ク
抗ウイルス剤 625ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・
ベクラブビル塩酸塩
daclatasvir hydrochloride・asunaprevir・beclabuvir
hydrochloride
添付文書 錠 ジメンシー 2017 年 2 月改訂 製品 錠ジメンシー配合錠（BMS）Ximency 1錠 11,528.80 規制等 投与日数制限 14 日（ 2018 年 2 月末日まで） 貯法 室温保存 組成 1 錠中：ダクラタスビル塩酸塩 16.5mg（ダクラタスビルとして 15mg ），アスナプレビル 100.0mg，ベクラブビル塩酸塩 39.6mg（ベク ラブビルとして 37.5mg ） 効能・効果 セログループ 1（ジェノタイプ 1 ）の C 型慢性肝炎または C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 効能関連注意 使用に際しては，HCV RNA が陽性であることを確認す る．また，肝予備能，臨床症状等により，非代償性肝硬変でないことを 確認する 用法・用量 1 回 2 錠，1 日 2 回食後．投与期間は 12 週間 用法関連注意 ❶投与開始後は，用量の変更および投与の中断をしない． ただし，副作用の発現により投与の継続が困難な場合には中止を検討 する．投与再開の可否は，リスクとベネフィットを考慮して慎重に判 断する ❷投与中は，血中 HCV RNA 量を測定する．ウイルス学的ブ レイクスルー（投与中に血中 HCV RNA 量が最低値から 1 log10を超 えて増加）が発現した場合は中止を考慮する ❸有効成分であるダク ラタスビル塩酸塩またはアスナプレビルを含む製剤と併用しない 使用上の注意 警告 ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと で，投与が適切と判断される患者に対してのみ投与する 禁忌 ❶本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ❷中等度以上 （ ChildPugh 分類 B または C ）の肝機能障害または非代償性肝疾患 のある患者［アスナプレビルの血中濃度が上昇する（薬物動態参照）］ ❸次の薬剤を使用中の患者：イトラコナゾール，フルコナゾール，ホス フルコナゾール，ボリコナゾール，ミコナゾール（経口剤または注射剤）， クラリスロマイシン，エリスロマイシン，ジルチアゼム，ベラパミル塩 酸塩，コビシスタットを含有する製剤，テラプレビル，リトナビル，ア タザナビル硫酸塩，インジナビル硫酸塩エタノール付加物，サキナビル メシル酸塩，ダルナビルエタノール付加物，ネルフィナビルメシル酸塩， ホスアンプレナビルカルシウム水和物，ロピナビル / リトナビル，オム ビタスビル水和物 / パリタプレビル水和物 / リトナビル，リファンピシ ン，リファブチン，フェニトイン，ホスフェニトインナトリウム水和物， カルバマゼピン，フェノバルビタール，デキサメタゾン全身投与，モダ フィニル，エファビレンツ，エトラビリン，ネビラピン，ボセンタン水 和物，セイヨウオトギリソウ（ St.John s Wort，セント・ジョーンズ・ ワート）含有食品，シクロスポリン，フレカイニド，プロパフェノン（相 互作用参照） ❹妊婦または妊娠している可能性のある婦人（妊産婦等 への投与参照） 慎重投与 ❶クレアチニンクリアランス 50mL/min 未満の腎機能障害 患者［血液透析を行っていない場合，アスナプレビルの血中濃度が上 昇するおそれがある（薬物動態参照）］ ❷B 型肝炎ウイルス感染の患 者または既往感染者［再活性化するおそれがある（重要な基本的注意 参照）］ 重要な基本的注意 ❶肝機能障害，肝予備能低下が現れ，肝不全に至る ことがあるので，投与中は肝機能検査を毎週実施する．肝機能の悪化 が認められた場合には，より頻回に検査を行い，中止する等，適切な 処置を行う．