mucosal PCR 法をマーカーとした CMV 感染合併潰瘍性大腸炎の治療適正化   

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厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業  難治性炎症性腸管障害に関する調査研究 

分担研究報告書（平成 28 年度） 

 

mucosal PCR 法をマーカーとした CMV 感染合併潰瘍性大腸炎の治療適正化   

研究協力者    松浦  稔    京都大学医学部附属病院内視鏡部    助教   

  研究要旨： 潰瘍性大腸炎(UC)に合併するサイトメガロウイルス(CMV)感染は疾患難治化の一因と考え られている。しかし、CMV 感染合併 UC において抗ウイルス療法の有効性やその治療適応については一定 の見解が得られていない。そこで CMV 感染を合併した活動期 UC 患者を対象に、免疫制御療法に対する 治療反応性と mucosal PCR 法により同定した大腸粘膜における CMV‑DNA 量を割付因子として、抗ウイル ス療法の上乗せ効果を検証する多施設共同前向き臨床試験を立案し開始した。 

 

共同研究者 

仲瀬裕志（札幌医科大学消化器内科・教授） 

長沼  誠（慶應義塾大学医学部消化器内科・講師） 

松岡克善（東京医科歯科大学消化器病態学・講師） 

藤井俊光（東京医科歯科大学消化器病態学・助教） 

竹内  健（東邦大学医療センター佐倉病院消化器 内科・講師） 

山田哲弘（東邦大学医療センター佐倉病院消化器 内科・助教） 

福井寿朗（関西医科大学内科学第３講座・講師） 

高津典孝（田川市立病院消化器内科・医長） 

 

A. 研究目的 

  炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎(以下 UC) においてサイトメガロウイルス(以下 CMV) 感 染は増悪因子の１つとされ、疾患難治化の一 因となっている。しかし、CMV 感染合併 UC に 対する適切な免疫制御療法や抗ウイルス剤の 適応については一定の見解が得られていない。

そこで mucosal PCR 法によって同定可能な大 腸粘膜組織中の CMV‑DNA 量を指標として、CMV 感染合併 UC 患者における抗ウイルス療法の 有効性とその投与基準を明らかにし、CMV 感 染合併 UC に対する治療適正化を目指すこと を目的とする。 

 

B. 研究方法 

  持続する腸管炎症、特に TNF‑をはじめと する炎症性サイトカインが腸管組織における CMV 感染(再活性化)を誘導・増悪させること、

またステロイドなどの強力な免疫抑制作用を 有する UC 治療薬はウイルス感染に対する宿 主の正常な免疫応答を妨げる可能性があるこ とから、CMV 感染を合併した UC 患者では、持 続する腸管炎症(慢性腸炎)を適切に制御する ことが CMV 感染に対する治療として重要であ る。一方、CMV 感染を合併した UC では、時に 抗ウイルス剤の投与が奏功する例もしばしば 存在し、その有効性が指摘されている。しか しながら、抗ウイルス剤は時に骨髄抑制、男 性不妊などの副作用をひき起こすことが知ら れており、抗ウイルス剤の有効性やその適応 基準の明確化が臨床的に重要と考えられる。

そこで、CMV 感染合併 UC において抗ウイルス 剤を必要とする患者群の同定とその有効性を 明らかにするため、活動期 UC 患者を対象に、

免疫制御療法に対する治療反応性と腸管組織 を 用 い た PCR 法 (mucosal  PCR 法 ) に よ る CMV‑DNA 量を指標として、抗ウイルス療法の 上乗せ効果を検証する前向き臨床研究を立案 し、多施設共同臨床試験として開始した。 

 

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（倫理面への配慮） 

  本研究は「GCP の尊守」およびヘルシンキ 宣言に基づいた倫理的原則に準拠して、現在、

臨床試験実施計画書を作成しており、今後、

各施設の倫理委員会(IRB)の承認を得る。また 臨床試験実施に際しては、研究対象者に本研 究の内容や不利益も含め文書による説明を行 い、対象者からの自主的な同意(インフォーム ド・コンセント)を得た上で実施する。さらに 症例毎に決められたコード番号により臨床情 報や検査データを管理し、被験者の個人情報 の保護、人権への配慮、プライバシーの保護 に努める。 

 

