矢 頭 篤 洋 て ご ま た 学 大 学 良

研 究 題 呂

環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル か ら 調 製 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 と

そ の 応 用 に 関 す る 研 究

平 成 25 年 度

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科 博 士 前 期 課 程 分 子 素 材 工 学 専 攻

矢 頭 篤 洋

て ご ま た 学 大 学 良 工 学 研 究 科

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

目 次 序 論

本 論

第 一 章 四 級 炭 素 の 構 築

第 一 節 従 来 の 四 級 炭 素 の 構 築

第 二 節 従 来 の 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状

-

ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 合 成

第 二 章 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 に よ る 四 級 炭 素 の 構 築

第 一 節 従 来 の イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 第 二 節 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の

イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 第 三 章 ア ザ ビ シ ク ロ 化 合 物 合 成 へ の 応 用

第 一 節 従 来 の ア ザ ビ シ ク ロ 化 合 物 の 合 成

第 二 節

G r u b b s

触 媒 を 用 い た ア ザ ビ シ ク ロ 化 合 物 の 合 成 第 四 章 ア ミ ノ ク ロ マ ン 骨 格 合 成 へ の 応 用

第 一 節 従 来 の ク ロ マ ン 骨 格 の 合 成

第 二 節

α

位 に 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 か ら ア ミ ノ ク ロ マ ン 骨 格 へ の 合 成

実 験 の 部 総 括

参 考 文 献

1

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

序 論

1 ) ~ 6 )

有 機 化 学 と は 、炭 素 を 含 む 化 合 物 の 化 学 で あ る 。こ の 化 学 の 分 野 は 、 生 命 の 化 学 を 理 解 し よ う と す る 試 み か ら 始 ま っ た 。 当 時 は 、 炭 素 の 化 学 、 特 に 石 炭 に 含 ま れ る 化 合 物 の 化 学 で あ っ た 。 そ し て 有 機 化 学 の 理 解 が 大 き な 進 歩 を 遂 げ て 、 現 在 で は 何 億 と い う 人 々 の 食 料 、 衣 類 、 医 療 に 役 立 っ て い る 。

か つ て 何 か ら 生 成 す る か に よ っ て 化 合 物 を 有 機 化 合 物 か 無 機 化 合 物 か に 分 類 し て い た 。 当 時 の 分 類 法 で は 、 無 機 化 合 物 は 鉱 物 か ら 得 ら れ る 化 合 物 で あ り 、 有 機 化 合 物 は 植 物 ま た は 動 物 、 す な わ ち 生 体 か ら つ く り だ さ れ る 化 合 物 で あ っ た 。 そ の た め 有 機 化 合 物 に は 生 命 力 が あ る と 信 じ ら れ て い た 。 事 実 、 多 数 の 化 学 者 は 、 有 機 化 合 物 は 必 ず 生 体 か ら 生 成 す る 、 し た が っ て 無 機 物 か ら 有 機 化 合 物 を 合 成 す る こ と は 不 可 能 で あ る と 信 じ て い た 。

1 8 2 8

年

Wöh l e r

に よ り 無 機 化 合 物 で あ る シ ア ン 酸 ア ン モ ニ ウ ム 水 溶 液 を 蒸 発 す る こ と に よ り 、 有 機 化 合 物 と 分 類 さ れ て い た 尿 素 を 合 成 し た

( S c h e m e 1 )

。 当 時 は 、 シ ア ン 酸 ア ン モ ニ ウ ム の 生 成 に は 角 や 血 な ど の 生 態 関 連 物 質 を 用 い な け れ ば な ら な か っ た た め 、 生 命 力 説 の 問 題 は 解 決 さ れ な か っ た が 、

1 8 4 3

年 か ら

1 8 4 4

年 に か け て 、

K o l b e

が 炭 素 の 単 体 と 無 機 物 質 か ら 酢 酸 を 合 成 し た こ と に よ り 生 命 力 の 考 え は 否 定 さ れ た 。

S c h e m e 1 :

尿 素 の 合 成

2

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

生 命 説 は 否 定 さ れ た が 、 有 機 化 合 物 が 生 命 体 と 強 い 関 係 を 持 っ て い る こ と は 確 か で あ る 。

1 6

世 紀 に は 、 ア ル カ ロ イ ド の キ ニ ー ネ が 南 米 産 の キ ナ の 木 の 皮 か ら 抽 出 さ れ 、 我 々 人 間 の 熱 病 、 特 に マ ラ リ ア の 治 療 に 用 い ら れ た

( F i g u r e 1 )

。

F i g u r e 1

N O

HO N

キ ニ ー ネ

ア ル カ ロ イ ド と は 、1 8 1 9 年 に ド イ ツ の 薬 剤 師

M e i s s n e r

に よ っ て“ ア

ル カ リ の よ う な ” も の と み ら れ 名 づ け ら れ た ア ミ ノ 化 合 物 で あ る 。 ア

ミ ノ 酸 を 直 接 の 原 料 と す る 場 合 が 多 い が 、 そ う で な い も の も 多 く 存 在

す る 。 ま た 、 植 物 か ら だ け で な く 動 物 性 の ア ル カ ロ イ ド も 多 く 知 ら れ

て い る 。 ア ル カ ロ イ ド に は 、 生 理 活 性 を 持 つ も の が 多 く 存 在 す る 。 ア

ル カ ロ イ ド の 例 と し て モ ル ヒ ネ 、 ス コ ポ ラ ミ ン 、 ソ ラ ニ ン 、 ス ト リ キ

ニ ー ネ と い っ た も の が 挙 げ ら れ る

( F i g u r e 2 )

。 モ ル ヒ ネ は 、 ア ヘ ン に 含

ま れ 、 麻 薬 の 一 種 で あ る が 、 激 し い 疼 痛 を 緩 和 す る 鎮 痛 ・ 鎮 静 効 果 が

あ る 。 ス コ ポ ラ ミ ン は 、 ナ ス 科 ハ シ リ ド コ ロ な ど に 含 ま れ 、 交 感 神 経

抑 制 効 果 が あ り 、 主 に 乗 り 物 酔 い 止 め 薬 と し て 使 わ れ る 。 一 方 、 ソ ラ

ニ ン は 、 ジ ャ ガ イ モ の 表 皮 や 芽 に 含 ま れ 、 ス ト リ キ ニ ー ネ は マ チ ン 科

の 樹 木 マ チ ン の 種 子 に 含 ま れ 、 こ れ ら は と も に 強 い 毒 性 を 持 つ 。 こ の

よ う に 化 合 物 に よ っ て は 、生 体 に と っ て 良 い 効 果 を 持 つ も の も あ れ ば 、

毒 性 を 持 つ も の も 存 在 す る 。

3

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

F i g u r e 2

モ ル ヒ ネ ス コ ポ ラ ミ ン

-

ソ ラ ニ ン ス ト リ キ ニ ー ネ

ま た 、 天 然 化 合 物 の 多 く が 立 体 中 心 を 持 っ て お り 、 こ の 違 い に よ り 化 合 物 の 性 質 が 大 き く 異 な っ て く る 。 そ の 例 と し て リ モ ネ ン が 挙 げ ら れ る 。

(R) - ( + ) -

リ モ ネ ン は さ わ や か な オ レ ン ジ の 香 り を 持 ち 、

(S) - ( - ) -

リ モ ネ ン は 、 テ レ ピ ン 油 の 香 り を 持 つ

( F i g u r e 3 )

。

F i g u r e 3

(R) - ( + ) -

リ モ ネ ン

(S) - ( - ) -

リ モ ネ ン

4

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薬 剤 で も 立 体 中 心 の 違 い に よ り 効 果 が 大 き く 異 な る も の が 多 い 。 そ の 例 と し て サ リ ド マ イ ド が 挙 げ ら れ る

( F i g u r e 4 )

。 こ れ は か つ て 鎮 静 、 睡 眠 作 用 が あ り 、副 作 用 の 少 な い 安 全 な 薬 と し て 市 場 に 大 量 に 出 回 り 、 妊 婦 の つ わ り や 不 眠 の 改 善 の た め に 多 用 さ れ て い た 。 後 に 、 サ リ ド マ イ ド の