また，肝酵素上昇の有無にかかわらず，黄疸，腹水，肝性 脳症等を伴う肝不全が現れることがあるので，患者の状態を十分に観 察し，異常が認められた場合には中止する等，適切な処置を行う．総 ビリルビン値が基準値上限 5 倍または ALT（ GPT ）値が基準値上限 10 倍を超えて上昇した場合，もしくは総ビリルビンおよび ALT（ GP T ）が基準値上限の 2 倍および 5 倍を超えて同時に上昇した場合には， ただちに投与を中止し，再投与しない（重大な副作用参照） ❷動物実 験で，ダクラタスビルによる胚・胎児致死作用および催奇形性作用等， およびベクラブビルによる出生児の低体重が報告されており，胎児等 への影響が疑われるので，妊娠する可能性のある婦人への投与に際し ては，次の点に留意する：⑴投与に際しては，妊娠検査を行い，妊娠し ていないことを確認する ⑵患者には，胎児等に悪影響を及ぼす可能 性があることを十分に説明し理解させ，投与中および投与終了後 5 週 間は適切な避妊を徹底するよう指導する（妊産婦等への投与参照）．な お，アスナプレビルは，エチニルエストラジオール含有製剤（経口避妊 薬）の血中濃度を低下させるおそれがある ⑶投与中に妊娠が確認さ れた場合または疑われた場合には，ただちに中止する ❸B 型肝炎ウ イルス感染の患者または既往感染者（ HBs 抗原陰性，かつ HBc 抗体 または HBs 抗体陽性）において，C 型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与 開始後，C 型肝炎ウイルス量が低下する一方 B 型肝炎ウイルスの再活 性化が報告されている．投与に先立って，B 型肝炎ウイルス感染の有 無を確認する．B 型肝炎ウイルス感染の患者または既往感染者に投与 する場合は，HBV DNA 量等の B 型肝炎ウイルスマーカーのモニタ リングを行う等，B 型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に 注意する 相互作用 ❶ダクラタスビル：CYP3A4 および P 糖蛋白（ Pgp ）の基 質．また，Pgp，有機アニオントランスポーター（ OATP ）1B1， 1B3 および乳癌耐性蛋白（ BCRP ）の阻害作用を有する ❷アスナプ レビル：CYP3A，Pgp および OATP1B1 の基質．また，CYP2D6， OATP1B1，1B3 および Pgp の阻害作用および CYP3A4 の誘導作 用を有する ❸ベクラブビル：CYP3A，Pgp および BCRP の基質で あり，Pgp，BCRP，OATP1B1 および 1B3 の阻害作用，CYP3A4 の誘導作用を有する（薬物動態参照） ［併用禁忌］ 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 イトラコナゾール ・イトリゾール フルコナゾール ・ジフルカン ホスフルコナゾール ・プロジフ ボリコナゾール ・ブイフェンド ミコナゾール（経口剤また は注射剤） ・フロリード クラリスロマイシン ・クラリス エリスロマイシン ・エリスロシン ジルチアゼム ・ヘルベッサー ベラパミル塩酸塩 ・ワソラン コビシスタットを含有する 製剤 ・スタリビルド ・ゲンボイヤ テラプレビル ・テラビック 本剤の血中濃度が上 昇する（薬物動態参 照）．肝胆道系の副 作用が発現し，また 重症化するおそれが ある こ れ ら の 薬 剤 の CYP3A の阻害作用 により，本剤の代謝 が阻害される リトナビル ・ノービア アタザナビル硫酸塩 ・レイアタッツ インジナビル硫酸塩エタノ ール付加物 ・クリキシバン サキナビルメシル酸塩 ・インビラーゼ ダルナビルエタノール付加 物 ・プリジスタ ネルフィナビルメシル酸塩 ・ビラセプト ホスアンプレナビルカルシ ウム水和物 ・レクシヴァ ロピナビル / リトナビル ・カレトラ オムビタスビル水和物 / パ リタプレビル水和物 / リト ナビル ・ヴィキラックス 本剤の血中濃度が上 昇する（薬物動態参 照）．