VOL. 28 S-2
CHEMOTHERAPY
51Cefadroxilのpenicillin結
合 タ ン パ クへ の 親 和 性 と
β-lactamaseに
対 す る 安 定 性
横 田
健 ・東
映 子 ・関 口玲 子
順天堂大学細菌学教室
新 経 口Cephalosporin(CEPg)剤,Cefadroxilの 各 種 β-lactama8eに 対 す る 結 合 親 和 性 と安 定 性 を 調 べ る と と も に,β-1actam薬 剤 の 作 用 点 で あ るPenicillin(PC)結 合 タ ン パ ク に 対 す る 親 和 性 を 検 討 し た 。Cefadroxilは,penicillinage(PCase)型 β-lactamase(RICHMoND分 類II,III,IV,V)に よ っ て はABPCの1%以 下 し か 水 解 さ れ ず,Cephalexin(CEX)よ り安 定 性 が 高 い 。 ま たcephalos-porinase(CESase)型 β-lactama8eの う ちIaに はCephaloridine(CER)の4%以 下 の 水 解 率 で 、 こ の 場 合 もCEXよ り安 定 性 が 高 い 。Pvulgarぜsの 産 生 す るIc型 β-lactamase(CESase) で は よ く分 解 さ れ る が,CEXよ り水 解 率 は 低 い 。 大 腸 菌 のPC結 合 タ ン パ クに 対 し て,Cefadmxilは1aに も っ と も 高 い 親 和 性 を 示 し,つ い で 1b,3,2,4に 結 合 す る 。 CefadroxilはCEXよ り 各 種 β-lactamaseに 対 す る安 定 性 が 高 く,か つPC結 合 タ ン パ ク,特 に1bに よ り強 く結 合 す る の で,こ れ ら の 性 質 が 実 際 の 抗 菌 力 に ど の 程 度 反 映 す る か 興 味 深 い 。 は じ め に す ぐれ た 化 学 療 法 剤 は,明 ら か な 選 択 毒 性 を 有 す る と と も に,期 待 さ れ る 薬 物 体 内 濃 度 を 得 る た め の 投 与 方 法 が 簡 単 で あ る こ と が 望 ま しい 。Cephalosporin誘 導 体 (CEPs)は,細 菌 細 胞 特 有 の 細 胞 壁 合 成 を 阻 害 す る の で, そ の 作 用 は 殺 菌 的 で あ り,人 体 細 胞 に は 作 用 点 が な い の で,選 択 毒 性 も 著 し い1)。 し か し な が ら こ の 群 の 薬 に は, 経 口投 与 で 十 分 な 血 中 濃 度 を 与 え る も の が 少 な く,大 部 分 は 注 射 剤 で あ る 。
Cefadroxi1(CDX)は 数 少 な いCEPs経 口 剤 で,Cepha-lexin(CEX)の7-(R)位 の ベ ン ゼ ン核 にOH基 を つ け た 新 誘 導 体 で あ る 。 今 回 は,こ のCefadroxilの 細 菌 細 胞 壁 合 成 酵 素 に 対 す る 阻 害 の 強 さ を み る た め に,Peni-cillin(PC)結 合 タ ン パ ク 群 と し て 知 ら れ るmurein-transpeptidaseに 対 す る 結 合 親 和 性 を 他 薬 剤 と 比 較 し て 作 用 点 に 対 す る 阻 害 度 の 強 弱 を 見 る と と も に,各 種 β一 lactamaseに 対 す る 安 定 性 を 調 べ,現 在 の β-lactam薬 剤 耐 性 菌 に お け る 抗 菌 力 を 基 礎 的 に 検 討 す る こ と を 目的 と して 実 験 を 進 め た 。 1.研 究 方 法 1)PC結 合 タ ン パ ク に 対 す る 各 種CEP8の 結 合 親 和 性 の 比 較
Escherichia coli NIHJ JC-2を5mlのL-broth中 に 37℃1夜 振 と う培 養 し,そ の 全 量 を500m1坂 ロ コ ル ベ ン中 に 入 れ た200m1の 新 鮮L-brothに 全 量 接 種 し,さ らに37℃4時 間 振 と う培 養 を 行 な っ た 。 こ の よ うに し
て 得 ら れ た 対 数 期 後 半 の 細 胞 を 冷 却 遠 心 で 集 菌 し 、 氷 冷 した0.01MのSodium phosphate buffer(pH7.0)で 1回 洗 浄,8mlの10mM MgCl2加0,05Mのsodium Phosphate buffer(pH7.0)に 再 浮 遊 し た 。 こ れ を 氷 冷 しな が ら,10Kcの 音 波 破 砕 機 で30秒10回 処 理 し,3,000 910分 間 の 冷 却 遠 心 に よ り 菌 体 破 砕 液 を 得 た 。 こ の 破 砕 液 か ら100,000930分 超 遠 心 に よ り膜 画 分 を 得 て, こ れ を8mlのMgC12加0.05Mの80dium phosphate buffer(pH7.0)で1回 洗 い 実 験 に 供 した 。 