R

体 は 薬 学 的 作 用 を 有 す る が 、

S

体 は 非 常 に 強 い 催 奇 性 を も っ て い る こ と が 判 明 し た が 、 ラ セ ミ 混 合 物 の も の が 市 販 さ れ て い た 。 そ の た め 多 く の 奇 形 児 が 誕 生 し 、 問 題 と な っ た 。

F i g u r e 4

(R) -

サ リ ド マ イ ド

(S) -

サ リ ド マ イ ド

こ の よ う に 含 窒 素 化 合 物 は 生 物 学 的 、 薬 学 的 に 興 味 深 い 生 理 活 性 を 有 す る 化 合 物 が 多 く 存 在 す る 。 そ の た め こ の よ う な 含 窒 素 化 合 物 の 合 成 法 は 、 有 機 化 学 に お い て 重 要 で あ る 。

窒 素 含 有 化 合 物 の 合 成 法 と し て 、イ ミ ニ ウ ム 塩 を 用 い る 反 応 が あ る 。

5

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

1 9 9 9

年

S t e p h e n

ら は 、 系 内 で 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反

応 に よ る ビ シ ク ロ ラ ク タ ム の 合 成 を 報 告 し て い る 。 ラ ク タ ム

1

に 対 し

N a B H4

、

M e O H

、

H C l

を 作 用 さ せ 、メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ン

2

と し 、

T M S - O T f

で メ ト キ シ 基 を 脱 離 さ せ イ ミ ニ ウ ム 塩

3

と し 、 シ リ ル オ キ シ フ ラ ン

4

を 付 加 さ せ 付 加 体

5

と し て い る 。 さ ら に 、

2

段 階 で ビ シ ク ロ ラ ク タ ム

6

を 合 成 し て い る

( S c h e m e 2 )

。

^{7 )}

S c h e m e 2 :

イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 に よ る ビ シ ク ロ ラ ク タ ム の

合 成

こ の よ う に 含 窒 素 化 合 物 の 合 成 に お い て 、 系 内 で 発 生 さ せ た イ ミ ニ

ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 は 、 そ の 反 応 性 の 高 さ か ら 極 め て 有 効 で

あ る と 考 え ら れ る 。 本 研 究 で は 、 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル よ り

調 製 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 試 薬 に よ る 付 加 反 応 に 注 目 し 、 反

応 条 件 や 求 核 試 薬 の 検 討 を 行 い 、 ま た そ の 生 成 物 を 機 能 性 化 合 物 に 変

換 し た 。

6

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

第 一 章 四 級 炭 素 の 構 築

第 一 節 従 来 の 四 級 炭 素 の 構 築

天 然 生 成 物 中 に は 非 常 に 多 く の 不 斉 炭 素 を 持 つ 化 合 物 が 存 在 す る 。 不 斉 炭 素 の 中 で も 、 炭 素 に 結 合 し て い る 置 換 基 が 全 て 水 素 原 子 以 外 で あ り 異 な っ て い る 場 合 、 そ の 炭 素 は 四 級 炭 素 と な る 。 四 級 炭 素 構 築 方 法 に つ い て は 、 今 ま で 様 々 な 報 告 例 が あ る が 、 近 年 で は 立 体 選 択 的 な 構 築 方 法 が 主 に 報 告 さ れ て い る 。

2 0 0 1

年

B u c h w a l d

ら は 、 ケ ト ン エ ノ ラ ー ト の 触 媒 的 不 斉 ビ ニ ル 化 に

よ る 構 築 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 1

）。 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 存 在 下 、



位 に 置 換 基 を 有 す る

-

ア ル キ ル シ ク ロ ア ル カ ノ ン

1 - 1 . 1

に 対 し 、 種 々 の ハ ロ ゲ ン 化 ビ ニ ル を

N a Ot- B u

と 共 に 作 用 さ せ る こ と で 、

-

ビ ニ ル ケ ト

ン

1 - 1 . 2

を 良 好 な 収 率 、 エ ナ ン チ オ 選 択 性 で 得 て い る 。

^{8 )}

S c h e m e 1 - 1 - 1 :

ケ ト ン エ ノ ラ ー ト の 触 媒 的 不 斉 合 成

7

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 5

年

Wo e r p e l

ら は 、

,-

不 飽 和 カ ル ボ ニ ル 化 合 物 へ の シ リ レ ン の

移 動 と 、 連 続 し た

I r e l a n d - C l a i s e n

転 位 に よ る 構 築 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 2 )

。

,-

不 飽 和 エ ス テ ル

1 - 1 . 3

に 対 し 、 シ ク ロ ヘ キ セ ン シ

ラ シ ク ロ プ ロ パ ン

1 - 1 . 4

を

1 m o l %

の

A g O T f

と 共 に 作 用 さ せ る こ と で 、 い す 型 遷 移 状 態

1 - 1 . 5

を 経 由 し 、 四 級 炭 素 を 有 す る シ ラ ラ ク ト ン

1 - 1 . 6

を 構 築 し て い る 。

^{9 )}

S c h e m e 1 - 1 - 2 : I r e l a n d - C l a i s e n

転 位 に よ る 構 築

紹 介 し た 上 記 の 二 例 は 、 四 級 炭 素 上 の 置 換 基 が 全 て 炭 素 置 換 基 の 場

合 で あ る 。 以 下 の 例 で は 、 ヘ テ ロ 原 子 が 置 換 し た 四 級 炭 素 の 構 築 法 を

紹 介 す る 。

8

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 3

年

K r i s c h e

ら は 、タ ン デ ム 共 役 付 加

-

ア ル ド ー ル 環 化 反 応 に よ る

構 築 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 3 )

。 カ ル ボ ニ ル 化 合 物

1 - 1 . 7

を 、 ロ ジ ウ ム 触 媒 、芳 香 族 ボ ロ ン 酸 存 在 下 、水

-

ジ オ キ サ ン 混 合 溶 媒 中 で 加 熱 す る こ と に よ り 、 環 化 体

1 - 1 . 8

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{1 0 )}

S c h e n e 1 - 1 - 3 :

タ ン デ ム 共 役 付 加

-

ア ル ド ー ル 環 化 反 応

9

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 4

年

P a l o m o

ら は 、

M i c h a e l

付 加 反 応 を 経 由 し た 三 級 チ オ ー ル の 合

成 に つ い て 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 4 )

。 酸 塩 化 物

1 - 1 . 9

と キ ラ ル な オ キ サ ゾ リ ジ ン

- 2 -

チ オ ン

1 - 1 . 1 0

か ら 調 製 し た

M i c h a e l

ア ク セ プ タ ー

1 - 1 . 11

に 対 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、 －

3 0

℃ で

B F3

・

O E t2

を 作 用 さ せ る

こ と で 、 分 子 内

M i c h a e l

反 応 が 進 行 し 、 目 的 の 三 級 チ オ ー ル

1 - 1 . 1 2

を 良 好 な 収 率 、 優 れ た ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 で 得 て い る 。

^{1 1 )}

S c h e m e 1 - 1 - 4 : M i c h a e l

付 加 反 応 に よ る 三 級 チ オ ー ル の 合 成

10

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

1 9 9 9

年

E l l m a n

ら は 、 窒 素 原 子 上 に キ ラ ル ス ル フ ィ ニ ル 源 を 持 つ ケ

チ ミ ン へ の 有 機 リ チ ウ ム 反 応 剤 の 付 加 反 応 に よ る 構 築 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 5 )

。

M e3A l

存 在 下 、

N-

ス ル フ ィ ニ ル ケ チ ミ ン

1 - 1 . 1 3

へ の 有 機 リ チ ウ ム 反 応 剤 の

1 , 2 -

付 加 反 応 が 進 行 し 、 高 収 率 、 高 ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 で

t e r t-

ブ タ ン ス ル フ ィ ン ア ミ ド

1 - 1 . 1 4

を 得 て い る 。

^{1 2 )}

S c h e m e 1 - 1 - 5 :

