成］ ①IF は原則として製剤の投与経路別(内用剤、注射剤、外用剤)に作成される。 ②IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとのIF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従 事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」(以下、「IF 記載要領 2013」と略す)により作成さ れたIF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体(PDF)から印刷して使用 する。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①「IF 記載要領 2013」は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、「IF 記載要領 2013」による作成・提供は強制されるものではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果(臨床再評価)が公表された時点並びに適応症の拡大 等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合にはIF が改訂される。 ３．ＩＦの利用にあたって 「IF 記載要領 2013」においては、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利用 する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。電子媒体の IF については、医薬品医 療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている。 製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、 医療現場に不足している情報やIF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビ ューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用 上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付 文書やお知らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとと もに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。 なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関す る項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべきである。 ４．利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい。しかし、 薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業が医薬品情報として提供でき る範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供する ものであることから、記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。 また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、今後インターネットでの公開等も 踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要 がある。 (2013 年 4 月)
目 次
Ⅰ．概要に関する項目 ...1 １．開発の経緯 ...1 ２．製品の治療学的・製剤学的特性 ...1 Ⅱ．名称に関する項目 ...2 １．販 売 名 ...2 ２．一 般 名 ...2 ３．構造式又は示性式 ...2 ４．分子式及び分子量 ...3 ５．化学名(命名法) ...3 ６．慣用名、別名、略号、記号番号 ...3 ７．ＣＡＳ登録番号 ...3 Ⅲ．有効成分に関する項目 ...4 １．物理化学的性質 ...4 ２．有効成分の各種条件下における安定性...4 ３．有効成分の確認試験法...4 ４．有効成分の定量法 ...4 Ⅳ．製剤に関する項目 ...5 １．剤 形 ...5 ２．製剤の組成 ...6 ３．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ...6 ４．製剤の各種条件下における安定性 ...7 ５．調製法及び溶解後の安定性 ... 12 ６．他剤との配合変化(物理化学的変化) ... 12 ７．溶出性... 13 ８．生物学的試験法 ... 18 ９．製剤中の有効成分の確認試験法 ... 20 10．製剤中の有効成分の定量法 ... 20 11．力価 ... 20 12．混入する可能性のある夾雑物 ... 20 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に 関する情報 ... 20 14．その他 ... 20 Ⅴ．治療に関する項目 ... 21 １．効能・効果 ... 21 ２．用法・用量 ... 21 ３．臨床成績 ... 21 Ⅵ．薬効薬理に関する項目 ... 23 １．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ... 23 ２．薬理作用 ... 23 Ⅶ．薬物動態に関する項目 ... 24 １．血中濃度の推移・測定法 ... 24 ２．薬物速度論的パラメータ ... 30 ３．吸 収 ... 30 ４．分 布 ... 30 ５．代 謝 ... 31 ６．排 泄 ... 31 ７．トランスポーターに関する情報 ... 32 ８．透析等による除去率 ... 32 Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目 .. 33 １．警告内容とその理由 ... 33 ２．禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む) ... 33 ３．効能・効果に関連する使用上の注意と その理由 ... 33 ４．用法・用量に関連する使用上の注意と その理由 ... 33 ５．慎重投与内容とその理由 ... 33 ６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ... 34 ７．相互作用 ... 34 ８．副作用 ... 36 ９．高齢者への投与 ... 37 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与... 37 11．小児等への投与... 38 12．臨床検査結果に及ぼす影響 ... 38 13．過量投与 ... 38 14．適用上の注意 ... 38 15．その他の注意 ... 39 16．その他 ... 39 Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ... 40 １．薬理試験 ... 40 ２．毒性試験 ... 40 Ⅹ．管理的事項に関する項目 ... 41 １．規制区分 ... 41 ２．有効期間又は使用期限 ... 41 ３．貯法・保存条件 ... 41 ４．薬剤取扱い上の注意点 ... 41 ５．承認条件等 ... 41 ６．包装 ... 42 ７．容器の材質 ... 42 ８．同一成分・同効薬 ... 42 ９．国際誕生年月日 ... 42 10．製造販売承認年月日及び承認番号 ... 43 11．薬価基準収載年月日 ... 43 12．効能・効果追加、用法・用量変更追加等の 年月日及びその内容 ... 43 13．再審査結果、再評価結果公表年月日及び その内容 ... 44 14．再審査期間 ... 44 15．投薬期間制限医薬品に関する情報 ... 44 16．各種コード ... 44 17．保険給付上の注意 ... 44 ⅩⅠ．文 献 ... 45 １．引用文献 ... 45 ２．その他の参考文献 ... 45 ⅩⅡ．参考資料 ... 46 １．主な外国での発売状況 ... 46 ２．海外における臨床支援情報 ... 46 ⅩⅢ．備 考 ... 46 その他の関連資料 ... 46Ⅰ．概要に関する項目
１．開発の経緯 シロスタゾール錠/口腔内崩壊錠は抗血小板剤であり、本邦では 1988 年に上市されている(普通 錠)。東和薬品株式会社が後発医薬品として、アイタント錠 50/100 の開発を企画し、薬発第 698 号(昭和 55 年 5 月 30 日)に基づき、規格及び試験方法を設定、加速試験、生物学的同等性試験 を実施し、2000 年 3 月に承認を取得、2000 年 7 月に発売した。 その後、医療事故防止のため、2013 年 6 月にシロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」と販売 名をそれぞれ変更し、現在に至る。 また、シロスタゾールOD 錠 50mg/100mg「トーワ」の開発を企画し、薬食発第 0331015 号(平 成17 年 3 月 31 日)に基づき、規格及び試験方法を設定、加速試験、生物学的同等性試験を実施 し、2014 年 8 月に承認を取得、2014 年 11 月に発売した。 ２．製品の治療学的・製剤学的特性 臨床的特性 有用性：シロスタゾール錠50mg/100mg「トーワ」及びシロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「ト ーワ」は、慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善や、脳梗塞(心 原性脳塞栓症を除く)発症後の再発抑制を目的として、通常、成人には、シロスタゾールとして 1 回 100mg を 1 日 2 回経口投与することにより、有用性が認められている。 安全性：本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。 副作用として、頭痛・頭重感等が報告されている。〔Ⅷ．8．(3) その他の副作用の項を参照〕 重大な副作用として、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、心室頻拍、出血(脳出血等の頭蓋内 出血、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等)、胃・十二指腸潰瘍、汎血球減少、無顆粒球 症、血小板減少、間質性肺炎、肝機能障害、黄疸、急性腎不全があらわれることがある。〔Ⅷ． 8．(2) 重大な副作用と初期症状の項を参照〕Ⅱ．名称に関する項目