C. 研究結果 

  対象は中等症から重症の活動期 UC 患者と し、以下の図の如くプロトコールを作成した。 

試験デザインは多施設共同・オープンラベ ル・前向き・無作為割付とし、対象は中等症 から重症 (Total Mayo score 6 点以上)で、

かつ内視鏡所見サブスコア(Mayo endoscopic  score) 2 点以上の活動期 UC 患者とした。 

CMV 感染合併 UC に対する基本的な治療コン セプトとして、免疫制御療法による腸管炎症 の厳密なコントロールを優先し、これらでコ ントロール困難な場合に抗ウイルス剤の投与 を考慮することとした。従って、登録症例の 初回観察(0 週)から 2 週間は抗ウイルス剤の 投与を行わず、免疫制御療法のみを施行する。

続いて、中間観察(2 週)時にこれらの免疫制

御療法(内科的治療)による治療効果を判定し、

改善が得られない場合には CMV 感染が UC の病 態形成に関与している可能性を考慮し、大腸 粘膜組織中の CMV‑DNA 量に基づき抗ウイルス 剤の追加投与を無作為に割り付け、その有用 性を検証する。割付因子は中間観察(2 週)時 の 免 疫 制 御 療 法 に 対 す る 治 療 反 応 性 ( Δ partial Mayo スコアで判定)と初回観察  (0 週)時の大腸粘膜における CMV‑DNA 量（1,000  copy/g･DNA 以上）とし、中央割付方式を採 用するため Web 割付システムを構築した。主 要評価項目は、4 週時における Total Mayo  score による改善率、副次評価項目は４週時 における寛解率、各評価時点における CMV 陽 性率とした。本年度、主たる研究実施機関と なる京都大学の IRB での承認を取得し、本臨 床研究が実施可能となった。現在、いくつか の研究協力施設における IRB 審査が進行中で あり、今後、研究実施施設の更なる拡充をは かり、多施設共同での実施体制を整えていく 予定である。 

  D. 考察 

  UC では腸管炎症が CMV 感染（再活性化）を 増悪させる最も重要な因子と考えられるため、

UC に合併する CMV 感染に対しては抗ウイルス 療法よりも腸管局所の炎症コントロール、す なわち UC の治療（免疫制御療法）そのものを 優先すべきと考えられている。一方、ステロ イドなどの免疫制御療法に治療抵抗性を示す UC 患者では、一部、抗ウイルス剤による治療 が奏功し、寛解に至る例も報告されている。

このように、CMV 感染合併 UC においては抗ウ イルス剤を必要とする症例が存在するのは事 実であるが、その適応選択について有用な指 標が確立されていない。今回立案した臨床研 究は、腸管炎症のコントロールのみによる CMV 感染の改善効果、抗ウイルス療法の有用性(上 乗せ効果)やその適応基準を前向きに検討す るものであり、CMV 感染合併 UC における今後

209 の治療指針に有用な情報をもたらすと考えら れる。 

 

E. 結論 

CMV 感染合併 UC に対しては適切な免疫制御 療法による炎症コントロールが基本である。

しかし、抗ウイルス剤を要する症例が存在す るのも事実である。今後、CMV 感染を合併し た UC における抗ウイルス剤の投与を必要と する症例の選択基準の明確化に本研究が貢献 することが期待される。 

 

F. 健康危険情報    なし。 

 

G. 研究発表  １.論文発表 

1. Toyonaga T, Matsuura M, Mori K, Honzawa  Y, Minami N, Yamada S, Kobayashi T, Hibi  T, Nakase H.

 

Lipocalin 2 prevents  intestinal inflammation by enhancing  phagocytic bacterial clearance in  macrophages. Sci Rep. 13: 35014, 2016  2. Yamada S, Koshikawa Y, Minami N, Honzawa 

Y, Matsuura M, Nakase H. Ileal follicular  lymphoma with atypical endoscopic  findings. Endosc Int Open. 4:E323‑5,  2016  

3. Koshikawa Y, Nakase H, Matsuura M,  Yoshino T, Honzawa Y, Minami N, Yamada S,  Yasuhara Y, Fujii S, Kusaka T, Manaka D,  Kokuryu H. Ischemic enteritis with  intestinal stenosis. Intest Res. 

14:89‑95, 2016  

4. Hiejima E, Nakase H, Matsuura M, Honzawa  Y, Higuchi H, Saida S, Umeda K, Hiramatsu  H, Adachi S, Izawa K, Kawai T, Yasumi T,  Nishikomori  R,  Heike  T.  Diagnostic  accuracy  of  endoscopic  features  of  pediatric  acute  gastrointestinal 

graft‑versus‑host disease. Dig Endosc. 

28:548‑55, 2016   

２.学会発表  １）海外学会 

1. Takagi T, Matsuura M, Yamada S, Bamba  S, Hotta Y, Uchiyama K, Naito Y, Nakase  H, Andoh A, Kawamura T, Katsushima S,  Kusaka T, , Obata H, Kogawa T.