肝胆道系の副 作用が増加し，また 重症化するおそれが ある こ れ ら の 薬 剤 の CYP3A および / ま た は OATP1B1 の 阻害作用により，本 剤の代謝および / ま たは本剤の肝臓への 取り込みが阻害され る リファンピシン ・リファジン リファブチン ・ミコブティン フェニトイン ・アレビアチン ホスフェニトインナトリウ ム水和物 ・ホストイン カルバマゼピン 本剤の血中濃度が低 下し，治療効果を減 弱させるおそれがあ る（薬物動態参照） こ れ ら の 薬 剤 の CYP3A 誘導作用に より，本剤の代謝が 促進されるク
・テグレトール フェノバルビタール ・フェノバール デキサメタゾン全身投与 ・デカドロン モダフィニル ・モディオダール エファビレンツ ・ストックリン エトラビリン ・インテレンス ネビラピン ・ビラミューン ボセンタン水和物 ・トラクリア セイヨウオトギリソウ（ St. John s Wort，セント・ジ ョーンズ・ワート）含有食 品 シクロスポリン ・サンディミュン アスナプレビルの血中濃度が上昇するお それがある．アスナ プレビルの肝臓への 取り込みが減少し， 本剤の治療効果を減 弱させるおそれがあ る シ ク ロ ス ポ リ ン の OATP1B1 の阻害作 用によりアスナプレ ビルの肝臓への取り 込みが阻害される フレカイニド ・タンボコール プロパフェノン ・プロノン これらの薬剤の血中 濃度が上昇し，不整 脈が起こるおそれが ある ア ス ナ プ レ ビ ル の CYP2D6 阻 害 作 用 により，これらの薬 剤（治 療 域 が 狭 い CYP2D6 の基質）の 代謝が阻害される ［併用注意］ 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 ロスバスタチン ロスバスタチンの血中濃 度が上昇する．併用する 場合には，治療上の有益 性が危険性を上回ると 判断される場合にのみ 投 与 す る（薬 物 動 態参 照） 本 剤 の OATP1B1 お よび 1B3，BCRP 阻害 作用により，ロスバス タチンの肝臓への取り 込み，肝臓および腸か らの排泄が阻害される アトルバスタチン フルバスタチン シンバスタチン ピタバスタチン プラバスタチン これらの薬剤の血中濃 度が上昇するので注意 する（薬物動態参照） 本 剤 の OATP1B1 お よび 1B3 阻害作用に より，これらの薬剤の 肝臓への取り込みが阻 害される デキストロメトルフ ァン臭化水素酸塩 メトプロロール これらの薬剤の血中濃 度が上昇する（薬物動態 参照）．本剤とこれらの 薬剤を併用する場合に は，患者の状態を十分に 観察し，必要に応じてこ れらの薬剤の減量を考 慮する ア ス ナ プ レ ビ ル の CYP2D6 阻 害 作 用 に より，これらの薬剤の 代謝が阻害される ジゴキシン ジゴキシンの血中濃度が 上 昇 す る（薬 物 動 態参 照）．ジゴキシンを併用 する場合には，ジゴキシ ンの血中濃度をモニタリ ングし，投与量を調節す る 本剤の Pgp 阻害作用 により，ジゴキシンの バイオアベイラビリテ ィが増加および / また は排泄が阻害される ミダゾラム ミダゾラムの血中濃度が 低下するので注意する （薬物動態参照） 本 剤 の CYP3A4 誘 導 作用により，ミダゾラ ムの代謝が促進される オメプラゾール エスシタロプラム セルトラリン これらの薬剤の血中濃 度が低下するので，注意 する（薬物動態参照） 本剤の CYP2C19 誘導 作用により，これらの 薬剤の代謝が促進され る可能性がある エチニルエストラジ オール含有製剤（経 口避妊薬） エチニルエストラジオー ルの血中濃度が低下す るおそれがある（薬物動 態参照） 本 剤 の CYP3A4 の 誘 導作用により，エチニ ルエストラジオールの 代謝が促進される 副作用 国内臨床試験において，217 例中 123 例（ 56.7 ％）に副作用が 認められた．