１．販 売 名 (1) 和 名 シロスタゾール錠50mg「トーワ」 シロスタゾール錠100mg「トーワ」 シロスタゾールOD 錠 50mg「トーワ」 シロスタゾールOD 錠 100mg「トーワ」 (2) 洋 名CILOSTAZOL TABLETS 50mg “TOWA” CILOSTAZOL TABLETS 100mg “TOWA” CILOSTAZOL OD TABLETS 50mg “TOWA” CILOSTAZOL OD TABLETS 100mg “TOWA”
(3) 名称の由来 一般名＋剤形＋規格(含量)＋「トーワ」 〔「医療用後発医薬品の承認申請にあたっての販売名の命名に関する留意事項について」(平 成17 年 9 月 22 日 薬食審査発第 0922001 号)に基づく〕 ２．一 般 名 (1) 和 名(命名法) シロスタゾール (JAN) (2) 洋 名(命名法) Cilostazol (JAN、INN) (3) ステム 不明 ３．構造式又は示性式
４．分子式及び分子量 分子式：C20H27N5O2
分子量：369.46
５．化学名(命名法)
6-[4-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butyloxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H )-one (IUPAC)
６．慣用名、別名、略号、記号番号 該当しない
７．ＣＡＳ登録番号 73963-72-1
Ⅲ．有効成分に関する項目
１．物理化学的性質 (1) 外観・性状 白色～微黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。 (2) 溶 解 性 溶 媒 1g を溶かすのに要する溶媒量 溶 解 性 メタノール 100mL 以上 1000mL 未満 溶けにくい エタノール(99.5) 100mL 以上 1000mL 未満 溶けにくい アセトニトリル 100mL 以上 1000mL 未満 溶けにくい 水 10000mL 以上 ほとんど溶けない (3) 吸 湿 性 該当資料なし (4) 融点(分解点)・沸点・凝固点 融点：158～162℃ (5) 酸塩基解離定数 該当資料なし (6) 分配係数 該当資料なし (7) その他の主な示性値 旋光度：旋光性はない。 ２．有効成分の各種条件下における安定性 該当資料なし ３．有効成分の確認試験法 日局「シロスタゾール」の確認試験による ４．有効成分の定量法 日局「シロスタゾール」の定量法によるⅣ．製剤に関する項目
１．剤 形 (1) 剤形の区別、外観及び性状 製品名 シロスタゾール 錠50mg 「トーワ」 シロスタゾール 錠100mg 「トーワ」 シロスタゾール OD 錠 50mg 「トーワ」 シロスタゾール OD 錠 100mg 「トーワ」 剤形の区別 素錠 口腔内崩壊錠 性状 白色の素錠 白色の 口腔内崩壊錠 白色の割線入りの 口腔内崩壊錠 識別 コード 本体 Tw125 Tw126 包装 本体 表示 表 シロスタゾールOD 50 トーワ 100 シロスタゾール 裏 シロスタゾールOD 100 トーワ 外形 表 裏 側面 錠径(mm) 7.0 8.0 7.0 9.0 厚さ(mm) 2.4 2.9 3.45 4.25 質量(mg) 115 170 135 270 (2) 製剤の物性 製品名 シロスタゾール 錠50mg 「トーワ」 シロスタゾール 錠100mg 「トーワ」 シロスタゾール OD 錠 50mg 「トーワ」 シロスタゾール OD 錠 100mg 「トーワ」 硬度 5.9kg 重 6.0kg 重 68N(6.9kg 重) 93N(9.5kg 重) 摩損度 0.04% 0.09% (3) 識別コード (1) 剤形の区別、外観及び性状の項を参照 (4) pH、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨及び安定な pH 域等 該当しない２．製剤の組成 (1) 有効成分(活性成分)の含量 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」 1 錠中 日局 シロスタゾール 50mg を含有する。 シロスタゾール錠 100mg「トーワ」 1 錠中 日局 シロスタゾール 100mg を含有する。 シロスタゾール OD 錠 50mg「トーワ」 1 錠中 日局 シロスタゾール 50mg を含有する。 シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」 1 錠中 日局 シロスタゾール 100mg を含有する。 (2) 添 加 物 シロスタゾール錠 50mg/100mg｢トーワ｣ 使 用 目 的 添 加 物 賦形剤 結晶セルロース、トウモロコシデンプン 結合剤 ヒプロメロース 崩壊剤 カルメロースCa 滑沢剤 ステアリン酸Mg シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg｢トーワ｣ 使 用 目 的 添 加 物 賦形剤 D-マンニトール、結晶セルロース、タルク 流動化剤 軽質無水ケイ酸 甘味剤 アスパルテーム(L-フェニルアラニン化合物) 香料 香料 滑沢剤 ステアリン酸Mg その他3 成分 (3) その他 該当資料なし ３．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 該当しない
４．製剤の各種条件下における安定性 (1) 加速試験 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」1) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の素錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(分) 0.9～1.7 0.3～0.6 含量(%) 99.5～101.5 99.6～100.5 シロスタゾール錠 100mg「トーワ」2) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の素錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(分) 1.0～1.5 0.6～0.9 含量(%) 98.8～100.4 98.2～100.0 シロスタゾール OD 錠 50mg「トーワ」3) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の口腔内崩壊錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(秒) 19～30 16～24 溶出率(%) 89.3～94.5 87.2～94.7 含量(%) 100.1～101.3 100.4～101.4
包装形態：ポリエチレン瓶に入れた製品(乾燥剤入り) 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の口腔内崩壊錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(秒) 19～30 17～26 溶出率(%) 89.3～94.5 90.4～95.0 含量(%) 100.1～101.3 99.7～101.1 シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」4) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の割線入りの口腔内崩壊錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(秒) 21～30 20～27 溶出率(%) 88.1～98.7 88.4～93.7 含量(%) 99.9～101.0 100.5～102.2 包装形態：ポリエチレン瓶に入れた製品(乾燥剤入り) 試験条件：40℃、75%RH、3 ロット(n=3) 試験項目 開始時 6 箇月 性状 白色の割線入りの口腔内崩壊錠 同左 確認試験 適合 同左 製剤均一性 適合 同左 崩壊時間(秒) 21～30 20～26 溶出率(%) 88.1～98.7 91.0～95.3 含量(%) 99.9～101.0 98.6～100.7 最終包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度 75%、6 箇月)の結果、シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」及びシロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「トーワ」は通常の市場流通 下においてそれぞれ3 年間安定であることが推測された。