ケ チ ミ ン へ の 有 機 リ チ ウ ム 反 応 剤 の 付 加 反 応

11

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2 0 0 3

年 高 須 ら は 、ラ ジ カ ル 環 化 反 応 を 用 い た 立 体 選 択 的 ア ザ ス ピ ロ

環 合 成 に つ い て 報 告 し て い る

( S c h e m e 1 - 1 - 6 )

。 活 性 ア ル ケ ン

1 - 1 . 1 5

に 対 し 、 ラ ジ カ ル 開 始 剤 を 加 え 、 ベ ン ゼ ン 中 で 加 熱 還 流 す る こ と で 、 ス ピ ロ ラ ク タ ム

1 - 1 . 1 6

を 得 て い る 。 こ の 反 応 の 立 体 化 学 は 、

1 - 1 . 1 7

の よ り 有 利 な 遷 移 状 態 に 由 来 す る と 考 え ら れ て い る 。

^{1 3 )}

S c h e m e 1 - 1 - 6 :

ラ ジ カ ル 環 化 反 応 に よ る 立 体 選 択 的 合 成

12

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 3

年 本 研 究 室 で は 、

-

イ ミ ノ エ ス テ ル の

N-

ア ル キ ル

-C-

ア リ ル 化

反 応 を 報 告 し て い る（

S c h e m e 1 - 1 - 7

）。

-

イ ミ ノ エ ス テ ル

1 - 1 . 1 8

に 対 し 、

E t2A l C l

、

E t A l C l2

、 過 酸 化 ベ ン ゾ イ ル

( B P O )

を 用 い 、 求 核 剤 と し て ア

リ ル ト リ ブ チ ル ス ズ を 作 用 さ せ 、 四 級 炭 素 を 有 す る

N-

エ チ ル

-C-

ア リ ル 化 体

1 - 1 . 1 9

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{1 4 )}

こ の 反 応 機 構 は 、 ま ず ル イ ス 酸 性 の 強 い

E t A l C l2

が イ ミ ノ エ ス テ ル

1 - 1 . 1 8

の ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 に 配 位 し 、 窒 素 原 子 へ の

1 , 4 -

付 加 が

進 行 し 、ア ル ミ ニ ウ ム エ ノ ラ ー ト

1 - 1 . 2 0

が 形 成 さ れ る 。こ の エ ノ ラ ー ト の ア ル ミ ニ ウ ム に

B P O

が 配 位 し 、 求 核 攻 撃 が 進 行 す る こ と で

N

,

O-

ア セ タ ー ル

1 - 1 . 2 1

が 形 成 さ れ 、続 い て 窒 素 原 子 の 非 共 有 電 子 対 の 押 し 込 み に よ り ベ ン ゾ エ ー ト が 脱 離 し 、イ ミ ニ ウ ム 塩

1 - 1 . 2 2

が 形 成 さ れ る 。 こ れ に 対 し ア リ ル ス ズ が 求 核 攻 撃 す る こ と に よ り 、 ア リ ル 化 体

1 - 1 . 1 9

が 得 ら れ る と 考 え て い る (

S c h e m e 1 - 1 - 8

) 。

S c h e m e 1 - 1 - 7 : -

イ ミ ノ エ ス テ ル の

N-

ア ル キ ル

- C -

ア リ ル 化

13

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

S c h e m e 1 - 1 - 8 :

反 応 機 構

序 論 で 述 べ た よ う に 四 級 炭 素 を 有 す る 多 く の ア ル カ ロ イ ド が 存 在 し 、

ま た ア ミ ノ 酸 に よ り 合 成 さ れ る も の も 多 く 存 在 す る 。 次 節 で は 、

-

ア

ミ ノ 酸 に つ い て 述 べ る 。

14

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

第 二 節 従 来 の 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状  - ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 合 成

自 然 界 に は 約

5 0 0

種 類 も の ア ミ ノ 酸 が 発 見 さ れ て お り 、 わ た し た ち の 筋 肉 、 消 化 管 、 内 臓 、 血 中 ヘ モ グ ロ ビ ン 、 髪 や 皮 膚 の コ ラ ー ゲ ン な ど 体 の 重 要 な 組 織 身 体 を 構 成 す る タ ン パ ク 質 は 、 ア ミ ノ 酸 で で き て い る 。 ま た ア ミ ノ 酸 は 、 ビ タ ミ ン の 一 種 で あ る ナ イ ア シ ン 、 神 経 機 能 の 調 節 に 重 要 な エ ピ ネ フ リ ン や セ ロ ト ニ ン な ど を つ く っ て お り 、 生 体 維 持 に 必 須 で あ る

( F i g u r e 1 )

。

F i g u r e 1

ナ イ ア シ ン エ ピ ネ フ リ ン セ ロ ト ニ ン

ア ミ ノ 酸 に は 、 タ ン パ ク 質 と な ら な い 、 非 タ ン パ ク 構 成 ア ミ ノ 酸 が

あ る 。そ の

1

つ と し て 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状

 

ア ミ ノ 酸 が 挙 げ ら れ る 。

こ の よ う な ア ミ ノ 酸 は 、 薬 学 的 に こ れ ら の 立 体 配 座 抑 制 に よ り 、 ペ プ

チ ド 構 造 の 一 部 と 置 き 換 え る こ と で ペ プ チ ド 構 造 と 生 理 活 性 と の 相 互

作 用 を 調 べ る 重 要 な 手 法 と し て 利 用 で き る 。 ま た 、 有 機 化 学 に お け る

生 理 活 性 化 合 物 の 合 成 、 不 斉 合 成 に お い て 効 果 的 な 触 媒 の 中 心 構 造 と

な る た め 関 心 が も た れ て い る 。 し か し 、 四 級 炭 素 を 有 す る ア ミ ノ 酸 は

天 然 物 か ら 入 手 で き な い た め 、 こ れ ら の 有 効 な 合 成 法 が 考 え ら れ て き

た 。

15

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 2

年

C l a r k

ら は 、 ア ン モ ニ ウ ム イ リ ド の 転 位 に よ る 四 級 炭 素 を 有

す る 環 状 ア ミ ノ 酸 の 合 成 を 行 っ て い る

( S c h e m e 1 - 2 - 1 )

。 ジ ア ゾ ケ ト ン

1 - 2 . 1

に 銅 触 媒 を 用 い る こ と で ア ン モ ニ ウ ム イ リ ド

1 - 2 . 2

と な り 、 続 く

転 位 に よ り ア ザ ラ ク ト ン

1 - 2 . 3

と し 、ル テ ニ ウ ム 触 媒

1 - 2 . 4

を 用 い 閉 環 メ タ セ シ ス す る こ と で ト リ シ ク ロ 環 化 合 物

1 - 2 . 5

と し 、

N a O M e

と 続 く ギ 酸 存 在 下

P d - C

を 作 用 さ せ る こ と で ア ザ ラ ク ト ン 部 位 を 脱 保 護 し 、 環 状 ア ミ ノ 酸

1 - 2 . 6

と し て い る 。

^{1 5 )}

S c h e m e 1 - 2 - 1 :

ア ン モ ニ ウ ム イ リ ド の 転 位 に よ る 合 成

16

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 3

年 川 端 ら は 、不 斉 記 憶 に よ る 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 不 斉 合 成 を

行 っ て い る (

S c h e m e 1 - 2 - 2

) 。

N- B o c -N-

ブ ロ モ ア ル キ ル

--

ア ミ ノ 酸 誘 導

体

1 - 2 . 7

に 対 し 、

K H M D S

を 作 用 さ せ る こ と で 分 子 内 環 化 さ せ 、環 状

 

ア ミ ノ 酸 誘 導 体

1 - 2 . 8

を 良 好 な 収 率 、高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 得 て い る 。

1 6 )

S c h e m e 1 - 2 - 2 :

不 斉 記 憶 に よ る 合 成

17

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 3

年

J a c o b s e n

ら は 、 サ レ ン

- A l

錯 体 を 触 媒 と し た 、

,-

不 飽 和 イ

ミ ド に 対 す る

M i c h a e l

付 加 反 応 に よ る 合 成 を 行 っ て い る

( S c h e m e 1 - 2 - 3 )