PC結 合 タ ン パ ク に 対 す るCefadroxil,CEX,Cefa-zolin(CEZ),Cephaloridine(CER)お よ びCefatrizine (CFT)の14C-PCGに 対 す る 競 合 結 合 は,SPRATT2)に よ る方 法 に 準 じた 。 す な わ ち,20mgprotein/mlの 膜 画 分30μ1に 最 終 濃 度1,5ま た は25μg/m1に な る よ う に 被 験 薬 剤 を 加 え,30℃10分 間 反 応 さ せ た 後,3μ1の 14C-POG(0 .15μCi:50μCi/ml)を 加 え て,さ ら に30° C10分 間 反 応 さ せ た 。 内 膜 を8arkosilで と か しPC結 合 タ ン パ ク を 遊 離 さ せ た 後,20,000930分 遠 心 し て 外 膜 を 除 い た 後,acrilamideslab電 気 泳 動 を 行 な い,ゲ ル に2.5-diphenyloxazole(PPO)を 含 ま せ て 乾 燥 し た 。 こ れ をKodak RP Royal"X-Omat"フ ィ ル ム に 密 着 し,-80℃2週 間 前 後 感 光 し,螢 光 ラ ジ ナ オ ー トグ ラ フ ィ ー でPC結 合 タ ン パ ク群 の 電 気 泳 動 パ タ ー ン を 比 較 し た 。 2)β-laclamaseに 対 す る 安 定 性 の 検 討 RlcHMoND3)分 類Ia,Ic,II,III(TEM),IVお よ びV
(Oxaciliin hydrolysing enzyme)の 産 生 菌 と し て, Enterobacter cloacae Nek 39, Proteus vulgaris GN76 , P.mirabilis GN79, E.ooli CSH 2 (RK1), Klebsiella sp.GN69,お よ びE.coli ML1410 (RGN238) を 用 い た 。GN番 号 が 付 さ れ た も の は,千 藁 大 学 山 岸 教 授 か ら 分 与 さ れ た も の で あ る 。 被 験 菌 の 対 数 期 後 半 の 細 胞 を 集 め,洗 浄 後0.01M sodium phosphate buffer (pH7.0) に 再 浮 遊 し,氷 冷 し な が ら10Kc音 波 破 砕 機 で30秒4 回 処 理 し.100,000g30分 間 超 遠 心 に よ る 上 漕 を β-lactamase粗 酵 素 液 と して 使 用 した 。
マ ク ロ ヨ ー ド法 はRoss and O'CALLAGHANの 方 法4)に 従 い,ミ ク ロ ヨ ー ド法 はYAMAMOTO and YOKOTAの 変 法5),酸 測 定 法 はRUBIN and SMITHに よ る 指 示 薬 法6)で 行 な っ た 。
Cefadroxilお よ びCFT1分 子 の β-lactam環 が 開 裂 さ れ た と き の ヨ ー ド消 費 量 は,一 定 量 の 薬 剤 を 過 量 のla 型 β-lactamaseで 完 全 分 解 し,そ の と き の ヨ ー ド消 費 量 か ら 実 験 的 に 算 出 した 。 な お,薬 剤 の 完 全 分 解 は, Bacillus subtilis ATCC 6633の 芽 胞 を 指 示 菌 と し て bioassayに よ り確 認 した 。 紫 外 吸 収 法 はO'CALLAGHANら7)の 方 法 に 準 じ た が, Unionダ ブ ル ピ ー ム 光 電 比 色 計 を 使 用 し,対 照 と し て 薬 剤 だ け を 除 い た 反 応 液(完 全 系 と 同 量 の 酵 素 液 を 含 む) を 使 用 し,こ れ と薬 剤,酵 素 を 含 む 完 全 系 と の 差 ス ペ ク トル を リ ピ ー トス キ ャ ン を 使 用 して 経 時 的 に 各 薬 剤 固 有 の 吸 収 スペ ク トル の 変 化 を み た 。 こ の 予 備 実 験 に よ り, 分 解 前 後 で 吸 光 度 の 変 化 の 最 も 大 き い 波 長 を 決 定 し た｡ km値 の 測 定 等 薬 剤 分 解 の 動 力 学 検 討 は,決 定 され た 波 長 に お け る 吸 光 度 の 経 時 的 変 化 を 詳 細 に 追 っ て 行 な っ た 。 km値 は,基 質 濃 度 を 変 化 さ せ た 時 の 反 応 初 速 度 の 変 動 をLineweaver-bruk plotし,こ れ か ら 算 出 した 。 2.結 果 1)CefadroxilのPC結 合 タ ン パ ク 群 に 対 す る 結 合 親 和 性 調 べ ら れ たCEPsの 中 で は,CEZが も っ と もPC結 合 タ ン バ ク群 に 親 和 性 が 強 く,各 画 分 に 対 し て は1a,3, 2,1bの 順 に 親 和 性 が 強 い 。CERはCEZに 近 い 態 度 を 示 す が,2に 対 す る結 合 性 がCEZよ り低 い 。