(2) 長期保存試験 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」5) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：25℃、60%RH、3 ロット(n=1) 試験項目 開始時 5 年 3 箇月 性状 白色の素錠 同左 溶出率(%) 83.5～97.9 85.8～93.9 含量(%) 100.1～100.5 100.8～102.1 シロスタゾール錠 100mg「トーワ」6) 包装形態：PTP 包装した製品 試験条件：25℃、60%RH、3 ロット(n=1) 試験項目 開始時 5 年 3 箇月 性状 白色の素錠 同左 溶出率(%) 81.4～89.6 82.4～89.2 含量(%) 98.9～99.5 99.8～100.1 最終包装製品を用いた長期保存試験(25℃、相対湿度 60%、5 年 3 箇月)の結果、シロスタゾー ル錠50mg「トーワ」及びシロスタゾール錠 100mg「トーワ」は通常の市場流通下において 5 年間安定であることが確認された。 (3) 無包装状態における安定性 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」7) 試験項目 外観 含量 硬度 溶出性 温度 (40℃、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 湿度 (25℃、75%RH、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化あり＊1 変化なし 光 (60 万 lx・hr) 変化なし 変化なし 変化あり＊2 変化なし ＊1：5.9kg 重→4.3 kg 重(1 箇月)、3.3kg 重(3 箇月)に低下するが、取扱い上問題とならない程度の変化であっ た。 ＊2：5.9kg 重→3.6kg 重(30 万 lx・hr)、4.0kg 重(60 万 lx・hr)に低下するが、取扱い上問題とならない程度 の変化であった。 注)「(社)日本病院薬剤師会：錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について(答申)、平成 11 年 8 月 20 日」を参 考に評価した。
＜参考＞評価基準 【外観】 変化なし 外観上の変化を、ほとんど認めない 変化あり（規格内） わずかな色調変化(退色等)等を認めるが、品質上、問題とならない程度の 変化であり、規格を満たしている 変化あり（規格外） 形状変化や著しい色調変化等を認め、規格を逸脱している 【含量】 変化なし 含量低下が3%未満 変化あり（規格内） 含量低下が3%以上で、規格値内 変化あり（規格外） 規格値外 【硬度】 変化なし 硬度変化が30%未満 変化あり 硬度変化が30%以上 硬度2.0kg 重を下回ると、割れ・欠けが起こりやすくなり、取扱いに注意が必要になると考えられる。 【崩壊性】／【溶出性】 変化なし 規格値内 変化あり（規格外） 規格値外 シロスタゾール錠 100mg「トーワ」8) 試験項目 外観 含量 硬度 溶出性 温度 (40℃、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 湿度 (25℃、75%RH、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化あり＊ 変化なし 光 (60 万 lx・hr) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし ＊：6.0kg 重→4.6kg 重(1 箇月)、3.9kg 重(3 箇月)に低下するが、取扱い上問題とならない程度の変化であった。 注)「(社)日本病院薬剤師会：錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について(答申)、平成 11 年 8 月 20 日」を参 考に評価した。 ＜参考＞評価基準 【外観】 変化なし 外観上の変化を、ほとんど認めない 変化あり（規格内） わずかな色調変化(退色等)等を認めるが、品質上、問題とならない程度の 変化であり、規格を満たしている 変化あり（規格外） 形状変化や著しい色調変化等を認め、規格を逸脱している 【含量】 変化なし 含量低下が3%未満 変化あり（規格内） 含量低下が3%以上で、規格値内 変化あり（規格外） 規格値外 【硬度】 変化なし 硬度変化が30%未満 変化あり 硬度変化が30%以上 硬度2.0kg 重を下回ると、割れ・欠けが起こりやすくなり、取扱いに注意が必要になると考えられる。 【崩壊性】／【溶出性】 変化なし 規格値内 変化あり（規格外） 規格値外
シロスタゾール OD 錠 50mg「トーワ」9) 試験項目 外観 含量 硬度 崩壊性 溶出性 温度 (40℃、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 湿度 (25℃、75%RH、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 光 (60 万 lx・hr) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 注)「(社)日本病院薬剤師会：錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について(答申)、平成 11 年 8 月 20 日」を参 考に評価した。 シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」10) 試験項目 外観 含量 硬度 崩壊性 溶出性 温度 (40℃、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 湿度 (25℃、75%RH、3 箇月) 変化なし 変化なし 変化あり ＊ 変化なし 変化なし 光 (60 万 lx・hr) 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし ＊：93N(9.5kg 重)→64N(6.5kg 重、1 箇月)、72N(7.3kg 重、3 箇月)に低下するが、取扱い上問題とならない程 度の変化であった。 注)「(社)日本病院薬剤師会：錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について(答申)、平成 11 年 8 月 20 日」を参考 に評価した。 ＜参考＞評価基準 【外観】 変化なし 外観上の変化を、ほとんど認めない 変化あり（規格内） わずかな色調変化(退色等)等を認めるが、品質上、問題とならない程度の 変化であり、規格を満たしている 変化あり（規格外） 形状変化や著しい色調変化等を認め、規格を逸脱している 【含量】 変化なし 含量低下が3%未満 変化あり（規格内） 含量低下が3%以上で、規格値内 変化あり（規格外） 規格値外 【硬度】 変化なし 硬度変化が30%未満 変化あり 硬度変化が30%以上 硬度2.0kg 重を下回ると、割れ・欠けが起こりやすくなり、取扱いに注意が必要になると考えられる。 【崩壊性】／【溶出性】 変化なし 規格値内 変化あり（規格外） 規格値外
５．調製法及び溶解後の安定性 該当しない ６．他剤との配合変化(物理化学的変化) ■目的 シロスタゾール錠100mg「トーワ」及びシロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」と服薬補助ゼ リーの配合時における安定性を確認するため、配合変化試験を実施した。 ■方法 (1)試験概要 シロスタゾール錠100mg「トーワ」及びシロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」と服薬補 助ゼリーを配合した検体を指定した以下の条件下で保存した後、各試験項目について、配 合直後からの変化の有無を確認した。 (2)保存条件 保存条件：室内散光下、成り行き温湿度下 保存容器：密栓した無色ガラス製容器 (3)試験方法 1) 外観：目視にて確認（色調、形状、懸濁、沈殿の有無等） 2) におい：においを確認 3) 含量（残存率）：液体クロマトグラフィー (4)測定時点 配合直後、3 時間後 (5)測定回数 各試験1 回（n=1）とした（含量（残存率）のみ 1 回（n=3））。 (6)配合割合 シロスタゾール錠100mg「トーワ」：1 錠 服薬補助ゼリー：大さじ1（およそ 15mL） シロスタゾールOD 錠 100mg「トーワ」：1 錠 服薬補助ゼリー：大さじ1（およそ 15mL）