。 サ レ ン

- A l

錯 体

1 - 2 . 1 2

存 在 下 、イ ミ ド

1 - 2 . 9

と シ ア ノ ア セ テ ー ト 誘 導 体

1 - 2 . 1 0

と の 反 応 に よ り 、γ

-

ラ ク タ ム

1 - 2 . 11

を 良 好 な 収 率 、エ ナ ン チ オ

選 択 性 で 得 て い る 。

^{1 7 )}

S c h e m e 1 - 2 - 3 :

サ レ ン

- A l

錯 体 触 媒 に よ る 不 斉 合 成

18

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 5

年 丸 岡 ら は 、相 間 移 動 触 媒 を 用 い た 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 不 斉

合 成 を 行 っ て い る (

S c h e m e 1 - 2 - 4

) 。キ ラ ル な 四 級 ア ン モ ニ ウ ム 塩

1 - 2 . 1 5

存 在 下 、

3 -

オ キ ソ

-

ア ミ ノ 酸 誘 導 体

1 - 2 . 1 3

に 対 し 飽 和 炭 酸 カ リ ウ ム 水 溶 液 、臭 化 ア ル キ ル を 作 用 さ せ る こ と で 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体

1 - 2 . 1 4

を 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 得 て い る 。

^{1 8 )}

S c h e m e 1 - 2 - 4 :

相 間 移 動 触 媒 に よ る 不 斉 合 成

19

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 1 0

年

S a n t o s

ら は 、イ ミ ニ ウ ム イ オ ン へ の 分 子 内 環 化 に よ る 立 体 選

択 的 合 成 を 行 っ て い る

( S c h e m e 1 - 2 - 5 )

。イ ミ ノ ラ ク ト ン

1 - 2 . 1 6

に 対 し 、 ル イ ス 酸 、 又 は ブ レ ン ス テ ッ ド 酸 で 処 理 す る こ と で 分 子 内 環 化 さ せ 、 ビ シ ク ロ 化 合 物

1 - 2 . 1 7

と し て い る 。 さ ら に 、 続 く

3

段 階 で 環 状 ア ミ ノ 酸

1 - 2 . 1 9

と し て い る 。

^{1 9 )}

S c h e m e 1 - 2 - 5 :

イ ミ ニ ウ ム イ オ ン へ の 分 子 内 環 化 に よ る 合 成

20

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 11

年

Te n g

ら は 、

C u ( I ) / B I N A P

触 媒 に よ る 不 斉 合 成 を 報 告 し て い

る

( S c h e m e 2 - 1 - 6 )

。

C u B F4 / (S) - B I N A P

触 媒 存 在 下 ア ル ジ ミ ン エ ス テ ル

2 - 1 . 2 0

と

,-

不 飽 和 エ ス テ ル

2 - 1 . 2 1

の 連 続 的

M i c h a e l

付 加

-

脱 離 に よ り

グ ル タ ミ ン 酸 誘 導 体

2 - 1 . 2 2

と し 、塩 酸 に よ る 処 理 で イ ミ ン の 脱 保 護 を 行 い 、 ト ル エ ン 溶 媒 で 加 熱 還 流 す る こ と で ラ ク タ ム 化 さ せ 、 四 級 炭 素 を 有 す る ピ ロ グ ル タ ミ ン 酸 誘 導 体

2 - 1 . 2 3

を 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 、高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 合 成 し て い る 。

^{2 0 )}

S c h e m e 1 - 2 - 6 : C u ( I ) / B I N A P

触 媒 に よ る 不 斉 合 成

四 級 炭 素 を 有 す る 環 状

 

ア ミ ノ 酸 の 合 成 は 非 常 に 有 用 で あ る が 、 未

だ 発 展 途 上 で あ る 。 そ こ で 本 修 士 研 究 で は 、 こ れ ま で 本 研 究 室 で 報 告

し て き た 非 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル よ り 調 製 し た イ ミ ニ ウ

ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 を 応 用 し 、 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ

ー ル を 用 い 四 級 炭 素 の 構 築 に 基 づ く ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 合 成 の 検 討 を 行

っ た の で 詳 細 を 述 べ る 。

21

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

第 二 章 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の  イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 に よ る 

四 級 炭 素 の 構 築 



第 一 節 従 来 の イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 



-

ア ミ ノ 酸 お よ び そ の 誘 導 体 と い っ た 窒 素 含 有 化 合 物 の 有 用 な 合 成 方 法 と し て 、 炭 素



窒 素 二 重 結 合 を 有 す る イ ミ ノ 化 合 物 や そ の 類 似 体 へ の 求 核 付 加 反 応 が あ る 。 イ ミ ノ 化 合 物 は 、 カ ル ボ ニ ル 化 合 物 の 窒 素 類 縁 体 で あ る が 、 イ ミ ノ 基 は カ ル ボ ニ ル 基 と 比 べ て 分 極 の 程 度 が 小 さ い の で 、 反 応 性 は 低 い 。 そ の た め 、 ル イ ス 酸 等 を 作 用 さ せ る こ と で 、 窒 素 の 非 共 有 電 子 対 に ル イ ス 酸 が 配 位 す る こ と に よ っ て イ ミ ン を 活 性 化 し 、 付 加 反 応 を 促 進 さ せ る 必 要 が あ る 。

一 方 、 プ ロ ト ン 又 は 有 機 カ チ オ ン が イ ミ ン 窒 素 上 に 結 合 し た イ ミ ニ

ウ ム イ オ ン は 、 炭 素 上 が 電 子 不 足 に な っ て い る た め イ ミ ン よ り も 反 応

性 が 高 く 、 優 れ た 求 電 子 剤 で あ る 。 そ の た め 有 機 金 属 化 合 物 、 電 子 豊

富 な ア ル ケ ン 、 ヒ ド リ ド 、 ア ル コ キ シ ド な ど 種 々 の 求 核 剤 と 反 応 し 、

様 々 な 窒 素 含 有 化 合 物 の 合 成 に 利 用 で き る 。 従 っ て 、 こ れ ま で 多 く の

イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 が 報 告 さ れ て い る 。

22

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

1 9 8 1

年 庄 野 ら は 、 電 気 酸 化 に よ り 発 生 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る エ

ノ ー ル シ リ ル エ ー テ ル や エ ノ ー ル ア セ テ ー ト の 求 核 付 加 反 応 を 行 っ て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 1 )

。

1 - (

カ ル ボ メ ト キ シ

)

ピ ロ リ ジ ン

2 - 1 . 1

に 対 し メ タ ノ ー ル 中 、 電 気 酸 化 す る こ と で

1 - (

カ ル ボ メ ト キ シ

) - 2 -

メ ト キ シ ピ ロ リ ジ

ン

2 - 1 . 2

と し 、 ル イ ス 酸 を 作 用 さ せ る こ と で 脱 メ ト キ シ 化 が 進 行 し 、 イ

ミ ニ ウ ム イ オ ン

2 - 1 . 3

と な り 、 求 核 剤 を 付 加 さ せ る こ と で

-

ア ル キ ル 化

体

2 - 1 . 4

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{2 1 )}

S c h e m e 2 - 1 - 1 :

電 気 酸 化 に よ り 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の

求 核 付 加 反 応

23

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 2

年 吉 田 ら は 、電 気 酸 化 に よ り 発 生 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 し て 有

機 金 属 反 応 剤 を 作 用 さ せ る こ と で 同 じ 、



位 の 炭 素 で ジ ア ル キ ル 化 し た ス ピ ロ 化 合 物 の 合 成 を 行 っ て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 2 )

。

N-

メ ト キ シ カ ル ボ

ニ ル

- 1 , 2 -

ビ ス ト リ メ チ ル シ リ ル ピ ロ リ ジ ン

2 - 1 . 5

に 対 し 電 気 酸 化 を 行

い 、ト リ メ チ ル シ リ ル 基 を

1

つ 脱 離 さ せ 、形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 1 . 6

に 対 し 有 機 金 属 反 応 剤 を 用 い 、

-

ア ル キ ル 化 体

2 - 1 . 7

と し て い る 。 こ の

-

ア ル キ ル 化 体

2 - 1 . 7

に 対 し 再 び 電 気 酸 化 を 行 い 、 も う

1

つ の ト リ メ チ ル シ リ ル 基 を 脱 離 さ せ 、 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 1 . 8