経 口CEPsの 代 表 薬 剤 で あ るCEXは,既 存 のCEPs の 中 で も っ と もE.coliのPC結 合 タ ン パ クに 対 す る 親 和 性 が 悪 く,低 濃 度 で は1aの み に 結 合 し,25μg/mlの 高 濃 度 で も3お よ び4に 若 干 結 合 す る の み で,1bに は ほ と ん ど作 用 し な い 。 こ れ に 対 し てCefadroxilは,PC 結 合 タ ン パ ク に 対 す る 親 和 性 がCERやCEZな ど の 注 射 剤 に は お と る も の の,CEXに 比 べ る と1a,3に 対 す
Fig. 1 Competition of cephalexin
(CEX) and
cefazolin (CEZ) for penicillin-binding
proteins of Escherichia coli
Fig. 2 Competition of cefadroxil for
penicillin-binding proteins of
Escherichia coil NIH—JC 2
る結 合 力が 強 い ば か りで な く,1b,2お よび4に 対 す る
親 和 性 も高 い(Fig.1お よび2)。CEPs経 口剤 の 中 では,
CFTがPC結 合 タ ンパ ク群 に も っ と も強 い 親 和性 を 示
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532)Cefadroxilの β-lactamaseに よ る水 解 率 の適
正 な測 定 法
Cefadroxilお よびCFTをIa型 β-lactamaseで 酵
素的 に完 全 分解 し,そ れ らの 水解 産 物1モ ル が 何 モ ルの ヨー ドを 消費 す るか 検 討 す る とTable1の ご と く, Cefadroxi1は10.4モ ル,CFTは14.6モ ル の ヨー ドを 消 費す る ことが わか った 。 この値 は 他 のCEPsに 比 べ て か な り高 い。 また これ らの 薬 剤 は,β-lactam環 が 開 裂 す る前 に も多 量 の ヨー ドを 消 費す る こ とが わ か り,上 記 の 分解 産物 の ヨ ー ド消 費 量 は,分 解 物 の 総 ヨー ド消 費 量 か ら分解 前 の消 費 量 を減 じた 値 で あ る。 マ ク ロ ヨー ド法 は 反応 系 中 に80μmolesの 多 量 の ヨ ー ドを加 え るの で, 分解 前 の薬 剤 が 相 当量 ヨー ドを吸 着 して も この方 法 に よ るVmax値 の 測定 が 不 正確 に な る こ とは な いが,ミ ク ロ ヨー ド法 では,160nmolesと い う 微 量 の ヨー ドが 反 応 系 中に 加 え られ る のに す ぎな いた め,CFTで は 分 解 前 に 加え られ た ヨー ド量 の99%以 上 を 吸 着 し,Cefadroxil で も70%前 後 の ヨー ドを β-lactam環 開裂 前 に消 費 して しま うこ とがわ か った の で,こ れ らの 薬剤 のkm値 の 測 定 を ミク ロヨー ドで行 な う こ とは 不 可 能 で あ る こ とが 明
Table 1 Iodine equivalents of cephalosporins
らか に な った(Table2)。
酸 測定 法 に よ るCefadroxil,CFT,CEXのkm測 定
も試 み たが,Fig,3に 示 す ご と く,CERと ち が
いCefa-droxilやCEXの β-lactam項 の開 裂 に 伴 うプ ロ トン放 出 は,側 鎖 か ら放 出 され る と考 え られ るエ レク トロ ンに よ り干 渉 され,pH変 化 が 経時 的直 線 性 を 示 さな い の で, こ の方 法 も使 え な い。 そ こで 紫 外吸 収 法 に よ るkm測 定 を試 み た 。 この 場 合,粗 酵 素 中 の β-1actamaseのspecific activityが あ ま り高 くな いIa型 等 に お い ては,酵 素 液 を あ ま り薄 め られ ない の で そ の タ ンパ クそ の他 の紫 外 吸収 が 無視 で き な い こ とが わ か った(Fig。4)。 そ こで 差 スペ ク トル光 覧 比 色 計 を 使 用 し,対 照 液 と して薬 剤 だ け 除 い た不 完 全 反 応 系 を 用 い,薬 剤 固 有 の 紫 外 吸収 の変 化 を 正確 に追 跡 し
た 。Fig.5は そ の 一 例 で,Cefadroxi1 100μMにIa型
β-lactamase138単 位 を 加 え た ときの2分 間 ご との リピ
ー トス キ ャ ンで あ る。 この図 と一定量の薬剤 を完全 に分
解 した と きの吸 光 度 の 変 化 か らCefadroxil濃 度 の薄 い
ときの 各 β-lactamaseに よる 加 水 分解 初 速 度 を正 確 に
Fig. 3 Acidometric chart for cefadroxil
and cephaloridine
Acidimetry (Indicator method)