■結果 試験製剤 服薬補助 ゼリー （メーカー名） 測定項目 測定時点 配合前 配合直後 3 時間後 シロスタゾー ル錠100mg 「トーワ」 らくらく服薬 ゼリー （龍角散） 外観 試験製剤： 白色の素錠であった 白色の素錠が微黄白色のゼ リーに包まれていた 白色の素錠が微黄白色の ゼリーに包まれて崩壊し ていた におい 試験製剤：無臭だった レモン様のにおいであった 同左 含量 (%) 試験製剤：99.6 99.6 99.5 残存率(%) 100.0 99.9 シロスタゾー ルOD 錠 100mg 「トーワ」 らくらく服薬 ゼリー （龍角散） 外観 試験製剤： 白色の割線入りの口腔内崩 壊錠であった 白色の割線入りの口腔内崩 壊錠が微黄白色のゼリーに 包まれていた 白色の口腔内崩壊錠が微 黄白色のゼリーに包まれ て崩壊していた におい 試験製剤：無臭だった レモン様のにおいであった 同左 含量（%） 試験製剤：101.1 100.8 100.5 残存率（%） 100.0 99.7 ７．溶出性 (1) 規格及び試験方法 シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」11) 12) シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」は、日本薬局方医薬品各条に定められたシロスタ ゾール錠の溶出規格にそれぞれ適合していることが確認されている。 方 法：日局溶出試験法(パドル法) 試験液：ラウリル硫酸ナトリウム溶液(3→1000) 900mL 回転数：50rpm 測定法：紫外可視吸光度測定法 規 格：錠50mg ；45 分間の溶出率が 75%以上のときは適合とする。 錠100mg ；60 分間の溶出率が 70%以上のときは適合とする。 〔出典：日本薬局方医薬品各条〕 シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「トーワ」13) 14) シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「トーワ」は、設定された溶出規格にそれぞれ適合して いることが確認されている。 方 法：日局溶出試験法(パドル法) 試験液：脱気したラウリル硫酸ナトリウム溶液(1→250) 900mL 回転数：50rpm 測定法：紫外可視吸光度測定法 規 格：OD 錠 50mg ；45 分間の溶出率が 75%以上のときは適合とする。 OD 錠 100mg ；60 分間の溶出率が 80%以上のときは適合とする。
(2) 品質再評価 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」15) 名 称 ①pH1.2 ②pH4.0 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分 120分 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分 120分 0 27.2 51.1 63.3 82.1 90.5 94.9 99.2 100.9 0 32.1 56.7 68.6 85.0 91.3 94.6 96.5 97.1 0 40.3 53.9 62.6 77.9 85.3 90.2 96.1 99.8 0 37.7 55.1 65.6 82.5 90.4 94.1 98.0 100.0 ③pH6.8 ④ 水 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分 120分 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分120分 180分 0 43.8 66.1 76.1 90.2 96.2 98.5 100.6 101.1 0 31.1 64.3 76.8 91.0 96.2 98.7 100.5 101.0 101.2 0 41.8 60.1 69.9 84.8 90.8 93.9 97.5 99.2 0 37.8 54.9 64.6 80.8 88.4 92.2 96.4 98.1 99.5 標準製剤 pH6.8 剤 形 錠剤 含 量 50mg シロスタゾール錠50mg「トーワ」 シロスタゾール 溶 出 試 験 条 件 ：日本薬局方試薬･試液のリン酸塩緩衝液(1→2) 回転数 界面活性剤 50rpm 0.30% ラウリル硫酸ナトリウム ④ 水 ：日本薬局方精製水 ③ pH6.8 ① pH1.2 ② pH4.0 pH1.2 自社製剤 シロスタゾール錠50mg「トーワ」の溶出試験 シロスタゾール錠5 0 mg「 トーワ」 につき、標準製剤を用いて、品質再評価（ 第1 0 次） で指定された下記4 種の試験液を用いて溶出試 験を行った。 ：日本薬局方崩壊試験の第1液 販 売 名 有 効 成 分 名 自社製剤 標準製剤 自社製剤 標準製剤 試 験 液 pH4.0 水 自社製剤 標準製剤 ：酢酸･酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L) 0 20 40 60 80 100 120 0 30 60 90 120 150 180 溶出率 (%) 試験液採取時間(分) 自社製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率 (%) 試験液採取時間(分) 自社製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率 (%) 試験液採取時間(分) 自社製剤 標準製剤 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従い、自社製剤と標準製剤の4種の試験液における溶 出挙動の同等性を判定した結果、自社製剤と標準製剤は同等であると判定された。 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率 (%) 試験液採取時間(分) 自社製剤 標準製剤
シロスタゾール錠 100mg「トーワ」16) 名 称 ①pH1.2 ②pH4.0 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分120分 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分120分 0 35.7 53.4 63.2 79.0 87.1 91.9 97.4 100.4 0 35.4 57.7 68.4 84.0 90.8 94.7 98.8 100.3 0 31.6 47.5 57.6 75.2 84.5 90.2 96.5 99.8 0 34.2 52.8 63.8 80.9 88.7 93.2 97.9 100.4 ③pH6.8 ④ 水 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分120分 0分 5分 10分 15分 30分 45分 60分 90分120分 180分 240分 300分 360分 0 40.6 61.4 71.5 86.6 93.2 96.6 100.3 101.5 0 27.8 47.9 57.6 71.9 79.1 83.6 88.8 92.0 95.6 97.4 98.8 99.7 0 40.2 59.2 69.8 85.1 91.9 95.7 99.2 100.7 0 30.3 47.6 57.5 72.0 79.4 83.9 89.3 91.9 95.6 97.4 99.2 100.0 pH1.2 pH4.0 pH6.8 水 自社製剤 標準製剤 自社製剤 標準製剤 シロスタゾール錠100mg「トーワ」の溶出試験 シロスタゾール錠100mg「トーワ」につき、標準製剤を用いて、品質再評価（第10次）で指定された下記4種の試験液を用いて溶出試験を 行った。 溶 出 試 験 条 件 ：日本薬局方試薬･試液のリン酸塩緩衝液(1→2) 回転数 界面活性剤 50rpm0.30% ラウリル硫酸ナトリウム ④ 水 ：日本薬局方精製水 試 験 液 ③ pH6.8 販 売 名 有 効 成 分 名 剤 形 錠剤 含 量 100mg シロスタゾール錠100mg「トーワ」 シロスタゾール 自社製剤 標準製剤 自社製剤 標準製剤 ：日本薬局方崩壊試験の第1液 ：酢酸･酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L) ① pH1.2 ② pH4.0 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 試験液採取時間（分） 溶出率(% ) 自社製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 試験液採取時間（分） 溶出率(% ) 自社製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 試験液採取時間(分） 溶出率( % ) 自社製剤 標準製剤 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従い、自社製剤と標準製剤の4種の試験液における 溶出挙動の同等性を判定した結果、自社製剤と標準製剤は同等であると判定された。 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 試験液採取時間（分） 溶出率( % ) 自社製剤 標準製剤
(3) 生物学的同等性試験 シロスタゾール OD 錠 50mg「トーワ」17) 「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」(平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号) (以下、ガイドライン)に従い溶出試験を行った。 ＜測定条件＞ 試 験 液 ： 検 体 数 ： n=12 回 転 数 ： 50rpm、100rpm 試 験 法 ： パドル法 試験製剤 ： シロスタゾールOD錠50mg「トーワ」 標準製剤 ： OD錠、50mg 0 5 15 30 120 0 5 15 30 120 360 0 1.7 3.6 6.3 12.6 0 1.5 4.4 7.2 12.6 14.1 0 0.3 0.5 0.4 0.7 0 0.2 0.6 0.7 0.4 0.2 0 2.5 5.5 8.5 13.0 0 2.8 5.7 8.5 13.3 14.9 0 0.4 0.3 0.3 0.2 0 0.4 0.6 0.4 0.6 1.2 0 5 15 30 120 360 0 5 15 30 120 360 0 2.5 5.2 7.8 12.2 13.4 0 2.6 5.4 8.4 13.2 14.7 0 0.6 0.8 0.5 0.2 0.3 0 0.3 0.4 0.3 0.2 0.2 0 3.3 6.3 9.7 12.9 14.3 0 3.1 6.3 9.4 13.7 14.7 0 0.4 0.6 0.9 0.4 0.6 0 0.6 0.5 0.5 0.3 0.4 0 5 15 30 60 120 0 5 15 30 60 120 360 0 6.4 14.3 22.5 32.4 42.6 0 7.0 15.6 23.4 32.6 42.3 55.0 0 0.3 0.4 0.3 0.5 0.4 0 0.4 0.5 0.6 0.4 0.9 0.3 0 9.9 19.4 27.6 37.3 47.8 0 9.4 17.9 27.0 37.2 47.2 57.6 0 1.0 1.3 1.2 2.6 1.4 0 1.0 1.3 0.9 0.6 1.8 0.8 pH1.2、pH4.0、pH6.8、水 pH1.2、pH4.0、pH6.8(1.0％ポリソルベート80添加) 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準偏差 標準製剤 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 標準製剤 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準製剤 標準偏差 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH1 .2，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH6 .8，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） 水，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH1 .2（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤
試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較(パドル法) 試験条件 平均溶出率(%) 平均 溶出率 の差(%) 類似性の 判定基準 判定 回転数 (rpm) 試験液 採取時間(分) 試験製剤 標準 製剤 50 pH1.2 15 3.6 5.5 -1.9 標準製剤の平均 溶 出 率 の ±9% 以内 適 120 12.6 13.0 -0.4 pH4.0 30 7.2 8.5 -1.3 適 360 14.1 14.9 -0.8 pH6.8 15 5.2 6.3 -1.1 適 360 13.4 14.3 -0.9 水 15 5.4 6.3 -0.9 適 360 14.7 14.7 0.0 pH1.2 ＋1.0%PS* 30 22.5 27.6 -5.1 適 120 42.6 47.8 -5.2 pH4.0 ＋1.0%PS* 30 23.4 27.0 -3.6 標準製剤の平均 溶出率の±12% 以内 適 360 55.0 57.6 -2.6 pH6.8 ＋1.0%PS* 30 23.1 26.8 -3.7 適 360 55.8 56.5 -0.7 100 ＋pH4.0 1.0%PS* 30 30.7 31.9 -1.2 適 360 58.2 59.6 -1.4 ＊ポリソルベート80 (n=12) 上記の結果より、試験製剤は、各試験条件において判定基準に適合した。しかし、全ての試験 条件において、規定する試験時間以内に標準製剤の平均溶出率が85%に達しなかったため、標 準製剤と試験製剤の溶出挙動の類似性について判定できなかった。 なお、ヒトにおける生物学的同等性試験の結果、シロスタゾールOD 錠 50mg「トーワ」は標 準製剤との生物学的同等性が確認されている。 0 5 15 30 60 120 360 0 5 15 30 60 120 360 0 7.3 15.3 23.1 32.3 41.9 55.8 0 11.3 21.1 30.7 40.1 49.6 58.2 0 0.9 0.8 0.6 0.4 0.5 0.4 0 0.7 0.6 0.6 1.1 1.0 0.4 0 10.1 18.9 26.8 37.3 46.7 56.5 0 11.6 22.6 31.9 41.9 51.8 59.6 0 0.9 0.8 1.8 1.7 2.0 2.2 0 1.6 1.1 1.4 1.5 1.6 1.9 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 時間(分) 標準製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH6 .8（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0（1.0％ポリソルベート80添加）， 1 0 0rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤
シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」18) 「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」(平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号) (以下、ガイドライン)に従い溶出試験を行った。 ＜測定条件＞ 試 験 液 ： 検 体 数 ： n=12 回 転 数 ： 50rpm、100rpm 試 験 法 ： パドル法 試験製剤 ： シロスタゾールOD錠100mg「トーワ」 標準製剤 ： OD錠、100mg 0 5 15 30 120 0 5 15 30 120 360 0 1.7 3.3 4.9 7.3 0 1.7 3.1 5.0 7.1 9.0 0 0.3 0.5 0.6 0.4 0 0.5 0.6 0.8 0.5 1.1 0 2.7 4.8 6.2 7.4 0 2.5 4.6 5.9 7.0 7.4 0 0.2 0.1 0.1 0.2 0 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0 5 15 30 120 360 0 5 15 30 120 360 0 2.5 4.6 5.8 7.9 8.0 0 1.9 3.9 5.6 7.3 8.0 0 0.7 0.8 0.5 0.8 0.6 0 0.6 0.5 0.4 0.2 0.1 0 2.7 5.0 6.1 7.0 7.4 0 3.1 5.2 6.5 7.5 8.4 0 0.2 0.2 0.1 0.1 0.3 0 0.2 0.2 0.2 0.1 0.7 0 5 15 30 60 120 0 5 15 30 60 120 360 0 6.5 11.8 17.3 23.0 27.3 0 4.5 11.0 16.7 22.4 26.8 30.0 0 0.4 0.3 0.4 0.2 0.1 0 0.3 0.5 0.5 0.2 0.2 0.3 0 7.8 15.5 21.4 26.1 29.0 0 8.3 16.3 22.4 27.7 30.6 32.1 0 2.1 2.0 1.9 1.5 1.6 0 1.0 0.8 0.9 1.2 1.4 1.2 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準製剤 標準偏差 標準偏差 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 標準製剤 時間(分) pH1.2、pH4.0、pH6.8、水 pH1.2、pH4.0、pH6.8(1.0％ポリソルベート80添加) 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH1 .2，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH6 .8，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） 水，50rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH1 .2（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤
試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較(パドル法) 試験条件 平均溶出率(%) 平均 溶出率 の差(%) 類似性の 判定基準 判定 回転数 (rpm) 試験液 採取時間(分) 試験製剤 標準 製剤 50 pH1.2 120 7.3 7.4 -0.1 標準製剤の平均 溶 出 率 の ±9% 以内 適 pH4.0 360 9.0 7.4 1.6 適 pH6.8 360 8.0 7.4 0.6 適 水 360 8.0 8.4 -0.4 適 pH1.2 ＋1.0%PS* 15 11.8 15.5 -3.7 適 120 27.3 29.0 -1.7 pH4.0 ＋1.0%PS* 15 11.0 16.3 -5.3 適 360 30.0 32.1 -2.1 pH6.8 ＋1.0%PS* 15 11.3 16.5 -5.2 適 360 30.0 30.1 -0.1 100 ＋1.0%PSpH4.0 * 15 16.4 19.9 -3.5 適 360 31.8 31.9 -0.1 ＊ポリソルベート80 (n=12) 上記の結果より、試験製剤は、各試験条件において判定基準に適合した。しかし、全ての試験 条件において、規定する試験時間以内に標準製剤の平均溶出率が85%に達しなかったため、標 準製剤と試験製剤の溶出挙動の類似性について判定できなかった。 なお、ヒトにおける生物学的同等性試験の結果、シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」は 標準製剤との生物学的同等性が確認されている。 0 5 15 30 60 120 360 0 5 15 30 60 120 360 0 5.9 11.3 16.4 21.7 26.4 30.0 0 9.1 16.4 22.2 26.7 30.0 31.8 0 0.8 0.2 0.2 0.3 0.2 0.3 0 0.3 0.2 0.2 0.5 0.5 0.3 0 7.7 16.5 22.4 27.6 30.6 30.1 0 11.7 19.9 25.4 29.4 31.5 31.9 0 0.7 0.4 0.3 0.4 0.5 0.4 0 0.5 0.3 0.3 0.3 0.5 0.5 標準製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 時間(分) 試験製剤 標準偏差 標準製剤 標準偏差 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH6 .8（1.0％ポリソルベート80添加）， 5 0 rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤 0 20 40 60 80 100 120 0 60 120 180 240 300 360 溶出率（ % ） 採取時間（分） pH4 .0（1.0％ポリソルベート80添加）， 1 0 0rpm，パドル法 試験製剤 標準製剤
