噂鱒鱒轡鱒軒都繊 那8瑚i翫T
幻喀 旛響
前立腺肥大症患者における タダラフィル少量持続投与によ
昭和大学江東豊洲病院外科系診療センター泌尿紫科
林圭一郎，平山貴大，吉敷谷浮，五十嵐敦，森田 終，深貝隆志 昭和大学藤が丘病院泌尿器科
佐々木寿明卜谷藤 暁，山岸元基
横浜新緑総合病院泌尿器科
石川公庸
昭和大学医学部泌尿器科学講座
小川良雄 要 旨
目的：タダラフィルの動脈硬化改書の可能性について前向きに検討した。
対象＝しUTSにて3痍醸を受診した患者103例を対象とした。
方法＝タダラフィル5mかdayを連日投与し．投与前．12遇後．24週後．36遇後の脈波伝播速度（Pub8Wave Velo￠ity：PWV）を測定した。
PWV性脈が心臓から出て勤脈を伝わる速度を表していて，PWVが先進していれば動脈硬化が進展してい る状態と考えられる。また．同期間で国際前立腺症状スコア川⊃SS）．勃起機能を評価できるEr以畑On
HardnesS＄00帽（∈HS）を同時に評価し七。
統計学的解析は有書事鼓．あるいはdrop勺u＝こよる中止を除いた92例で行った。
結果：PWVにおいて投与前と比叡しいすれの期間lこおいても有意な改善（pく0．肪）は認められなかった。
しかし．サブ解析として．心血書イベントの高リスク潤し75鐘以上の患者群でそれぞれ再度解析をおこな ったところ．いずれもサ与前と比較し有まに動脈硬化の改書を認めた。さらにIPSS．∈HSは全期間で投与 前と比較しt位に改善した。
総論：タダラフィルの少1持欄投与により動脈硬化の進展の抑札 あるいは将来的な予防効果を認める可 能性が示唆された。
K印WOrds：タダラフィル．PWV，動脈硬化
緒 言
タダラフィルは Ph8叩ho心e8teraSelype5
（pDE−5）阻宰薬の一つであり，以前よりEDの
PDE増阻害薬は血管平滑筋が弛緩し，下部尿路組 織の血流改善によりEDもしくほLt汀Sが改善す るp この血流改善が，血管内皮機能の改善，さら
に動脈硬化の改善につながるのではないかと考え られたゎ特にタグラフイルは他のPDE−5阻害薬
と比較しその作用時間が長いため恩恵を受けやす いと推測された。
騒床的に血管内皮機能検査を用いて動脈硬化を 調べることができる方法としてPWV（PtIIse
w且VeVeloeity：脈波伝播速度）を用いた。他の嶺
・治療薬として広く使用されてきたが▼201綿に前 立腹肥大症を伴う下部尿路症状（LUTS）に対し
て保険適応となり連日投与が可能となったも
昭和大学江東豊洲病院外科系診療センター泌尿器科
〒相姦−モ烙77 東京都江東区豊洲6−1−88
トノ．rJ
■ 一
鼓酬 最盛誕鯨憑浄】感才轡蝮慈
潜琵6
時間は5分程の短時間で終了す冬愈患者にとって 侵襲が少ない検査であり，食事骨測定する時間帯 にも左右されない検査である。また，操牽者の技 量にも左右されないため，客観的なデータを得る ことができるというのが特徴であるp
また，同期間でのIPSS，遥拝＄恕測定した．原 則として，Bf，Hに対して治療恕すでに狩りている ものは，その治療は継続した上で，タグラフイル の＆dd・On投与を行い，兼治最のものiまタグラアイ ル単独治療を行うことにした。また，研究中は動
脈硬化に対する新たな治療は行わないこととした。
本研究は前向き研究であり昭和大学江東豊洲病 院の臨床試験審査委員会（In8dtution山Re扇ew
駄ば8d；IRも）の承認を得て患者に蓄面で同意を 得て行った。
統計学的解析はWikqxonの符号付順位検定を 行い，危険率5％未満を統計学的に有意とした。
統計ソフトはJMP9．0（C8叩NC，USA）を用い て行った。有害事象に関してはGTCAEv4．0を用 いて行った。
査法としてはEMD（mowme心細8ddilation）が 用いられているが，検査が簡便であること，患者
の侵襲が少ないことから前者を採用している。ま た，PWVは再現性の高い検査として血管機能検
査ガイドライン（JCS2013）に取掛されている、。
PWVは心臓から抽出された動脈が血管を伝播 する速度を、測定する検査であり，脈の速度を測定
することで動脈の硬さを測定できる。その理由は 動脈板化が存在すると血管壁の伸展が抑制されて 脈波が速くなるためとされている。PWVは，硬
い血管である程、速くなる指標であり生活習慣病 の存在や年齢の増加に比例して動脈の硬さ（硬度）