Fig. 4 UV-absorption spectrum of crude ƒÀ -lactamase (Ia) prepared from Enterobacter cloacae
ENZYME ALONE
Fig. 5 UV-absorption spectrum of c efadroxil with the reference containing ƒÀ-lactamase 追 跡 す る こ とが で き た 。 3)Cefadroxilの 各 種 β-lactamaseに 対 す る安 定 性 CefadroxilはVmax値 で み る か ぎ り,IIb,III,IVb お よ びVaのpenicillinase(PCase)型 β-lactamase に よ っ て は,Ampicillin(ABPC)に 比 べ そ の1%以 下 し か 水 解 さ れ な い 。 こ れ に 比 し,CERはABPCの4∼70 %,CEXは1∼5%,CFTは1∼2%がPCase型 β-lactamaseに よ り 水 解 さ れ た(Fig.6)。 Cefadroxilはcephalosporinase(CESase)型 の β-lactamaseに 対 し て も か な り安 定 で,Ia型 に 対 し てCER の4%以 下 の 水 解 率 で あ り,CEXの10%よ り低 か っ た が,CFTの1%に は お よ ぼ な か っ た 。 特 筆 す べ き はP. vulgarisが 産 生 す るIc型 β-lactamaseに 対 す る 安 定 性 で,CER,CEXお よ びCFTが そ れ ぞ れ100,146,94 の 相 対 水 解 率 を 示 した の に,Cefadroxilの そ れ は50で あ った(Fig。7)。
4)Cefadroxilの β-lactamaseに 対 す る 親 和 性(km 値 の 検 討)
Fig. 6 Stability of cephalosporin-oral derivatives against Types II, III, IV and VƒÀ-lactamases (penicillinase)
Fig. 7 Stability of cephalosporin-oral derivatives against the Type I ƒÀ-lactarnase (cephal-osporinase)
β-lactam薬 剤 耐 性 菌 の 耐 性 度 は,POLLOCK8)が1965 年 す で に指 摘 し た ご と く,産 生 す る β-lactamaseの
Vmax値 に直 接 比 例 す るわ け で は な く,Vmax値 の1/2
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55Table 3 Affinity of cephalosporin-oral derivatives to various iii-lactamases
* Unit (60 min)/mg protein , **ƒÊN. 値を わ った 係数 が,菌 の実 際 の 耐 性度 に平 行 す る こ とが 多 い こ とが 知 られ て い る。 これ は菌 の増 殖 に 影 響 を与 え るMIC近 辺 の 薬剤 濃 度 は β-lactamageの 基 質 と して は か な り薄 い 濃度 な の で,も しあ る薬剤 のkm値 が 大 き け れ ば,MIC近 くの濃 度 ではVmaxに 比 べ か な り遅 い速 度 で しか 分 解 され な い た め で,こ の よ うな β-lactamase を産 生す る菌 は,酵 素 産生 量 が あ ま り多 くな け れ ば,感 受性 菌 に近 いMICに と どま る こ と もあ る。 前 述 の よ うにCefadroxil,CEX等 のkm値 を 測 定す るには ミク ロ ヨー ド法 も酸 測 定 法 も不 適 当 であ る こ とが わか った の で,km値 測定 は す べ て紫 外 吸 収 法 で 行 な っ た 。Table3に 示 す ご と く,CefadroxilのIa型 β-lactamaseに 対 す るkm値 はCEXよ り小 さい が,こ の 酵 素 に よって は,Cefadroxilは ほ とん ど水 解 され な い の で,あ ま り問題 は な い 。Ic型 β-lactamaseに 対 す るkm 値 は比 較 的 小 さ く,CERの50%と は い え よ く水 解 され るの で,こ の種 の β-lactamase産 生 菌 はCefadroxilに も高 い耐 性 を示 す こ とにな る。
R-Plasmid支 配 のIIIお よびV型 のPCase型 の