に 対 し 有 機 金 属 反 応 剤 を 用 い 、

 -

ジ ア ル キ ル 化 体

2 - 1 . 9

を 良 好 な 収 率 で 合 成 し て い る 。

^{2 2 )}

S c h e m e 2 - 1 - 2 :

電 気 酸 化 に よ り 生 じ た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 有 機 金 属

反 応 剤 の 求 核 付 加 に よ る ジ ア ル キ ル 化

24

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

1 9 9 0

年 直 田 ら は 、ル テ ニ ウ ム 触 媒 を 用 い た 酸 化 に よ り 形 成 し た イ ミ

ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 3 )

。

N-

メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル

-

イ ソ キ ノ リ ン

2 - 1 . 1 0

に 対 し ル テ ニ ウ ム 触 媒 存 在 下

t e r t-

ブ チ ル ヒ ド ロ ぺ ル オ キ シ ド を 作 用 さ せ

2 - 1 . 11

と し 、 ル イ ス 酸 を 作 用 さ せ る こ と で イ ミ ニ ウ ム 塩 を 形 成 し 、 求 核 剤 を 付 加 さ せ る こ と で

-

ア ル キ ル 化 体

2 - 1 . 1 2

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{2 3 )}

S c h e m e 2 - 1 - 3 :

ル テ ニ ウ ム 触 媒 を 用 い た 酸 化 に よ り 形 成 し た イ ミ ニ ウ

ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応

25

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

1 9 9 7

年 山 崎 ら は 、環 状

N,O-

ア セ タ ー ル か ら 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム イ オ

ン へ の 有 機 金 属 反 応 剤 に よ る ア ル キ ル 化 を 行 っ て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 4 )

。 ト リ シ ク ロ

N,O-

ア セ タ ー ル

2 - 1 . 1 3

に 対 し

E t3A l

ま た は

E t2A l C l

と

G r i g n a r d

反 応 剤 を 作 用 さ せ る こ と で ア ル キ ル 化 し た ア ザ ビ シ ク ロ 化 合

物

2 - 1 . 1 4

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

E t3A l

を 用 い た 場 合 で は イ ミ ニ ウ

ム イ オ ン

2 - 1 . 1 5

に 対 し 分 子 内 で の 求 核 付 加 に よ り 付 加 体

2 - 1 . 1 4

が 得 ら

れ 、

G r i g n a r d

反 応 剤 を 用 い た 場 合 で は イ ミ ニ ウ ム イ オ ン

2 - 1 . 1 6

に 対 し

分 子 間 で の 求 核 付 加 が 起 こ り 、付 加 体

2 - 1 . 1 4

が 得 ら れ る と 考 え て い る 。

2 4 )

S c h e m e 2 - 1 - 4 : N,O-

ア セ タ ー ル か ら 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム イ オ ン へ の 有

機 金 属 反 応 剤 に よ る ア ル キ ル 化

26

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 3

年 丸 岡 ら は 、ル イ ス 酸 を 用 い た 転 位 に よ る イ ミ ニ ウ ム 塩 の 調 製

を 報 告 し て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 5 )

。

,-

ジ ベ ン ジ ル

--

ア ミ ノ ア ル デ ヒ ド

2 - 1 . 1 7

に 対 し キ ラ ル な ル イ ス 酸

2 - 1 . 1 8

を 作 用 さ せ る こ と で 不 斉 骨 格 転

位 が 起 こ り 、イ ミ ニ ウ ム 中 間 体

2 - 1 . 1 9

を 形 成 し 、D I B A L 還 元 に よ り ア ミ ノ ア ル コ ー ル

2 - 1 . 2 0

を 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 性 で 得 て い る 。

^{2 5 )}

S c h e m e 2 - 1 - 5 :

不 斉 骨 格 転 位 に よ る イ ミ ニ ウ ム 塩 の 調 製

27

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 4

年 村 井 ら は 、チ オ ア ミ ド か ら 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 有

機 リ チ ウ ム 反 応 剤 、

G r i g n a r d

反 応 剤 の 連 続 的 付 加 反 応 を 報 告 し て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 6 )

。 チ オ ア ミ ド

2 - 1 . 2 1

に 対 し て メ チ ル ト リ フ ラ ー ト を 作

用 さ せ る こ と で チ オ イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 1 . 2 2

と し 、有 機 リ チ ウ ム 反 応 剤 を 作 用 さ せ る こ と で

N,S-

ア セ タ ー ル

2 - 1 . 2 3

と し 、

G r i g n a r d

反 応 剤 を 作 用 さ せ る こ と で プ ロ パ ル ギ ル ア ミ ン

2 - 1 . 2 4

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{2 6 )}

S c h e m e 2 - 1 - 6 :

チ オ ア ミ ド か ら 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る

求 核 付 加 反 応

28

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 4

年 杉 野 目 ら は 、ア ミ ノ ボ ラ ン 反 応 剤 を イ ミ ニ ウ ム 塩 発 生 剤 と し

て 用 い た 炭 素

-

炭 素 結 合 形 成 を 行 っ て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 7 )

。 ア ル デ ヒ ド

2 - 1 . 2 5

に ア ミ ノ ボ ラ ン 反 応 剤

2 - 1 . 2 7

を 作 用 さ せ る こ と で 形 成 し た イ ミ

ニ ウ ム 塩 に 対 し ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 1 . 2 6

を 求 核 付 加 さ せ る こ と で 、 付 加 体

2 - 1 . 2 8

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{2 7 )}

S c h e m e 2 - 1 - 7 :

ア ミ ノ ボ ラ ン 反 応 剤 を イ ミ ニ ウ ム 塩 発 生 剤 と し て 用 い

た 炭 素

-

炭 素 結 合 形 成

29

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

2 0 0 5

年 本 研 究 室 で は 、ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル の 酸 化 に よ り

イ ミ ニ ウ ム 塩 を 形 成 し 、 様 々 な 求 核 剤 と 反 応 さ せ る こ と で 、 ア ル キ ル 化 体 ま た は ア リ ル 化 体 が 得 ら れ る こ と を 報 告 し て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 8 )

。 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 1 . 2 9

に 対 し 酸 化 剤 と し て

D D Q

を 、 求 核 剤 と し て

G r i g n a r d

反 応 剤 や ア リ ル ス ズ 反 応 剤 を 作 用 さ せ る こ と で 、 対 応 す る ア ル キ ル 化 体

2 - 1 . 3 0

と ア リ ル 化 体

2 - 1 . 3 1

を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。

^{2 8 )}

S c h e m e 2 - 1 - 8 :

ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル か ら 調 製 し た

イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応

30

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

こ の 反 応 機 構 は 、 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 1 . 2 9

に

D D Q

が 作 用 す る こ と で

O - S i

結 合 が 切 れ 、酸 化 反 応 が 進 行 し 、N , O

-

ア セ タ ー ル

2 - 1 . 3 2

が 形 成 さ れ る 。 続 い て 窒 素 原 子 上 の 非 共 有 電 子 対 の 押 し 込 み に

よ り ア リ ー ル オ キ シ ド が 脱 離 し 、 イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 1 . 3 3

が 形 成 さ れ る 。 こ れ に 対 し 求 核 剤 が 付 加 す る こ と で 対 応 す る 付 加 体

2 - 1 . 3 4

が 得 ら れ る と 考 え て い る

( S c h e m e 2 - 1 - 9 )

。

S c h e m e 2 - 1 - 9 :