８．生物学的試験法 該当しない ９．製剤中の有効成分の確認試験法 シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」 日局「シロスタゾール錠」の確認試験による シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg｢トーワ｣ 薄層クロマトグラフィー 10．製剤中の有効成分の定量法 シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」 日局「シロスタゾール錠」の定量法による シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg｢トーワ｣ 液体クロマトグラフィー 11．力価 該当しない 12．混入する可能性のある夾雑物 該当資料なし 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 該当しない 14．その他 該当しない
Ⅴ．治療に関する項目
１．効能・効果 慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善 脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制 【効能・効果に関連する使用上の注意】 無症候性脳梗塞における本剤の脳梗塞発作の抑制効果は検討されていない。 ２．用法・用量 通常、成人には、シロスタゾールとして１回 100 ㎎を１日２回経口投与する。なお、年齢・症 状により適宜増減する。 ３．臨床成績 (1) 臨床データパッケージ 該当資料なし (2) 臨床効果 該当資料なし (3) 臨床薬理試験 該当資料なし (4) 探索的試験 該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 該当資料なし 2) 比較試験 該当資料なし 3) 安全性試験 該当資料なし 4) 患者・病態別試験 該当資料なし(6) 治療的使用
1) 使用成績調査・特定使用成績調査(特別調査)・製造販売後臨床試験(市販後臨床試験) 該当資料なし
2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 該当しない
Ⅵ．薬効薬理に関する項目
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 (1) 抗血小板剤 アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、イコサペント酸エチルなど (2) 末梢血管拡張剤 トコフェロールニコチン酸塩、カリジノゲナーゼ、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩など ２．薬理作用 (1) 作用部位・作用機序 サイクリックAMP(cAMP)ホスホジエステラーゼⅢ(PDEⅢ)阻害薬であり、細胞内 cAMP を増 加させる。血小板で cAMP が上昇すると血小板凝集が抑制され、末梢血管平滑筋での cAMP 増加は血管拡張をもたらす。 (2) 薬効を裏付ける試験成績 該当資料なし (3) 作用発現時間・持続時間 該当資料なしⅦ．薬物動態に関する項目
１．血中濃度の推移・測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間 (3) 臨床試験で確認された血中濃度の項を参照 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 生物学的同等性試験 シロスタゾール錠 50mg「トーワ」19) シロスタゾール錠50mg「トーワ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ 1 錠(シロ スタゾールとして 50mg)健康成人男子(n=21)に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を 測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について 90%信頼区間法にて統計解析を 行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ 血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。シロスタゾール錠 100mg「トーワ」20) シロスタゾール錠100mg「トーワ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ 1 錠(シ ロスタゾールとして100mg)健康成人男子(n=23)に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度 を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について 90%信頼区間法にて統計解析 を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ 血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。
シロスタゾール OD 錠 50mg「トーワ」21) シロスタゾールOD 錠 50mg「トーワ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ 1 錠 (シロスタゾールとして 50mg)健康成人男子に絶食単回経口投与(水なしで服用(n=24)及び水で 服用(n=24))して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax) について 90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、 両剤の生物学的同等性が確認された。 1) 水なしで服用 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ 両製剤の判定パラメータの対数変換値の平均値の差及び 90％信頼区間 パラメータ AUC48 Cmax 平均値の差 log(0.8856) log(0.9987)
平均値の差の90%信頼区間 log(0.8278)～ log(0.9474) log(0.9172)～ log(1.0874)
血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。
2) 水で服用
薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ
両製剤の判定パラメータの対数変換値の平均値の差及び 90％信頼区間
パラメータ AUC48 Cmax
平均値の差 log(0.9318) log(0.9546)
平均値の差の90%信頼区間 log(0.8577)～ log(1.0123) log(0.8779)～ log(1.0380)
血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。
シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」21) シロスタゾール OD 錠 100mg「トーワ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ 1 錠(シロスタゾールとして 100mg)健康成人男子に絶食単回経口投与(水なしで服用(n=24)及び 水で服用(n=24))して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、 Cmax)について 90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内で あり、両剤の生物学的同等性が確認された。 1) 水なしで服用 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ 両製剤の判定パラメータの対数変換値の平均値の差及び 90％信頼区間 パラメータ AUC48 Cmax 平均値の差 log(0.9238) log(0.9350)
平均値の差の90%信頼区間 log(0.8579)～ log(0.9946) log(0.8528)～ log(1.0251)
血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。
2) 水で服用
薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ
両製剤の判定パラメータの対数変換値の平均値の差及び 90％信頼区間
パラメータ AUC48 Cmax
平均値の差 log(1.0004) log(0.9472)
平均値の差の90%信頼区間 log(0.9264)～ log(1.0804) log(0.8770)～ log(1.0230)
血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等 の試験条件によって異なる可能性がある。 (4) 中毒域 該当資料なし (5) 食事・併用薬の影響 該当資料なし (6) 母集団(ポピュレーション)解析により判明した薬物体内動態変動要因 該当資料なし
２．薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法 該当資料なし (2) 吸収速度定数 該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ 該当資料なし (4) 消失速度定数19) 20) 21) 製品名 シロスタゾール錠50mg「トーワ」 100mg「トーワ」 シロスタゾール錠 α相のkel 0.177±0.060 hr-1 (健康成人男子、絶食経口投与) 0.162±0.036 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) β相のkel 0.072±0.045 hr-1 (健康成人男子、絶食経口投与) 0.069±0.035 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) 製品名 シロスタゾール50mg「トーワ」 OD 錠 シロスタゾール100mg「トーワ」 OD 錠 水なしで 服用時のkel 0.0611±0.0337 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) 0.0561±0.0342 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) 水ありで 服用時のkel 0.0638±0.0336 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) 0.0612±0.0272 hr -1 (健康成人男子、絶食経口投与) (5) クリアランス 該当資料なし (6) 分布容積 該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率 該当資料なし ３．吸 収 該当資料なし ４．分 布 (1) 血液－脳関門通過性 該当資料なし
(2) 血液－胎盤関門通過性 Ⅷ．10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与の項 1) を参照 (3) 乳汁への移行性 Ⅷ．10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与の項 2) を参照 (4) 髄液への移行性 該当資料なし (5) その他の組織への移行性 該当資料なし ５．代 謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 該当資料なし (2) 代謝に関与する酵素(CYP450 等)の分子種 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4 及び一部 CYP2D6、CYP2C19 で代謝される。 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率 該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 該当資料なし ６．排 泄 (1) 排泄部位及び経路 該当資料なし (2) 排泄率 該当資料なし (3) 排泄速度 該当資料なし
７．トランスポーターに関する情報 該当資料なし
８．透析等による除去率 該当資料なし
Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目
１．警告内容とその理由
【警 告】
本剤の投与により脈拍数が増加し、狭心症が発現することがあるので、狭心症の症状(胸痛等) に対する問診を注意深く行うこと。［他社が実施した脳梗塞再発抑制効果を検討する試験にお いて、長期にわたり PRP(pressure rate product)を有意に上昇させる作用が認められた。また、 シロスタゾール投与群に狭心症を発現した症例がみられた。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」 及び「副作用」 の項参照）］ ２．禁忌内容とその理由(原則禁忌を含む) 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1) 出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、 硝子体出血等）［出血を助長するおそれがある。］ 2) うっ血性心不全の患者［症状を悪化させるおそれがある。（「重要な基本的注意」の項参照）］ 3) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 4) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照） ３．効能・効果に関連する使用上の注意とその理由 【効能・効果に関連する使用上の注意】 無症候性脳梗塞における本剤の脳梗塞発作の抑制効果は検討されていない。 ４．用法・用量に関連する使用上の注意とその理由 該当しない ５．慎重投与内容とその理由 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 1) 抗凝固剤（ワルファリン等）、血小板凝集を抑制する薬剤（アスピリン、チクロピジン塩 酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等）、プロ スタグランジン E1製剤及びその誘導体（アルプロスタジル、リマプロスト アルファデク ス等）を投与中の患者（「相互作用｣の項参照） 2) 月経期間中の患者［出血を助長するおそれがある。］ 3) 出血傾向並びにその素因のある患者［出血した時、それを助長するおそれがある。］ 4) 冠動脈狭窄を合併する患者［本剤投与による脈拍数増加により狭心症を誘発する可能性が ある。（「警告」、「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照）］ 5) 糖尿病あるいは耐糖能異常を有する患者［出血性有害事象が発現しやすい。］ 6) 重篤な肝障害のある患者［シロスタゾールの血中濃度が上昇するおそれがある。］ 7) 腎障害のある患者［腎機能が悪化するおそれがある。また、シロスタゾールの代謝物の血 中濃度が上昇するおそれがある。（「副作用」の項参照）］ 8) 持続して血圧が上昇している高血圧の患者(悪性高血圧等)（「その他の注意」の項参照）
６．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」 重要な基本的注意 1) 本剤の脳梗塞患者に対する投与は脳梗塞の症状が安定してから開始すること。 2) 脳梗塞患者への投与にあたっては、他の血小板凝集を抑制する薬剤等との相互作用に注意 するとともに、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、投与中は十分な血圧のコン トロールを行うこと。（「慎重投与」及び「相互作用」の項参照） 3) 冠動脈狭窄を合併する患者で、本剤を投与中に過度の脈拍数増加があらわれた場合には、 狭心症を誘発する可能性があるので、このような場合には減量又は中止するなどの適切な 処置を行うこと。（「警告」、「慎重投与」及び「副作用」の項参照） 4) 本剤は PDE3 阻害作用を有する薬剤である。海外において PDE3 阻害作用を有する薬剤（ミ ルリノン、ベスナリノン）に関しては、うっ血性心不全（NYHA 分類Ⅲ～Ⅳ）患者を対象に したプラセボ対照長期比較試験において、生存率がプラセボより低かったとの報告があ る。また、うっ血性心不全を有しない患者において、本剤を含む PDE3 阻害剤を長期投与 した場合の予後は明らかではない。 シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「トーワ」 重要な基本的注意 1) 本剤の脳梗塞患者に対する投与は脳梗塞の症状が安定してから開始すること。 2) 脳梗塞患者への投与にあたっては、他の血小板凝集を抑制する薬剤等との相互作用に注意 するとともに、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、投与中は十分な血圧のコン トロールを行うこと。（「慎重投与」及び「相互作用」の項参照） 3) 冠動脈狭窄を合併する患者で、本剤を投与中に過度の脈拍数増加があらわれた場合には、 狭心症を誘発する可能性があるので、このような場合には減量又は中止するなどの適切な 処置を行うこと。（「警告」、「慎重投与」及び「副作用」の項参照） 4) 本剤は PDE3 阻害作用を有する薬剤である。海外において PDE3 阻害作用を有する薬剤（ミ ルリノン、ベスナリノン）に関しては、うっ血性心不全（NYHA 分類Ⅲ～Ⅳ）患者を対象に したプラセボ対照長期比較試験において、生存率がプラセボより低かったとの報告があ る。また、うっ血性心不全を有しない患者において、本剤を含む PDE3 阻害剤を長期投与 した場合の予後は明らかではない。 5) 本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜から吸収されることはないため、唾液又は水で飲み 込むこと。（「適用上の注意」の項参照） ７．相互作用 本剤は、主として肝代謝酵素 CYP3A4 及び一部 CYP2D6、CYP2C19 で代謝される。 (1) 併用禁忌とその理由 該当しない