が進行しPWVが早く（高値）になると報告さわ．
ている1）。つまり，動脈硬化の重症度とPWVは 比例している。また，PlⅣⅤは，大動脈全体の平 均的，空間的硬度の指標としても応用されている。
対象および方法
対哉は2014年8月から2017年1月までに，
昭和大学江東豊洲病院，昭和大学藤が丘病院，横
浜新緑総合病院に排尿障害で受診し前文腺肥大症 と診断された患者103人を対象とした。
前立腺癌，あるいは膀胱癌の既往がある患者，
EDとしてonrdem且ndでアロE−5阻害薬を使用し ている患者，加齢性腺機能低下症にてテストステ
ロンの補充を行っている患者は本研究から除外し た。PSAが4鴨／ml以上の患者については前立腺
生検，あるいはMRIにて前立腺癌でないことを確 認している。尚，前立腺体積は腹部超音波検査を 用いて測定した。
方法はタダラフィル（5mg）を1日1回投与し，
投与前，投与後12遡，24週，．B6過のPWVを測 定した。
検査操器は血相ABI／PWV（オムロンコーリン 社）を用いた。
PWVの測定方法は両側上腕動脈と・両側足首動 脈の間の速度を測定した・（br温血ial−a血klepul縄 wavevelocity；baPWV）。検査は各病院の生理機 能検査室で行い，最低10分の安静の後に，検査
結 果 有事事象あるいは自己中断による研究の中止，
また患者データが不十分であった11例を除いた 92例で解析を行った。平均年齢償は73．8歳，平 均前立腺体積は35．馳c，平均IPSSは：12．7，平均
OAB白Sは4．18，平均EHS2．3（），平均SHMは 7．06だった。また，本研究以前にLIJTSに対する
治療を行っていたのは73人（70．8％）であり，さ らにその中でα1−bl眈kerを使用していたのが71 人（68．g％），5（コ・red11℃ぬ乱臣i血bibitorを使用して いたのが6人（5，82％）だった（表1）。
結果はPWVにおいて，投与前と比較しいずれ
の期間においても統計学的優位な改善は艶められ なかった（図1）。サブ解析として，心血管イベン
ト発祥の高リスク守）である1800em／se℃以上の患 者，あるいは75歳以上の患者のみを抽出し再度
解析を行った。その結果は心血管イベント発祥の 高リスク群において，投与12過，24週後におい
讐深雪芸■＝
嘩痴樹幹柳雛野晒捻凛 那肝
表1．患者背景
A騨（±5D）
PSA毎匝l）
p相成8teVOlu正代（ml）
Q山地（血摘鹿）
R￠Sidn且l血n8VOlume（血1）
IPSS
Sto一昭糾b駅￠re（Ⅱ登畠2，4，7）
Ⅵ，i曲咤睾血塀鱒（ⅣSS3i岳，6）
QOL訳酢帽 OABSS SHIM EIIS
執江u8l8￠ti扇tyvl払鮎mdeina皿Ontも（＋）（％）
pTe扇ouβ1yt柁血孤＝＋）（％）
ql−bl庇k8r（＋）（％）
5q・rdu￠ぬ親心b払it如掴（％）
7乱8±7．07 2，69±2．80 き5．8±18．0 10．9±う．41 49．3±42．8 12．7±6．47 5．07、±3．11 5．91士8．04 3．右9±1．40 4．18±旦．37 7．06±6．08 2．30±0．76
（22／108）（21．3％）
73ノ108（70．8％）
71／10a（88．9％）
6／183（5．82％）
Put駆W加代Vbl此叫
脚〟V
叫
抑0
1洞
1鵬
1間
脚
N事9
¶．￡
○− u■■■ ■l−▲ ■一
国1，PWVの豪化（全患者）
Fu触W如亡仙坤th吋l鵬勅帥如河
刑Ⅳ
ロlゆ Z■IO
丑00
罰0
190【1
1榊
軸如伽叫lo糖r7ら蝉射SO叫
h′l〝V
両 班
沸0
1如
1剛
1丁00
け■3
1願 ll▼1
○■●■ l】− 】■一■▲ 暮−■■
○ 【 t 】ユ亜■ 動Y− 丑㌢〟●■
図2．PWVの変化（心血管イベント高リスクのみ） 園3．PWVの変化（75蔵以上のみ）
て㌢WV群優位な波啓蟄啓紛た引際滋∴簡閲帯載 着群鑑お、鞍＼、電線朗道徳感湊虔陛な改拳を認ぬ恵
‡穆琴駐函♭‥てを挽尊前左施綬b！2迦療浄庵應 位駐哉挙菅習抱♭蟄‖乱36、淑もその汲黒ほ維 捲潜れた（園軌サ′汐準折ぜぬⅠ総意ゐパき演一 夕ーである陣轟隠蓄凛療決，排尿療痘味のも㌔
ずれ喜、こ巻い腎、篭改善部群斬軋 E‡隠軋勃起席巻を義ず演コア曾料粉，白樺
、腐沿′紐Ⅵ避嘩ぬ強蓼細雪㍍壌牒めを使用蝿戎磯 朝綾劾軌ル横軸頭慨悶紆二でも無位な改善．