 

^Long‑term 

efficacy and safety of thiopurine in  biologic‑naïve Japanese patients with ulcerative colitis: a multicenter  retrospective study. The 11^th Annual  Meeting of European Crohn´s and Colitis  Organizationon, Amsterdam, 2016, March  2. Bamba S, Matsuura M,  Kawamura T, 

Takagi T,  Katsushima S, Obata H,  Kusaka T,  Naito Y, Andoh A, Nakase H,  Kogawa T. Long‑Term Efficacy and  Safety of Thiopurines in Patients With  Biologic‑Naïve Ulcerative Colitis: A Multicenter Cohort Study Digest  Disease Week 2016, San Diego, 2016, May  3. Matsuura M, Nakase H, Honzawa Y, Shuji 

Y, Seno H.

 

Treatment of ulcerative  colitis with CMV infection ‑Optimal  control of mucosal inflammation and a  limited role of antiviral therapy‑. The  4^th Annual Meeting of Asian Organization  for Crohn s & Colitis, Kyoto, 2016,  July 

4. Honzawa Y, Matsuura M, Minami N,   Yamada S, Koshikawa Y, Seno H:

 

^Clinical 

impact of Tacrolimus rescue therapy for  refractory ulcerative colitis. The 4^th  Annual Meeting of Asian Organization for  Crohn s & Colitis, Kyoto, 2016, July  5. Minami N, Matsuura M, Honzawa Y, Yamada 

S, Koshikawa Y, Nakase H, Seno H. 

Management of Japanese pregnant 

210 patients with inflammatory bowel 

disease from our experienced 23 cases. 

The 4^th Annual Meeting of Asian  Organization for Crohn s & Colitis,  Kyoto, 2016, July 

6.

 

Yamada S, Matsuura M, Honzawa Y, Minami  N, Koshikawa Y, Seno H: Differential  distribution of Cytomegalovirus and  Epstein‑Barr Virus expression in the  colonic mucosa of patients with active  ulcerative colitis. The 4^th Annual  Meeting of Asian Organization for  Crohn s & Colitis, Kyoto, 2016, July  7. Minami N, Matsuura M, Yamamoto S, 

Honzawa Y, Yamada S, Koshikawa Y, Seno  H, Nakase H, Horiuchi H. Ral activation  exacerbates colonic inflammation  through the impairment of intestinal  barrier function in experimental murine  colitis. Asian Pacific Digestive Week  2016. Kobe, 2016, November. 

 

２）国内学会 

1. 松浦稔、南尚希、仲瀬裕志. 手術回避効 果からみた重症潰瘍性大腸炎に対する Infliximab および Tacrolimus の治療適正 化．第 102 回日本消化器病学会総会，東京，

2016 年 4 月 

2. 松浦稔、馬場重樹、粉川文隆.  潰瘍性大 腸炎に対するチオプリン製剤の長期寛解 維持効果 −京滋多施設共同研究からの報 告−. 第 102 回日本消化器病学会総会，東 京，2016 年 4 月 

3. 仲瀬裕志、松浦稔、山本修司. 腸管上皮 再生におけるヘパラン硫酸の重要性. 第 102 回日本消化器病学会総会，東京，2016 年 4 月 

4. 松浦  稔. クローン病における生物学的 製剤二次無効の現状とその対策. 第 7 回

日本炎症性腸疾患学会学術集会，京都，

2016 年 7 月 

5. 山田聡、松浦稔、本澤有介、南尚希、越 川頼光、仲瀬裕志、妹尾浩. 寛解期クロー ン病患者におけるビタミン K 不足と腸内 細菌叢の関連性についての検討. 第 53 回 日本消化器免疫学会総会，大阪，2016 年 7 月 

6. 本澤有介、松浦  稔、妹尾  浩．タクロ リ ム ス 救 済 療 法 (Tacrolimus  rescue  therapy)が難治性潰瘍性大腸炎の長期経 過に与える影響． JDDW（日本消化器関連 学会週間），神戸，2016 年 11 月 

7. 岡部 誠, 松浦 稔, 本澤有介, 山本修司,  妹尾 浩．当院における潰瘍性大腸炎関連 大腸癌の内視鏡サーベイランスに関する 検討．第 97 回日本消化器内視鏡学会近畿 支部例会，京都，2016 年 11 月 

 

H. 知的財産権の出願・登録状況 

（予定を含む） 

１．特許取得  なし。 

２．実用新案登録  なし。 

３．その他  なし。