(2) 併用注意とその理由 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 抗凝固剤 ワルファリン 等 血小板凝集を抑制する薬剤 アスピリン チクロピジン塩酸塩 クロピドグレル硫酸塩 等 血栓溶解剤 ウロキナーゼ アルテプラーゼ 等 プロスタグランジン E1製剤及びその 誘導体 アルプロスタジル リマプロスト アルファデクス 等 出血した時、それを助長するお それがある。併用時には出血等 の副作用を予知するため、血液 凝固能検査等を十分に行う。 本剤は血小板凝集抑制 作用を有するため、これ ら薬剤と併用すると出 血を助長するおそれが ある。 薬物代謝酵素(CYP3A4) を阻害する薬剤 マクロライド系抗生物質 エリスロマイシン 等 HIV プロテアーゼ阻害剤 リトナビル 等 アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール ミコナゾール 等 シメチジン ジルチアゼム塩酸塩 等 グレープフルーツジュース 本剤の作用が増強するおそれ がある。併用する場合は減量あ るいは低用量から開始するな ど注意すること。 また、グレープフルーツジュー スとの同時服用をしないよう に注意すること。 これらの薬剤あるいは グレープフルーツジュ ースの成分が CYP 3A4 を阻害することによ り、本剤の血中濃度が上 昇することがある。
薬物代謝酵素(CYP 2C19)を阻害する薬剤 オメプラゾール 等 本剤の作用が増強するおそれ がある。併用する場合は減量あ るいは低用量から開始するな ど注意すること。 これらの薬剤が CYP2C19 を阻害することにより、 本剤の血中濃度が上昇 することがある。 ８．副作用 (1) 副作用の概要 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。 (2) 重大な副作用と初期症状 重大な副作用（頻度不明） (1) うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、心室頻拍：うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、心 室頻拍があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処 置を行うこと。 (2) 出血： ＜脳出血等の頭蓋内出血＞ 脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）があらわれ ることがある。このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 ＜肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等＞ 肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある。このような場合には 投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (3) 胃・十二指腸潰瘍：出血を伴う胃・十二指腸潰瘍があらわれることがあるので、観察を十 分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (4) 汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少：汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少があらわれ ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 (5) 間質性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線異常、好酸球増多を伴う間質性肺炎があら われることがある。このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適 切な処置を行うこと。 (6) 肝機能障害、黄疸：AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH 等の上昇や黄疸があらわれることが あるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行 うこと。 (7) 急性腎不全：急性腎不全があらわれることがあるので、腎機能検査を行うなど観察を十分 に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(3) その他の副作用 その他の副作用 頻度不明 過敏症注 1) 発疹、皮疹、そう痒感、蕁麻疹、光線過敏症、紅斑等 循環器注 2) 動悸、頻脈、ほてり、血圧上昇、血圧低下、心房細動・上室性頻拍・上室 性期外収縮・心室性期外収縮等の不整脈等 精神神経系注 2) 頭痛・頭重感、めまい、不眠、しびれ感、眠気、振戦、肩こり、失神・一 過性の意識消失等 消化器 腹痛、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、胸やけ、腹部膨満感、味覚異常、口 渇等 血液 貧血、白血球減少、好酸球増多等 出血傾向 皮下出血、血尿等 肝臓 AST(GOT)・ALT(GPT)・Al-P・LDH 上昇等 腎臓 BUN 上昇、クレアチニン上昇、尿酸値上昇、頻尿、排尿障害等 その他 発汗、浮腫、胸痛、血糖上昇、耳鳴、けん怠感、結膜炎、発熱、脱毛、疼 痛、筋痛、脱力感 注１）このような場合には投与を中止すること。 注２）このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 該当資料なし (5) 基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 該当資料なし (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者には投与禁忌のため、あらかじめ十分な問診を行 うこと。副作用として発疹、薬疹等の過敏症状が報告されている。 ９．高齢者への投与 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、減量するなど注意すること。 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［動物実験(ラット)で異常 胎児の増加並びに出生児の低体重及び死亡児の増加が報告されている。］ 2) 授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験(ラット)で乳汁中への 移行が報告されている。］
11．小児等への投与 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験が 少ない) 12．臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13．過量投与 該当しない 14．適用上の注意 シロスタゾール錠 50mg/100mg「トーワ」 適用上の注意 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。［PTP シ ートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤 な合併症を併発することが報告されている。］ シロスタゾール OD 錠 50mg/100mg「トーワ」 適用上の注意 1) 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等 の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ 2) 服用時： (1) 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。ま た、水で服用することもできる。 (2) 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。
15．その他の注意 その他の注意 1) イヌを用いた 13 週間経口投与毒性試験及び 52 週間経口投与毒性試験において、高用量で 左心室心内膜の肥厚及び冠状動脈病変が認められ、無毒性量はそれぞれ 30 ㎎/㎏/day、12 ㎎/㎏/day であった。ラット及びサルでは心臓の変化は認められなかった。１週間静脈内 投与心臓毒性試験では、イヌに左心室心内膜、右心房心外膜及び冠状動脈の変化がみられ、 サルでは軽度の左心室心内膜の出血性変化が認められた。他の PDE 阻害剤や血管拡張剤に おいても動物に心臓毒性が認められており、特にイヌは発現しやすい動物種であると報告 されている。 2) 遺伝的に著しく高い血圧が持続し脳卒中が発症するとされている SHR-SP（脳卒中易発症高 血圧自然発症ラット)において、シロスタゾール 0.3％混餌投与群は対照群に比較して生存 期間の短縮が認められた。（平均寿命：シロスタゾール群 40.2 週、対照群 43.5 週） 3) 他社が実施した脳梗塞再発抑制効果を検討する試験において、シロスタゾール群に糖尿病 の発症例及び悪化例が多くみられた。 4) シロスタゾール 100 ㎎と HMG-CoA 還元酵素阻害薬ロバスタチン(国内未承認)80 ㎎を併用投 与したところ、ロバスタチン単独投与に比べてロバスタチンの AUC が 64％増加したとの海 外報告がある。 16．その他 該当しない