葱罠攣勃起この健康の改拳を報め藩結最、となや池
（園長〉。
lPS5
D ■′触k 之書簡●k j帽■帽亡t
囲4．1PSSのま化
日魂糠機麗筆会榔 策、如巻＝弟8音 別17年12月
立78
Chさ聯d【H5 硬化の改善を静めるのではないかと考えた。
PDE5阻害薬による動脈硬化の改善については既 にいくつかの報告が存在する。A搾r8ら7）による
と別）患者にタダラフィル20mgをonぬm8nd で使用し，1か月後において罰旺Dが優位に改善
したと報告した。A出札nOら8〉によると81人の LmS患者においてタダラフィルさmgを連日投 与しき，6，12か月後にb盆PWVの優位な改革，9 か月後に足の血管の閉塞を評価できる 8n坦e もー色C鮎alin血Ⅹ；ABIの改善を食めた。また，
Fuknmotoら9）によるとED患者において動脈硬 化が進行すると陰茎収縮期血圧／上腕収縮期血圧
（penikbr8￠混血d既：PBI）は低値となり陰
茎の血管障害が進行していると報告した。本研究 においでも同様にサブ解析にてPWVが優位に改
善を認めた。
しかし本研究で臥全患者においてPWVが優
位に改善しなかった。それは二つの理由と考えら れる・這一っが動脈硬イヒを認めない患者が多く存訝
したこと。つまり健常者の患者が多く存在したた 捌こPWVが変化しなかったこと。もう一つが
PWVの検査の限界である。FMpはより細い血管 の変化をとらえることができるとされているが，
PWVは比較的太い血管の改善をとらえることが できる検査法である。FMDを用いた検査では早 期に動脈硬化が改善した報告がある7）一級d、血管 の動脈硬化，血管内皮が改善していたとしても pwvがそれを評価するめは困難であろう。しか し，PWVは健常者においても加齢と共に高値と なるⅠや）猟 86逓後においても投与前と比較し悪
化していなかった。この結果から動脈硬化の改善 は認められなかったが，血管病変の抑制を認めて
いる可能性，さらなる長期の服用により将来的な
アンチエイジング薬となる可能性が示唆された。
サブ解析では心血管イベント発祥の高リスク群 においてPWVが投与前と比較し12適f軋24通
関後に優位な改善を認めたが38週間礫でほ優位 な改善を認めなかった。しかし，その差はわずか であり，さらなる症例が菩領されると改善する可 能性がある。また，PWVは年齢，あるいは血圧
事
2j
l
lj
l
●■■■ u− ■l■− 1■一
風5．EHSのま化
有害事象に関して，消化器症状3例（下痢憎1軌 嘔気1例），頭痛3軌鼻閉2例，皮膚の倖み1 例を認めた。浄化器症状の3例に対して半量投与 にしたが2例は改善なく研究中止となった。頭痛 に関しても経過観察としたが2例は改善せず申せ となった。鼻閉に関してα1・bl血血ばとの併用によ る可能性が考えられためα1−blo￠kerを中止した。
1例は改善したが1例は改善せず研究を中止した。
本研究において有百事象により中止亀たのは5例 であった。この6例はタグララィルを中止するこ とにより，各症状は速やかに改善した。
考 察
PDE・5阻嘗薬は以前より勃起障害（ED）に対 して使用されてきた。その機序は血管内皮，膀胱，
尿風前立1臥海綿体の平滑筋に分布するPDE−ら を阻害し，組織内の一酸化窒素（NO）の刺激に
ょり産生される環状グアノシンーリン礫の、濃度 を上昇させる血乳平滑筋が弛緩することで組織 内の血流や供給酸素量が増加し，EDやLIJTS
が改善する。欧米ではPDE−5阻害薬により臨床 的に排尿障害が改革したことが多くのRCT
（R8ndomi乞￠dContfOn￠dT長山）にて証明されて きた4・5）。本邦において，日本を含むアジアのRCT嶋）
でタダラフィル5mgl日1回投与時の前立腺肥大
を伴う排尿障害に対する有効性および安全性が確 落され保険承静に至ったヴ
PDE−5は上述のように血管内慶に発現してお り，我々l丸連日投与することにより全身の動脈
日華牲機能学会擁 第野麺 業さ号 鞄l甘辛12月 酢9
w8V￠Ⅷloe址y由比em印卑W8m蝕tO一旦班81 如i蝕8昏8：㌣試￠mt ￠Ⅴ迅en併 8nd elini鴫1 appli組tion臥伽．H脚t8n＄ぬ独触10
（1）：49−57，望014．
鋸l：永尾光一：日本語版EHS「勃起の硬さスケ ール」の開発．日性会誌24（1）：1−8，200乳 4）伽1k◎蝿GiⅦ追払8R Mimne V et al・＝