主な副作用は，ALT（ GPT ）増加 50 例（ 23.0 ％），AST （ GOT ）増加 42 例（ 19.4 ％），好酸球増加症 37 例（ 17.1 ％），発熱 36 例（ 16.6 ％），高ビリルビン血症 32 例（ 14.7 ％）等（承認時） ［重大な副作用］ ❶肝機能障害，肝不全：ALT（ GPT ）増加（ 13.8 ％＊1）），AST（ GOT ）増加（ 9.2 ％＊1）），高ビリルビン血症（ 5.5 ％＊2））， 胆嚢障害（ 2.3 ％），プロトロンビン時間延長，アルブミン低下等が現れ， 黄疸，腹水，肝性脳症等を伴う肝不全（頻度不明＊3））に至ることがある． 発熱等の症状が認められた場合には，肝機能検査等を行う等患者の状 態を十分に観察する．肝機能の悪化が認められた場合には，より頻回 に検査を行い，中止する等，適切な処置を行う（重要な基本的注意参 照） ❷多形紅斑（ 1.4 ％）：多形紅斑が現れることがあるので，観察を 十分に行い，異常が認められた場合には中止する等，適切な処置を行 う ❸血小板減少（ 2.8 ％）：血小板減少が現れることがあるので，定期 的に血液検査を行う等，観察を十分に行い，異常が認められた場合に は中止する等，適切な処置を行う ❹間質性肺炎（頻度不明＊3））：間質 性肺炎が現れることがあるので，咳嗽，呼吸困難，発熱，肺音の異常（捻 髪音）等が認められた場合には，胸部 X 線，胸部 CT，血清マーカー等 の検査を実施する．間質性肺炎が疑われた場合には中止し，適切な処 置を行う ＊ 1 ）基準値上限 5 倍超 ＊ 2 ）基準値上限 2.5 倍超 ＊ 3 ） ダクラタスビルおよびアスナプレビルの 2 剤併用療法で自発報告され た副作用 ［その他の副作用］ 次のような副作用が現れた場合には，症状に応じ て適切な処置を行う 10 ％以上 5 ∼ 10 ％未満 5 ％未満 皮膚 瘙痒症 発疹 血液 好 酸 球 増 加 症 （ 17.1 ％） リンパ球減少症 貧血，好中球減少症 全身 発熱（ 16.6 ％） 倦怠感 疲労 精神神経系 頭痛 消化器 食欲減退，下痢 上腹部痛，悪心，便 秘，嘔吐，腹部不快 感，消化不良 腎臓 血中クレアチニン増 加 肝臓胆管系 ALT（ GPT ）増加 （ 23.0 ％），AST （ GOT ） 増 加 （ 19.4 ％），高ビリ ルビン 血 症（ 14.7 ％） γGTP 増 加，血 中 AlP 増加，胆嚢炎 筋骨格系 関節痛，筋肉痛 その他 血中アルブミン減少， CRP 増加，血中尿酸 増加，リパーゼ増加 妊産婦等への投与 ❶妊婦または妊娠している可能性のある婦人には 投与しない．また，妊娠する可能性のある婦人に対しては，投与中お よび終了後 5 週間は適切な避妊を徹底するよう指導する（禁忌，重要 な基本的注意参照）［動物実験（ラットおよびウサギ）で，ダクラタスビ ルの臨床用量におけるヒト曝露量の 25 倍（ラット）および 72 倍（ウサ ギ）に相当する曝露量で，胚・胎児致死作用および催奇形性が認めら れている．ヒト曝露量の 4.6 倍（ラット）および 16 倍（ウサギ）に相当す る曝露量では，胚・胎児への影響は認められなかった．ベクラブビル の臨床用量におけるヒト曝露量の 85 倍（ラット）および 29 倍（ウサギ） に相当する曝露量で出生児の低体重が認められている．ヒト曝露量の 13 倍（ラット）および 12 倍（ウサギ）に相当する曝露量では，出生児へ の影響は認められなかった］ ❷授乳中の婦人に投与することを避け， やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる［動物実験（ラット）で， 乳汁中に移行することが報告されている］ 小児等への投与 低出生 体重児，新生児，乳児，幼児または小児に対する安全性および有効性 は確立していない［使用経験がない］ 過量投与 過量投与に対する 解毒剤はない．