β-lactamaseに 対 しては,CEXと 同等 か また は若 干 高 い km値 を示 した 。 しか しIIIお よびV型 を 含 めPCase 型 β-lactamasに 対 してGefadroxilは か な り安 定 なの で,酵 素 産生 量 が 少 な けれ ば,ABPC耐 性Plasmidを もつ 大腸 菌 等 に もこ の薬 剤 は か な り強 い 抗菌 力 を示 す こ とが考 え られ る。 3.考 察 新経 口CEPs剤CefadroxilのPC結 合 タ ンパ クに対 す る親 和 性 を 調べ,作 用 点 に お け る作 用 の 強 さを他 剤 と 比 較す る と ともに,代 表 的 な β-lactamaseに 対 す る安 定 性をCEX等 と比 べ,耐 性 菌 にお け る抗菌 力 の基 礎 的 検 討 を行 な った 。 β-lactam薬 剤 の 抗 菌 力 は,作 用 点 に お け る作 用 の 強 弱 の み で な くグ ラ ム陰 性桿 菌 にお い て は 外膜 通 過 性 の 良 否 に も左 右 され るが,CefadroxilはPC結 合 タ ンパ クに 対 す る親 和 性 の 面 か らみ るか ぎ り,CEXよ り 若 干 強 い 作 用 を もつ よ うで あ る。特 に1bに 対 しCEXよ り結 合 親 和性 が 高 い こ とは,Cefadroxilの 殺 菌 力 がわ ず か とは い えCEXよ り強 い可 能 性 を 示 唆 してい る。PC結 合 タ ンパ ク1a,1bと もに 細 胞 伸長 に必 要 なmurein架 橋 酵 素 と考 え られ て い るが,松 橋 らに よれ ば この 目的 に必 要 な 本 来 の酵 素 は1bで あ り,1aは1bが 不 足 した と き の 補 助酵 素 であ る とい う。一 般 にCEPsは1aと,細 胞 隔 壁murein合 成 に必 要 な3に 親和 性 が強 い が,1bに 親 和 性 の強 い薬 剤 は よ り殺 菌 力が す ぐれ て い る こ とが 期 待 され る 。著 者 らの 研 究 に よ り,1bを 強 くお さえ る β-lactam薬 剤 の 低 濃 度 の存 在 下 で 培 養 され た菌 は,補 体 や 多形 核 白血 球 の 殺菌 作 用 を うけ や す い こ と も知 られ て い る の で,CEXとCefadroXilの 感 染 防禦 実 験 の詳 細 な 比 較 が望 まれ る。
CefadroxilはP,vulgarisの 産 生 す るIc型CES ase
を 除 き,比 較 的 安 定性 が 高 い。 しか し耐 性 菌 の耐 性 度 は, Vmax値 で比 較 した 薬剤 の分 解 率 だ け で 説 明 で き るわ け で は な く,酵 素 産 生 量 や薬 剤 の酵 素 に 対 す るkm値 に も 左右 され る こ とは 前 述 の とお りで あ る。Cefadroxilが III型 β-lactamaseに200μM 内 外 とい う低 いkm値 を示 す こ とは,た とえVmax値 が 低 くと も β-lactamase に対 す る結 合 親 和 性 は 高 い とい うこ とに な り,Carbem-cillin(CBPC)やSulbenicillin(SBPC)と 同 じよ うに, 比 較 的 水 解 され に くい薬 剤 で も β-lactamase産 生 量 が 多 い ときは,薬 剤 の そ れ に対 す る結 合 親和 性 が 高 い と耐 性
菌 が 出や す い とい うこ とに な るか も しれ な い 。 いず れ に して もCefadroxi1は,β-1actamaseに 対 す る態度 か ら み るか ぎ りCEXよ りも安 定 性 の面 で若 干 す ぐれ て い る よ うに み え るの で,各 種 β-lactamase産 生 菌 のCEXと Cefadroxi1の 詳細 な 感 受 性試 験 が 慮要 とな ろ う。 最 後 に経 口CEP8剤 の酵 素 学 的 検 討 に,ミ ク ロ ヨー ド 法 や 酸 測 定 法 が不 適 当 で あ ると い う所 見 は 重要 で,正 し い各 薬 剤 の β-1actamaseに 対 す る安 定 性 の比 較 は,異 な った 種 々の方 法 で 検 討 を進 め,そ の うち で もっ と も適 当 な 方 法 を見 いだ して お こな うぺ きで あ る とす る著 者 らの 考 え 方 を裏 づ け る もの で あ る。 お わ り に Cefadroxi1はCEXに 比 ぺ,作 用 の 面 で も β-1actamase 安 定 性 の面 で も若 干す ぐれ て い る とい う成 績 が 得 ら れ た 。 これ が 実 際 の抗 菌 力に 反映 す る か ど うか 興味 あ る点 で あ る 。 引 用 文 献 1) 横 田 健: β-lactam薬 剤 の 抗 菌 力 と くに β-1ac-tamaseに 対す る安 定 性 に つ い て。 Chemotherapy 27: 211∼221, 1979
2) SPRATT, B. G.: Distinct penicillin binding pro-teins involved in the division, elongation, and shape of Escherichia coli K 12. Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 72: 2999•`3003, 1975