Monoゆer8pyWi仇旭d81且鎚of恥m畠ub血 合i血aarinpm▼edlⅣeT 血a∫y tr誠t sympto血S餌g音色8広veofb較nignprogt血ic 血ype叩1故血inah触皿＆もion山，血ぬm血∋d，
p訂8ul軋plaeめ0・餅肌tmned dinie温It血1・
EurV上り161：917−825，2012．
5）Ⅹ8pl象n S丸60Mde温RR，恥′A鈍色AE：
￠Ombin8honof8Ifuzo威n and sildena丘1i畠 8叩edorb皿0叩tber8pyi皿t椚姐thglow u血虻y t柑et SymptOmさ and 併Ⅸ先払e dys餌蹴tion．EurUrol凱：1717￣1728，2007・
￠）T8keda吼1払kpy乱皿80∴h始SW et al・：
取ぬIaⅢ5mgon8e−daⅡytb印叩yfbrmen witlllower win乱ry trad 8ymptOm8 sⅦgge威ivedfbe11ignpmぬ血byperpl且血；
R靭山ts企・￠mamndomi方￠d，血ubl色・blind，
pl8辞も￠−e8ntr011ed 址i乱Ie息一血d oⅥt h Japana血Ⅹorea．hも．よUrd・飢：670−675，
2014．
7）Ayer8a A，Gr成O E，Bmz戎che8R e七山▼；
鮎Iaもion呑もip b8tW鞭n CllrO血；t8血hⅢ admini如ー如ioll a皿d improve血色nt Of endotb卑近al餌netionin menwitber虎tile dys餌瓜dion‥apilotstlldy・IntJImpotR朗 19：20￠一287，2007．
釦 Ama皿O T Earle C，Imano T 詮t al・：
Admimi如8tion of dauy 5mg tad81am imp紬VeSendotIldi且1fune血ninp融ient＄
witb払出訂1pr噂ぬtieもyp岳叩Ia8ia・A痴ng Mde．22：1−6，2017．
9）机止w鋸to E，N喝岳iA∴馳胴 R et al・：
T8d＆lafilfor m8lelower urinaJ・y traet 野mptqmSimpTⅣe8eれdotbdi81f血と血n・
によって大きく結果が左右される検査法あること
が関係しているかもしれない。PWVは健常者に
ぉいても加齢による影響は大きいと報告されてい
る畑。本研究で隠対象愚者の平均7乱、8裁と高齢
の患者が多くエントリーされていたためその影響 を受けていたかもしれない。タグラフイルのよる 動脈硬化の改善は心血管イベントの高リスクの息 着ではより効果を得られると考えられた。
本研究では勃起機能に関して広く用いられてい
るⅠIEダー5を使用しなかった。性活劾の少ない患 者が多くエン＝−されたため性機能の正しい評 価が＃しいと考えられたためである。そのため 我々は勃起機熊の評価の一つであるEHSを用い た。EHSはⅠIE取ⅠⅠ即し5でも捉えきれない勃起 機能の評価も可能であると報告されている11）0以 前，ED患者における勃起の硬度と動脈硬化の関 連について報告している招）。EHSにおゃていず
れの期間においても優位に改善を認めたことから
動脈硬化の改善を自．覚した一と考えられた。
緒 論
タグラフイルは排尿障害や勃起機能の改善に加 えて動脈硬化の改乱 あるいは進展の抑制効果を 認めた。特に心血管イベントの高り声グ群の患者 後期高齢者の患者においてはその恩恵が大きいと 考えられた。今後はさらなる長期間の観察を行っ ていきたい。
本論文の要旨は第27回目本性機能学会東部総 会（2り17年2月1易日東京）において発表した。
文 献
1）凱hJa喝，EⅥnJu，Eun Hllll￠ 山：
De触min8nt＄ Of Bfachial−Ankle Pul昏e W帥色Velod抄andC銭rOtid・Fem8r81Ⅰ，山8e W8Ve Ⅵ≧lpcityin He山tby 馳re8nS．J．
X￠rean＄Med．29（6）：798一帥4，2014．
2）Mun 血色ta M 81：Br且n血血l・8n坦e pul馳
日畑学会拙 劣瀕、砦 藷き憑 馴㍍牛虎月
11）渡辺明彦，今村朋理，森井章裕ら：日本語版 EreやtbnHafdneぷ＄饉O一色の有効性に関する 検討，目性会誌望5：24さ−247，2010．