過量投与時の処置には，バイタルサインのモニタリング や臨床症状の観察等の一般的な支持療法を行う．本剤の成分はいずれ も分子量が大きく血漿蛋白結合率が高いため，透析は本剤の血中濃度 減少に有効ではない 承認条件 ❶医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施する ❷ 製造販売後，一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は，使 用症例の全例を対象とした使用成績調査を実施することにより，患者 の背景情報を把握するとともに，安全性および有効性に関するデータ を収集し，適正使用に必要な措置を講じる 薬物動態 血中濃度および薬物動態パラメータ ❶健康成人における薬物動 態（日本人のデータ）：⑴ダクラタスビル：健康成人男性に，空腹時にダク
クラタスビル 1，10，100mg（各 6 例）を 1 日 1 回 14 日間反復経口投 与時の薬物動態パラメータ〔Cmax（ ng/mL ）＊1），AUC（ TAU ）（ ng・ h/mL ）＊1），Cmin（ ng/mL ）＊1），Tmax（ h ）＊2）の順〕は，1mg 投与 群では 1 日目〔9.8（ 46 ），73.1（ 39 ），0.8（ 46 ），2.00（ 1.5，3.0 ）〕， 14 日目〔13.2（ 49 ），110.9（ 34 ），1.5（ 34 ），1.75（ 1.0，6.0 ）〕．10mg 投与群では 1 日目〔166.2（ 25 ），1138.6（ 33 ），12.6（ 52 ），1.50（ 1.0， 2.0 ）〕，14 日 目〔226.0（ 24 ），1759.9（ 29 ），23.7（ 45 ），1.25（ 1.0， 2.0 ）〕．100mg 投 与 群 で は 1 日 目〔1559.0（ 15 ），13026.1（ 17 ）， 167.2（ 28 ），1.50（ 1.0，2.0 ）〕，14 日目〔1853.4（ 23 ），17115.4（ 30 ）， 245.8（ 42 ），1.50（ 1.0，2.0 ）〕．投与 5 日目までに定常状態に達した． AUC（ TAU ）の累積係数は 1.36 〜 1.5 ⑵アスナプレビル：健康成人 男性に，空腹時にアスナプレビルの硬カプセル 200，400，600mg※（各 6 例）を 1 日 2 回 14 日間反復経口投与時の薬物動態パラメータ〔Cmax （ ng/mL ）＊1），AUC（ TAU ）（ ng・h/mL ）＊1），Cmin（ ng/mL ）＊1）， Tmax（ h ）＊2）の順〕は，200mg 投与群では 1 日目〔123.0（ 34 ）， 450.1（ 24 ），12.0（ 39 ），2.50（ 2.0，4.0 ）〕，14 日 目〔310.2（ 65 ）， 804.1（ 34 ），10.1（ 47 ），2.50（ 2.5，3.0 ）〕．400mg 投与群では 1 日目 〔139.2（ 69 ），569.3（ 60 ），12.0（ 46 ），2.75（ 2.0，4.0 ）〕，14 日目〔624.9 （ 63 ），1357.0（ 52 ），9.4（ 56 ），2.25（ 1.5，3.0 ）〕，600mg 投与群で は 1 日目〔277.3（ 46 ），1028.4（ 41 ），19.4（ 30 ），3.00（ 2.5，4.0 ）〕， 14 日 目〔889.0（ 62 ），2229.6（ 54 ），14.9（ 49 ），2.50（ 1.5，3.0 ）〕． 投与 5 日目までに定常状態に達した．