3) RICHMOND, M. H. & R. B. SYKES. P-lactamase of gram-negative bacteria and their possible physiological role. In Advances in Microbial Physiology. A. H. Rose & D. W. Tempest, Eds. Vol. 9: 31-85, Academic Press, New York, N. Y., 1973
4) Ross, G. W. & C. H. O'CALLAGHAN : P-Lactamase assays. In Methods in Enzymology. J. H. Hash, Ed. Vol 43: 73-76, Academic Press, New York, N.Y., 1975
5) YAMAMOTO, T. & T. YOKOTA : Beta-lactamase-directed barrier for penicillin, of Escherichia coli carrying R plasmids. Antimicr. Agents & Chemoth. 11 : 936•`940, 1977
6) RUBIN, F. A. & D. H. SMITH : Characterization of R facter 19-lactamases by the acidimetric method. Antimicr. Agents & Chemoth. 3: 68
•` 73, 1973
7) Ross, G. W. & C. H. O'CALLAGHAN: ƒÀ-Lactarnase assays. In Methods in Enzymology. J. H. Hash, Ed. Vol. 43: 80•`81, Academic Press, New York, N. Y., 1975
8) POLLOCK, M. R.: Purification and properties of penicillinase from two strains of Bacillus licheniformis: a chemical, physiochemical, and physiological comparison. Biochem. J. 94 : 666 ∼675, 1965
CEFADROXIL:
ITS AFFINITY
TO PENICILLIN-BINDING
PROTEINS
AND ITS STABILITY
TO fi-LACTAMASES
TAKESHI
YOKOTA, EIKO AZUMA and REIKO SEKIGUCHI
Department
of Bacteriology, Juntendo Uuiversity
School of Medicine
Investigations were carried out on the stability and affinity of cefadroxil to various types of ƒÀ-lacta-mases and on the binding affinity to penicillin-binding proteins of Escherichia coll.
Cefadroxil was hydrolyzed by the penicillinase-type jS-lactamases (RICHMOND classification, II, III, IV and V) only at less than 1% of ABPC, indicating that the drug is more stable than CEX.
Furthermore, cefadroxil was hydrolyzed by Ia cephalosporinase-type' 19-lactamase only at less than 4% of CER. Although the drug was hydrolyzed by the Ic cephalosporinase' 13-lactamase, it was more stable than CEX.
Cefadroxil was found to demontsrate the most strong affinity to the penicillin-binding protein la of E. coli first, followed by lb, 3, 2, and 4 in order.
Cefadroxil is thus more stable than CEX against various types of /3-lactamases and more strongly binds to the penicillin-binding proteins of E. coil, and it may be interesting to pursue further an interrelation-ship between the above properties and the actual antibacterial activity.