1幻林圭一恥佐々木春軌黒ノl卜平ら：ED患
者における血管内皮機儲と陰茎の硬度の関 係．日性会誌31（3）：19三卜197，2016．
Int，よUml．24：206−210，立017．
10）恥miya血色H，協ma血ita丸A∫且iT8tal，：
In血en￠e8ぱ8ge8ndgend8TOnreS山t60f noninv乱8iv8 br＆d血山一且nue pⅦ1se wave Velo七ity me舶Ⅵr8ment−8Suryey Of12517 さ嘲幽．A也e和紙Iem由s，166：aOa−309，2003．
Prospec伽es細dy伽re郷眈鹿Orlowdosetadalamom
ヽ・aSCularendotheljumfhctionhJ）atientswithurin＆rytraCt SymptOmS＄uggeStiveorbeⅡ短nproぬ偵ehyperpl舶h
DepartmentofUroIogy，ShowaUniversityKotoTbyostLHospital Keiie鮎ro蘭ASHI，Ki血iHIRAYÅM九A蜘SbiKOSHIm，
AtsushiIGARASHI，Masa＄hiMORITA盆ndThkashiFUXAGAl
DepartmentofUrology＞ShowaUniversibrntjig80kaHospital HaruakiSASAKI，SatoruT左NmJIandMotc．kiYÅMAGISHI
・丁 ▲＝かDbpartrnmtofUrology，YokohamaShimidoriGenemlIio甲ital
ⅩimiyasuISHIXAWA
D甲aれmentofUrologySbowa，Unive柑i呼Scb00lorMe蛍dnぢ YoshioOGAWA
Materids
TheparticipantswefelO3LUTSJBPHpaticntswhovisitedourhospital・
Methods
恥dala創5mgwasadmimiste托donceaday
Th叩rimaryendpointwa＄endothehalfunction，aSmeaSLLredbyp11lsewavevelocity
（PWⅥatbaseline，and如12，24，and36wed臨Oftr鞄tment・PWVisameasureof 抽出alsti血essandama珪erdfvおCulardamages．
nesecondaⅣ孤dpo血swereIpSS，弧d血e即eCtionh鮮血∈SSSCOre（EHS）・
Result＄
92patientswereincludedinthestatisticalanalysis，CXCludingthoseinwhomadverse
eventso￠m汀edorwho血oppモdo雨Of払e如udy．
EhdQ払elialfunctionlevelsdidnotimprovea土12−，24−，Or36−Weeks，aSeOmPared
withthatatbaselin＄，／inanyofthe92patiehts，However；aSub−analysisrevealedthat
endothelialfuncti6nlevelsshowedimprovementat12−and24−Weeksinthegroupat
8酬、狼窃診慈第、遷母 組7単過月 劇1
highriskforcardiovasculareventsrFufthe血Ore，pati印tS≧75yeBLrSOfageimproved
endo也elial伽nction誠24−W由b．
IPSSandEHSshowedsigni鮎antimpfOVementatal1theobservationperiod，aS comparedwiththoseatbaseline・
Comモ111島ion
Inourstudy，dai1ytadalam5mgmights叩preSStheprogressionofarteriosclerosisor mightimprove／VaSCularendotheliumfunction．
Keywords：tadalaBl，LUTS，BPH，VaSCularendotheliumfunction，PWV
受付：2017年10月26 受理：2017年12月1