反 応 機 構

こ の よ う に 本 研 究 室 で は 、 容 易 に 調 製 可 能 な エ ノ ラ ー ト 等 価 体 で あ る ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル が イ ミ ニ ウ ム 前 駆 体 と し て 利 用 可 能 で あ る こ と を 明 ら か に し て お り 、 形 成 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 し 有 機 金 属 反 応 剤 を は じ め と す る 様 々 な 求 核 剤 と の 反 応 が 良 好 に 進 行 す る こ と を 見 出 し て い る 。

そ こ で 、 本 研 究 で は こ の 手 法 に 着 目 し 、 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア

セ タ ー ル か ら 調 製 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 へ の 求 核 付 加 反 応 を 利 用 し た 四 級

炭 素 構 築 及 び 、 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状

-

ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 合 成 を 検 討

し た の で 詳 細 に 述 べ る 。

31

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

第 二 節 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応

前 節 に も 述 べ た よ う に 本 研 究 室 で は 、 非 環 状 の 三 置 換 、 四 置 換 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 に つ い て 研 究 を 行 い 報 告 し て い る

( S c h e m e 2 - 2 - 1 )

。

2 8 ) 2 9 )

S c h e m e 2 - 2 - 1 :

三 置 換 、 四 置 換 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル 由 来 の

イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応

32

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

四 級 炭 素 を 有 す る 環 状 ア ミ ノ 酸 は 、 薬 学 的 に ペ プ チ ド 構 造 と 生 理 活 性 と の 相 互 作 用 を 調 べ る 手 法 と し て 利 用 で き 、 ま た 有 機 化 学 に お け る 生 理 活 性 化 合 物 の 合 成 に 利 用 で き る た め 関 心 が も た れ て い る 。 そ の た め こ の 手 法 の 応 用 と し て 、 環 状 の ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル か ら イ ミ ニ ウ ム 塩 を 形 成 し 、 求 核 剤 の 付 加 反 応 を 行 う こ と で 四 級 炭 素 を 有 す る 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 の 合 成 が 容 易 に 行 え る と 考 え 様 々 な 検 討 を 行 っ た 。 そ の 詳 細 に つ い て 以 下 報 告 す る 。

最 初 に プ ロ リ ン 由 来 の

N-

ベ ン ジ ル ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1

の 合 成 を 検 討 し た 。反 応 は 良 好 に 進 行 し た が 、カ ラ ム や 原 点 処 理 、

蒸 留 と い っ た 精 製 中 に 分 解 し 、 単 離 す る こ と は で き な か っ た 。 そ の た め 、 粗 生 成 物 の

2 - 2 . 1

を 用 い 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 1 )

。 ま ず 初 め に 、 四 置 換 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル で の 最 適 な 反 応 条 件 を 用 い 付 加 反 応 を 行 っ た 。 プ ロ リ ン 由 来 の ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1

に 対 し 、 酸 化 剤 と し て ジ ブ ロ モ ジ メ チ ル ヒ ダ ン ト イ ン

( D B D M H )

、 ル イ ス 酸 と し て

B F3

・

O E t2

、 求 核 剤 と し て エ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド を 用 い プ ロ ピ オ ニ ト リ ル 溶 媒 中 、 反 応 温 度

0

℃ で 反 応 を 行 っ た が 、 付

加 体

2 - 2 . 2

は 低 収 率 と な り 、 副 生 成 物 と し て ブ ロ モ 化 体

2 - 2 . 3

を 得 た

( E n t r y 1 )

。 そ こ で 、 酸 化 剤 、 反 応 温 度 の 検 討 を 行 っ た 。

N-

ブ ロ モ ス ク

シ ン イ ミ ド

( N B S )

で は 、 低 収 率 で 目 的 の エ チ ル 化 体 を 得 た が

( E n t r y 2 )

、

2 , 3 -

ジ ク ロ ロ

- 5 , 6 -

ジ シ ア ノ

- 1 , 4 -

ベ ン ゾ キ ノ ン

( D D Q )

や 過 酸 化 ベ ン ゾ イ

ル

( B P O )

を 用 い た 場 合 で は 、 目 的 の 付 加 体 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r i e s

3 , 4 )

。

0

℃ で は イ ミ ニ ウ ム 塩 の 状 態 を 維 持 で き て い な い と 考 え 反 応 温

度 を

- 7 8

℃ に 下 げ て 反 応 を 行 っ た が 、 目 的 の 付 加 体 の 収 率 に 変 化 は な

か っ た

( E n t r i e s 5 , 6 )

。

33

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

Ta b l e 2 - 2 - 1 :

酸 化 剤 、 反 応 温 度 の 検 討

〈

^{i H T B S Oxidant}

^， 

^BF3

^・

^{OEt2(1.0 eq)}

^， 

^{EtMgBr (2.0 eq)} 

OF+ ^〈 i i f ^日

EtCN

， 

Temp.

， 

Time 

2

， ・

2.1 2

， ・

2.2 2

， ・

2.3

Entry  Oxidant  Temp.  Time  Yield of  Yield of  (eq)  (OC)  (min)  2‑2.2 (%)  2‑2.3 (%)  t  DBDMH (0.55) 

。

5  3  20 

2  NBS(1.1) 

。

5  9  27 

3  DDQ (1.1) 

。

60  manyspots  N.D  4  BPO (1.1) 

。

₆₀  manyspots  N.D  5  NBS (1.1)  ‑78  5 

s 

4  6  DBDMH (0.55)  ‑78  5  4  3 

34

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル よ り 調 製 さ れ た イ ミ ニ ウ ム 塩 に 対 す る 求 核 付 加 反 応 の 反 応 機 構 は 次 の よ う に 考 え ら れ る

( S c h e m e 2 - 2 - 2 )

。環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1

に 対 し 、

N B S

を 作 用 さ せ る こ と で ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル の

O - S i

結 合 が 切 れ 、 酸 化 反 応 が 進 行 し 、

-

ブ ロ モ エ ス テ ル

2 - 2 . 4

と な る 。 次 に 窒 素 原 子 上 の 非 共 有 電 子 対 の 押

し 込 み に よ り 、臭 化 物 イ オ ン が 脱 離 し イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 5

を 形 成 す る 。

そ し て 、窒 素 原 子 の 付 け 根 の 炭 素 に

G r i g n a r d

反 応 剤 が 付 加 す る こ と で

四 級 炭 素 を 有 す る 環 状 ア ミ ノ 酸 誘 導 体

2 - 2 . 2

が 得 ら れ る と 考 え て い る 。

S c h e m e 2 - 2 - 2 :

反 応 機 構

35

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

ま た 、 ブ ロ モ 化 体

2 - 2 . 3

は 、 以 下 の よ う な 反 応 機 構 で 生 成 し て い る と 考 え ら れ る

( S c h e m e 2 - 2 - 3 )

。 イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 5

が 形 成 し た 後 、 イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 5

の



水 素 が

G r i g n a r d

反 応 剤 に よ り 引 き 抜 か れ エ ナ ミ ン

2 - 2 . 6

と な る 。 エ ナ ミ ン

2 - 2 . 6

は 、 窒 素 原 子 上 の 非 共 有 電 子 対 の 押 し 込

み に よ り 臭 素 イ オ ン を 受 け 取 り ブ ロ モ イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 7

と な る 。 そ し て 窒 素 原 子 の 付 け 根 の 炭 素 に

G r i g n a r d

反 応 剤 が 付 加 す る こ と で ブ ロ モ 化 体

2 - 2 . 3

が 生 成 す る と 考 え て い る 。

S c h e m e 2 - 2 - 3 :

ブ ロ モ 化 体 の 反 応 機 構

36

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

プ ロ リ ン 由 来 の ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1

で は 反 応 が 複 雑 に な っ た た め 、 基 質 を ピ ペ コ リ ン 酸 由 来 の 六 員 環 の ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 8

に 変 え て 反 応 を 行 っ た 。

2 - 2 . 8

も 精 製 中 に 分 解 し て し ま っ た た め 、粗 生 成 物 を 用 い 反 応 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 2 )

。反 応 温 度 が

0

℃ の と き 付 加 体

2 - 2 . 9

を 収 率

3

％ で 得 た

( E n t r y 1 )