AUC（ TAU ）の累積係数は 1.79 〜 2.38 ⑶ベクラブビル：健康成人男性に，空腹時にベクラブビル 75，150，300mg※（各 8 例）を 1 日 2 回 15 日間反復経口投与時の薬物 動態パラメータ〔Cmax（ ng/mL ）＊1），AUC（ TAU ）（ ng・h/mL ）＊1）， Cmin（ ng/mL ）＊1），Tmax（ h ）＊2）の順〕は，75mg 投与群では 1 日 目〔1016（ 28 ），6698（ 29 ），218（ 38 ），3.00（ 2.0，4.0 ）〕，15 日目＊3） 〔1073（ 26 ），5753（ 20 ），101（ 34 ），2.00（ 1.0，3.0 ）〕，150mg 投与 群 で は 1 日 目〔2450（ 19 ），15519（ 29 ），601（ 67 ），1.75（ 1.5， 5.0 ）〕，15 日 目〔2082（ 29 ），11158（ 39 ），194（ 100 ），1.50（ 1.0， 4.0 ）〕，300mg 投与群では 1 日目〔5652（ 23 ），36654（ 19 ），1216（ 26 ）， 3.00（ 2.0，5.0 ）〕，15 日 目〔4370（ 18 ），21104（ 19 ），262（ 49 ）， 1.50（ 1.0，3.0 ）〕．投与 7 日目までに定常状態に達した．AUC（ TAU ） の累積係数は 0.58 〜 0.85 ＊ 1 ）幾何平均値（変動係数） ＊ 2 ）中央 値（最小値，最大値） ＊ 3 ）7 例 ❷食事の影響（外国人のデータ）：健 康成人を対象に本剤（ダクラタスビル 30mg，アスナプレビル 200mg， ベクラブビル 75mg ）を高脂肪食（ 942kcal，脂肪 62.4g ），低脂肪食 （ 336kcal，脂肪 5.1g ）摂取後に単回投与時に薬物動態パラメータ 〔Cmax（ ng/mL ），AUC（ INF ）（ ng・h/mL ）の順〕（空腹時（ 23 例）， 低脂肪食摂取後（ 23 例），高脂肪食摂取後（ 24 例））は，⑴ダクラタスビ ル：空腹時〔839（ 30 ），8666（ 36 ）〕，低脂肪食摂取後〔834（ 27 ）， 8970（ 35 ）〕，高脂肪食摂取後〔702（ 45 ），7309（ 38 ）〕 ⑵アスナ プレビル：空腹時〔102（ 108 ），559（ 67 ）〕，低脂肪食摂取後〔272（ 66 ）， 1075（ 42 ）〕，高脂肪食摂取後〔445（ 97 ），1703（ 57 ）〕 ⑶ベクラ ブビル：空腹時〔1383（ 28 ），9914（ 42 ）〕，低脂肪食摂取後〔1579（ 24 ）， 10464（ 38 ）〕，高脂肪食摂取後〔1750（ 36 ），11071（ 37 ）〕 （幾何 平均値（変動係数）） 空腹時に投与した場合に比べてアスナプレビル の AUC は約 2 〜 3 倍に増加．ダクラタスビルおよびベクラブビルに ついては，バイオアベイラビリティに与える臨床的に意味のある影響 はなかった 分布（外国人のデータ） C 型慢性肝炎患者または健康成人 におけるダクラタスビル，アスナプレビル，ベクラブビルの血漿蛋白結 合率は約 99 ％．健康成人にダクラタスビル，アスナプレビル，ベクラ ブビル 100μg を静注時の定常状態時の分布容積（ Vss ）はそれぞれ 47L，194L，36L 代謝・排泄（外国人のデータ） ⑴ダクラタスビル：主 に CYP3A4 で代謝される．血漿中の代謝物は未変化体の 5 ％未満． 健康成人に［14C］標識ダクラタスビルを単回経口投与時，総放射能の 88 ％が糞便中に回収され（未変化体：53 ％），6.6 ％が尿中に回収され た（主に未変化体） ⑵アスナプレビル：主に CYP3A を介して代謝さ れる，また OATP1B1 の基質であることが示されている．健康成人に ［14C］標識アスナプレビルを単回経口投与時，総放射能の 84 ％が糞便 中に回収され（主に代謝物，未変化体：7.5 ％），1 ％未満が尿中に回収 された（主に代謝物）．血漿中に循環している放射能のうち，大部分が 未変化体として存在し，代謝物はわずか．また，いずれの代謝物もア スナプレビル反復投与後の未変化体および代謝物の総曝露量の 10 ％ 未満 ⑶ベクラブビル：ベクラブビルおよび BMS794712 は主に CYP3A4 で代謝される．