。 温 度 を

- 7 8

℃ に 下 げ た と こ ろ 、 収 率 が

2 6 %

に 向 上 し た

( E n t r y 2 )

。 ま た 、 エ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド が 調 製 し た イ ミ ニ ウ ム 塩 の



水 素 を 引 き 抜 く こ と で エ ナ ミ ン へ 異 性 化 し て い る と 考 え 、 エ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド の 当 量 を

1 . 2

当 量 に 減 ら し た が 、 目 的 の エ チ ル 化 体 の 収 率 に 変 化 は な か っ た

( E n t r y 3 )

。

Ta b l e 2 - 2 - 1

で 酸 化 剤 と し て ジ ブ ロ モ ジ メ チ ル ヒ ダ ン ト イ ン

( D B D M H )

を 用 い た と き 、 目 的 物 が 得 ら れ た こ と か ら 、

D B D M H

を 用 い

た 。 し か し 、 収 率 は 低 下 し た

( E n t r y 4 )

。 さ ら に ル イ ス 酸 を 用 い な い 場 合 で も 反 応 が 進 行 す る と 考 え 、 ル イ ス 酸 を 添 加 せ ず 行 っ た と こ ろ 付 加 体 の 収 率 は 向 上 し た

( E n t r y 5 )

。

Ta b l e 2 - 2 - 2 :

求 核 剤 の 当 量 検 討

37

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

エ ナ ミ ン

2 - 2 . 1 0

は 、以 下 の よ う な 反 応 機 構 で 生 成 し て い る と 考 え て

い る

( S c h e m e 2 - 2 - 4 )

。 形 成 さ れ た イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 11

の



水 素 が

G r i g n a r d

反 応 剤 に よ り 引 き 抜 か れ 、 エ ナ ミ ン

2 - 2 . 1 0

と な る 。

S c h e m e 2 - 2 - 4 :

エ ナ ミ ン 形 成 の 反 応 機 構

ま た 、 ル イ ス 酸 は カ ル ボ ニ ル 基 に 作 用 し た こ と で イ ミ ニ ウ ム 塩

2 - 2 . 11

の



水 素 の 酸 性 度 が 上 が っ た た め 、

G r i g n a r d

反 応 剤 が 塩 基 と し て

作 用 し 、 エ ナ ミ ン

2 - 2 . 1 0

へ の 異 性 化 を 促 進 し て い た と 考 え ら れ る 。

38

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル の シ リ コ ン 部 位 が

T B S

の 基 質

2 - 2 . 8

は 不 安 定 で あ り 精 製 が 困 難 で あ っ た た め 、シ リ コ ン 部 位 を よ り 嵩 高 く 、 安 定 性 の 高 い と 考 え ら れ る

T B D P S

基 を 有 す る ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1 2

の 合 成 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 ア ル ミ ナ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精 製 す る が で き 、 収 率

6 4 %

で 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1 2

を 得 る こ と が で き た 。こ の 基 質 を 用 い て 溶 媒 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 3 )

。 ア セ ト ニ ト リ ル を 用 い た と き 、 付 加 体 は 低 収 率 と な っ た

( E n t r y 2 )

。 ジ ク ロ ロ メ タ ン を 用 い た と き 、 付 加 体 の 収 率 は プ ロ ピ オ ニ ト リ ル よ り 少 し 低 い 結 果 と な っ た

( E n t r y 3 )

。 ト ル エ ン を 用 い た と き 、 酸 化 反 応 は 進 行 し な か っ た

( E n t r y 4 )

。 し か し 、 処 理 の 段 階 で 酢 酸 エ チ ル を 加 え た こ と で 酸 化 反 応 が 進 み 、 結 果 的 に エ ナ ミ ン を

4 7 %

で 得 た 。

D M F

を 用 い た と き 、 酸 化 反 応 後 の 求 核 付 加 反 応 が 進 行 せ ず 、 付 加 体 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r y 5 )

。

T H F

を 用 い た と き 、 付 加 体 は 低 収 率 と な っ た

( E n t r y 6 )

。 こ れ ら の 結 果 よ り 、 プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 最 適 な 溶 媒 と し た 。

Ta b l e 2 - 2 - 3 :

溶 媒 検 討

39

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

次 に 反 応 温 度 を 下 げ る こ と で 収 率 が 向 上 す る と 考 え 、 反 応 温 度 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 4 )

。反 応 温 度 を

- 9 0

℃ で 行 っ た が 、収 率 の 向 上 は な か っ た

( E n t r y 2 )

。 反 応 温 度 を

- 6 0

℃ で 反 応 を 行 っ た と こ ろ 、 若 干 の 収 率 の 向 上 が 見 ら れ た

( E n t r y 3 )

。 ま た 、 反 応 時 間 を

1

時 間 に 伸 ば し た が 、 収 率 に 変 化 は な か っ た

( E n t r y 5 )

。 こ れ ら の 結 果 よ り 、 反 応 温 度 は

- 6 0

℃ を 最 適 と し た 。

Ta b l e 2 - 2 - 4 :

反 応 温 度 の 検 討

40

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

ま た 、

G r i g n a r d

反 応 剤 以 外 の 有 機 金 属 反 応 剤 を 用 い て 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 5 )

。 よ り 塩 基 性 の 低 い

E t2Z n

、

E t2A l C l

を 求 核 剤 と し て 用 い て 反 応 を 行 っ た 場 合 、 い ず れ も 付 加 体 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r i e s 2 , 3 )

。 こ れ は 有 機 亜 鉛 反 応 剤 や 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 反 応 剤 の 求 核 性 が 比 較 的 弱 い た め だ と 考 え ら れ る 。そ の 他 に

E t L i

を 用 い て 反 応 を 行 っ た が 、付 加 体 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r y 4 )

。 こ れ は 、 リ チ ウ ム 反 応 剤 が 塩 基 と し て 働 い た た め だ と 考 え ら れ る 。

Ta b l e 2 - 2 - 5 :

求 核 剤 の 検 討

41

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

次 に

G r i g n a r d

反 応 剤 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 6 )

。メ チ ル 、エ チ ル 、

n-

プ ロ ピ ル

G r i g n a r d

反 応 剤 で は 、 付 加 体

2 - 2 . 1 3

を 得 た が 、 ア リ ル

G r i g n a r d

反 応 剤 を 用 い た と き に は 、 付 加 体

2 - 2 . 1 3

は 得 ら れ な か っ た

( E n t r y 3 )

。

Ta b l e 2 - 2 - 6 : G r i g n a r d

反 応 剤 の 検 討

42

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

次 に エ ス テ ル 部 位 を よ り 嵩 高 い も の に す る こ と で 、 エ ナ ミ ン の 平 面 性 が 損 な わ れ 、エ ナ ミ ン 形 成 が 抑 制 で き る と 考 え

( S c h e m e 2 - 2 - 5 )

、エ ス テ ル 部 位 に イ ソ プ ロ ピ ル 基 を 有 す る ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル

2 - 2 . 1 4

で 反 応 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 7 )

。 そ の 結 果 、 エ チ ル エ ス テ ル で の

3 5

％ よ り 収 率 が 向 上 し 、

4 7 %

で 付 加 体

2 - 2 . 1 5

が 得 ら れ た

( E n t r y 1 )

。 ま

た

Ta b l e 2 - 2 - 3

で の 溶 媒 検 討 の 際 、ジ ク ロ ロ メ タ ン の と き 目 的 の 付 加 体

を 中 程 度 収 率 で 得 る と 同 時 に エ ナ ミ ン も 多 く 得 ら れ た た め 、 エ ナ ミ ン の 生 成 が 抑 制 す る こ と が で き れ ば 、 目 的 の 付 加 体 の 収 率 が 向 上 す る と 考 え 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 溶 媒 で 行 っ た が 、 プ ロ ピ オ ニ ト リ ル 溶 媒 と 変 わ ら な い 結 果 と な っ た

( E n t r y 2 )