健康成人に反復投与時の定常状態における BMS794712 の AUC は，未変化体 AUC の 25 ％〜 30 ％．健康成人 に［14C］標識ベクラブビルを単回経口投与時，総放射能の 89 ％が糞 便中に回収され（主に代謝物，未変化体：6.9 ％），1 ％未満が尿中に回 収された（主に代謝物）．血漿中に循環している放射能のうち，大部分 が未変化体および BMS794712 肝機能障害患者（外国人のデータ） ⑴ ダクラタスビル：HCV に感染していない肝機能が正常な被験者およ び肝機能障害被験者を対象として，ダクラタスビル 30mg※を単回経口 投与．軽度（ ChildPugh 分類 A ），中等度（ ChildPugh 分類 B ），重 度（ ChildPugh 分類 C ）の肝機能障害被験者の総ダクラタスビル（蛋 白非結合形および結合形）の AUC は，肝機能が正常な被験者に比べ てそれぞれ 42.7 ％，37.6 ％および 36.2 ％低く，同様に Cmax はそれ ぞれ 45.5 ％，45.2 ％，54.6 ％低かった．一方，肝機能障害被験者にお ける蛋白非結合形ダクラタスビルの血漿中濃度は臨床的に重要な変化 はなかった ⑵アスナプレビル：HCV に感染していない肝機能が正 常な被験者および肝機能障害被験者を対象として，アスナプレビルの 硬カプセル 200mg を 1 日 2 回 7 日間反復投与．軽度（ ChildPugh 分 類 A ）の肝機能障害被験者ではアスナプレビルの薬物動態に及ぼす影 響は小さかった．アスナプレビルの定常状態における AUC および Cmax は，肝機能が正常な被験者に比べて中等度（ ChildPugh 分類 B ）の肝機能障害被験者ではそれぞれ 9.8 倍および 5.0 倍，重度（ Child Pugh 分類 C ）の肝機能障害被験者ではそれぞれ 32.1 倍および 22.9 倍に著しく上昇 ⑶ベクラブビル：肝硬変を有さない C 型慢性肝炎患 者および肝硬変患者（ ChildPugh 分類 A ）に単一成分の錠剤として， ダクラタスビル 30mg，アスナプレビル 200mg，ベクラブビル 75mg を 1 日 2 回 12 週間投与時，投与 14 日目におけるベクラブビルの AUC および Cmax は，C 型慢性肝炎患者および肝硬変患者でそれぞれ 8304（ ng・h/mL ）および 9711（ ng・h/mL ），1375（ ng/mL ）および 1381（ ng/mL ）で，肝硬変の有無で大きな差はみられなかった 腎機 能障害患者（外国人のデータ） HCV に感染していない腎機能が正常な被 験者および腎機能障害被験者を対象として，本剤およびベクラブビル 75mg を 1 日 2 回反復投与時の薬物動態を評価．薬物動態パラメータ に対する腎機能障害の影響（腎機能が正常な被験者の AUC に対する 幾何平均値比）は，腎障害の重症度（ CLcr：mL/min ）ごとに，〔軽度 （ 60 〜 90 未満）＊1）＊3）（ 8 例），中等度（ 30 〜 60 未満）＊1）＊3）（ 7 例），重 度（ 30 未満）透析なし＊1）＊3）（ 8 例），末期腎不全透析あり・透析直 後＊1）＊4）（ 8 例），末期腎不全透析あり・透析 2 日後＊2）＊4）（ 8 例）の順〕， ⑴ダクラタスビル（ 90 ％信頼区間）〔1.22（ 1.09，1.37 ），1.50（ 1.33， 1.68 ），1.65（ 1.47，1.86 ），1.00（ 0.76，1.33 ），1.00（ 0.76，1.32 ）〕 ⑵アスナプレビル（ 90 ％信頼区間）〔1.33（ 1.11，1.59 ），1.76（ 1.47， 2.11 ），2.03（ 1.69，2.43 ），0.84（ 0.52，1.35 ），0.67（ 0.42，1.08 ）〕 ⑶ベクラブビル（ 90 ％信頼区間）〔1.28（ 1.14，1.45 ），1.65（ 1.45， 1.86 ），1.86（ 1.65，2.11 ），1.03（ 0.75，1.40 ），1.01（ 0.75，1.38 ）〕 CLcr：クレアチニンクリアランス ＊ 1 ）本剤およびベクラブビル 75mg を 1 日 2 回反復投与時の 10 日目における薬物動態パラメー タ ＊ 2 ）本剤およびベクラブビル 75mg を 1 日 2 回反復投与時の 12 日目における薬物動態パラメータ ＊ 3 ）腎機能が正常な被験者（ 8 例）ならびに軽度，中等度，重度の腎機能障害被験者より得られた結果 を用いて，回帰分析より推定 ＊ 4 ）腎機能が正常な被験者（ 8 例）に 対する末期腎不全被験者の薬物動態パラメータの幾何平均値比． 血 液透析を行っていない重度の腎機能障害被験者では，腎機能が正常な 被験者と比較してアスナプレビルの AUC が約 2 倍に増加 相互作用 ❶in vitro試験成績：ダクラタスビル ，アスナプレビル，ベクラブビル は CYP3A および Pgp の基質．アスナプレビルは，CYP2D6 を阻害 ［IC50：5.7μmol/L，KI（時間依存的阻害）：6.62μmol/L］. アスナプレビルおよびベクラブビルは CYP3A の誘導剤．ダクラタスビル，アスナ プレビル，ベクラブビルは，OATP1B1（ IC50：それぞれ 2.3，0.3， 3.8μmol/L ），OATP1B3（ IC50：それぞれ 5.7，3.0，1.6μmol/L ）およ
び BCRP［IC50：それぞれ 10.9，50 超（最高試験濃度 50μmol/L での 阻害率：36 ％）および 2.3μmol/L］を阻害．OATP1B1 は，アスナプレ ビルの肝臓への取り込みに関与 ❷臨床試験成績（外国人のデータ）： ⑴併用薬が本剤の薬物動態に及ぼす影響〔本剤の薬物動態パラメータ 比（併用時 / 非併用時（ 90 ％信頼区間））．AUC，Cmax の順〕は，① ケトコナゾール 200mgBID ＋ ASV200mgBID（ 19 例）〔9.65（ 8.64， 10.77 ），6.92（ 5.92，8.09 ）〕 ②ケ ト コ ナ ゾ ー ル 400mgQD ＋ DCV10mg 単 回（ 14 例）〔3.00（ 2.62，3.44 ），1.57（ 1.31，1.88 ）〕 ③リトナビル 100mg 単回＋ ASV10mg（懸濁液）単回（空腹時）（ 6 例） 〔4.81（ 4.01，5.77 ），5.22（ 2.83，9.61 ）〕 ④リトナビル 100mg 単回 ＋ BCV100mg 単回（ 6 例）〔12.1（ 9.03，16.13 ），2.03（ 1.68，2.46 ）〕 ⑤リファンピシン 600mg 単回＋ ASV200mg 単回（空腹時）（ 20 例） 〔14.81（ 11.22，19.53 ），21.11（ 14.27，31.24 ）〕 ⑥リファンピシン 600mgQD ＋ ASV600mgBID（ 20 例）〔0.79（ 0.56，1.09 ），0.95（ 0.60， 1.50 ）〕 ⑦リファンピシン 600mgQD ＋ DCV60mg 単回（ 14 例）〔0.21 （ 0.19，0.23 ），0.44（ 0.40，0.48 ）〕 ⑧アタザナビル 300mgQD，リト ナビル 100mgQD ＋ DCV20mgQD（ 14 例）〔2.10＊1）（ 1.95，2.26 ）， 1.35＊1）（ 1.24，1.47 ）〕 ⑨エ フ ァ ビ レ ン ツ 600mgQD ＋ DCV120mgQD（ 15 例）〔0.68＊1）（ 0.60，0.78 ），0.83＊1）（ 0.76，0.92 ）〕 ⑩シクロスポリン 400mg 単回＋ DCV60mgQD（ 14 例）〔1.40（ 1.29， 1.53 ），1.04（ 0.94，1.15 ）〕 ⑪シ メ プ レ ビ ル 150mgQD ＋ DCV60mgQD（ 17 例）〔1.96（ 1.84，2.10 ），1.50（ 1.39.1.62 ）〕 ⑫ テラプレビル＊2）500mgBID ＋ DCV20mgQD（ 15 例）〔2.32（ 2.06，