。 酸 化 段 階 の 反 応 は 非 常 に 早 く 一 瞬 で 進 行 し て い る と 考 え 、 よ り 温 和 に 酸 化 反 応 を 行 う た め に 、 こ れ ま で 反 応 手 順 と し て 酸 化 剤 に 対 し 初 め に 基 質 を 反 応 系 内 に 入 れ て い た と こ ろ を 、 先 に 溶 媒 を 入 れ た 後 、基 質 を 加 え た 。そ の 結 果 、収 率 が 向 上 し た

( E n t r y 3 )

。そ こ で 溶 媒 量 を 検 討 し た 結 果 、基 質 前 に 入 れ て お く 溶 媒 量 が

2 . 0 m L

の と き 目 的 の 付 加 体 を 収 率

6 7 %

で 得 た

( E n t r y 4 )

。 今 後 は 、 基 質 よ り 先 に 溶 媒 を 加 え た 手 順 で 実 験 を 行 っ た 。

S c h e m e 2 - 2 - 5 :

エ ナ ミ ン の 抑 制

N

O

O

Bn

43

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

Ta b l e 2 - 2 - 7 :

イ ソ プ ロ ピ ル エ ス テ ル の 基 質 を 用 い た 条 件 検 討

e ‑

E‑

n u  

B T﹃

n M R f  

dF

﹄ ︾

lO

︑︐

︐

n

︽

NE B

2

・

2.14

NBS (1.1 eq)

， 

EtMgBr (1.2 eq) 

Solvent， ‑60oC， 10 min 

︐ .  

圃

回 ・

‑ ‑ f  

‑ a 

︒ c  l 

︑︐

︐

n

︽

UN lB

+ v ‑

EE

‑  

‑ z '  

' a 

︒ t

F M E

﹄

︑ 〆

n

向 日

Nl B

2

・

2.15 2

， ・

2.16

Entry 

t 

2  38) 

4

b) 

5C) 

6d) 

Solvent  Yield of 2‑2.15 (%)  Yield of 2‑2.16 (%) 

EtCN  47  18 

CH₂CI₂  46  23 

EtCN  63  15 

EtCN  67 

唱

5

EtCN  59  25 

EtCN  53 

唱

4

a = Solvent (1.0 mL) was added befo開 substrate. b = Solvent (2.0 mL) was added before subst伺lte. c = Solvent (3.0 mL) was added before substrate.  d = Solvent (0.5 mL) was added before substrate. 

e 

t 

m 

剖

ll +

﹄Mu 

g H  

t 

n 四

l l ψ

o e M   ︐ .   ^B 向_{M e}^M ll + 

t E﹄

Ent

同

es

唱 ，

2

Oxidant 

Entries 3

・

6

Product 

t n e 

v i ‑ ‑

ψ  

︒ e u  

t n a園

du  

i x 

︒

@ t m 

副

ll +

hu 

u 

s 

F‑B _nMU M

‑‑ + 

t E﹄

Product  Experimental Procedure 

44

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

イ ソ プ ロ ピ ル エ ス テ ル 由 来 の 基 質 に お い て 収 率 の 向 上 が 見 ら れ た た

め 、 エ ス テ ル 部 位 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 8 )

。 先 に 溶 媒 を 入 れ て お

く こ と で エ チ ル エ ス テ ル の 基 質 に お い て も 目 的 物 の 収 率 は

3 2

％ か ら

5 2

％ に 向 上 し た

( E n t r y 2 )

。

s e c-

ブ チ ル エ ス テ ル の 基 質 を 用 い た 際 、 最

も 良 い 結 果 が 得 ら れ た

( E n t r y 4 )

。

t e r t-

ブ チ ル エ ス テ ル の 基 質 で は 酸 化

の 段 階 で 複 雑 化 し て し ま い 、 目 的 物 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r y 7 )

。

Ta b l e 2 - 2 - 8 :

エ ス テ ル 部 位 の 基 質 検 討

45

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

操 作 手 順 及 び エ ス テ ル 部 位 の 検 討 に お い て 収 率 が 向 上 し た た め 、 再 度 反 応 条 件 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 9 )

。 求 核 剤 の 当 量 検 討 に お い て

2 . 0

当 量 用 い た 際 最 も 良 い 結 果 と な っ た

( E n t r y 3 )

。次 に 温 度 検 討 を 行 っ

た が －

6 0

℃ よ り 良 い 結 果 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r i e s 4 , 5 )

。 さ ら に 溶 媒 検 討 と し て ジ ク ロ ロ メ タ ン と ア セ ト ニ ト リ ル を 用 い て 反 応 を 行 っ た が よ り 良 い 結 果 は 得 ら れ な か っ た

( E n t r i e s 6 , 7 )

。 様 々 な 反 応 条 件 の 結 果 、

E n t r y 3

を 最 適 な 反 応 条 件 と し た 。

Ta b l e 2 - 2 - 9 : s e c-

ブ チ ル エ ス テ ル の 基 質 を 用 い た 条 件 検 討

46

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

続 い て 前 回 の 酸 化 剤 検 討

( Ta b l e 2 - 2 . 1 )

に お い て イ ミ ニ ウ ム 塩 の カ ウ ン タ ー ア ニ オ ン は ハ ロ ゲ ン が 良 か っ た た め 、 カ ウ ン タ ー が ハ ロ ゲ ン の 酸 化 剤 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 1 0 )

。

N-

ハ ロ ス ク シ ン イ ミ ド の 各 種 ハ ロ ゲ ン 化 合 物 を 試 し た

( E n t r i e s 1 - 3 )

。そ の 結 果 、ハ ロ ゲ ン と し て 臭 化 物 が 良 い こ と が わ か っ た

( E n t r y 1 )

。 続 い て カ ウ ン タ ー が 臭 化 物 と な る 酸 化 剤 の 検 討 を 行 っ た

( E n t r i e s 4 , 5 )

。し か し

N-

ブ ロ モ ス ク シ ン イ ミ ド

( N B S )

の 結 果 を 上 回 る こ と は な か っ た 。酸 化 剤 と し て

N-

ブ ロ モ ア セ ト ア ミ ド

( N B A )

を 用 い た 際 、 原 料 は 少 量 し か 消 費 さ れ ず 、 付 加 体

2 - 2 . 2 1

は 得 ら

れ な か っ た

( E n t r y 5 )

。

Ta b l e 2 - 2 - 1 0 : s e c-

ブ チ ル エ ス テ ル の 基 質 を 用 い た 酸 化 剤 検 討

47

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

六 員 環 基 質 で 収 率 が 向 上 し た の で 、 こ れ ら の 反 応 条 件 を 下 に 五 員 環 の 基 質 を 再 度 用 い て 反 応 を 行 っ た

( S c h e m e 2 - 2 - 6 )

。そ の 結 果 、収 率

5 4 %

で 目 的 物

2 - 2 . 2 4

を 得 た 。 イ ミ ニ ウ ム 中 間 体 が 不 安 定 で あ っ た た め 、 六 員 環 の と き と 比 べ 結 果 が 悪 く な っ た と 考 え ら れ る 。

S c h e m e 2 - 2 - 6 :

五 員 環 基 質 で の 反 応

エ ス テ ル 部 位 や シ リ ル 部 位 の 検 討 を 行 っ た が 、 い ず れ も 五 員 環 の 基 質 は 不 安 定 で あ り 、 長 時 間 保 存 す る こ と が で き な か っ た 。 そ の た め 六 員 環 の 基 質 に 戻 り 、

N

上 の 置 換 基 の 検 討 を 行 っ た

( Ta b l e 2 - 2 - 11 )

。 電 子 供 与 基 、電 子 求 引 基 の い ず れ も 良 好 に 反 応 は 進 行 し た

( E n t r i e s 2 - 4 )

。ま た 、

N

上 の 置 換 基

R

の 検 討 と し て ベ ン ジ ル オ キ シ カ ル ボ ニ ル

( c b z )

基 や ト リ チ ル

( T r )

基 を 用 い た 際 に は 、 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 か ら 環 状 ア ミ ノ ケ テ ン シ リ ル ア セ タ ー ル を 合 成 す る こ と は で き な か っ た 。

Ta b l e 2 - 2 - 11 : N

上 の 置 換 基 検 討