振 動 分 光 法 を 用 い た 医 薬 品 原 薬 お よ び 製 剤 の 評 価 に 関 す る 研 究
E v a l u a t i o n o f A c t i v e P h a r m a c e u t i c a l I n g r e d i e n t s a n d P h a r m a c e u t i c a l P r o d u c t s U s i n g Vi b r a t i o n a l S p e c t r o s c o p i c M e t h o d
平 成 ２ ８ 年 度 入 学
久 田 浩 史
( H i s a d a，
H i r o s h i )指 導 教 員
深 水 啓 朗
目 次
序 論
4本 論
6第 １ 章
J P 1 7各 条 中 の 確 認 試 験 を 志 向 し た ラ マ ン 分 光 法 の 実 用 性
1 . 1 .
緒 言
61 . 2 .
実 験 方 法
81 . 2 . 1
試 薬
81 . 2 . 2
原 薬 の 結 晶 多 形 の 調 製
81 . 2 . 3
赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 測 定
91 . 2 . 4
ラ マ ン ス ペ ク ト ル 測 定
91 . 3 .
結 果 お よ び 考 察
1 01 . 3 . 1
水 和 物 の 有 無 及 び 結 晶 多 形 を 有 す る 原 薬 の 識 別 性
1 01 . 3 . 2
製 剤 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 の 評 価
1 41 . 3 . 3
カ プ セ ル の 原 料 と 無 機 添 加 剤 の 評 価
1 81 . 3 . 4
遮 光 瓶 に 充 填 さ れ た 液 体 試 料 の 測 定
2 11 . 4 .
結 論
2 3第
2章 ラ マ ン お よ び 近 赤 外 分 光 法 を 用 い た 配 合 錠 中 に お け る 有 効 成 分 の 分 布
2 . 1 .
緒 言
2 42 . 2 .
実 験 方 法
2 72 . 2 . 1
材 料
2 72 . 2 . 2
製 剤 試 験
2 72 . 2 . 3 L - D O PA
お よ び
B N Sの 定 量 方 法
2 8近 赤 外 化 学 イ メ ー ジ ン グ
2 . 3 .
結 果 ・ 考 察
3 02 . 3 . 1
配 合 錠 の 製 剤 試 験
3 02 . 3 . 2
近 赤 外 イ メ ー ジ ン グ に よ る 画 像 解 析
3 32 . 3 . 3
低 波 数 ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ
3 82 . 4 .
結 論
4 3総 括
4 4謝 辞
4 6参 考 文 献
4 7論 文 目 録
5 4略 語 表
N I R : N e a r I n f r a r e d S p e c t r o s c o p y L F : L o w F r e q u e n c yJ P 1 7 :
第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方
PAT: P r o c e s s A n a l y t i c a l Te c h n o l o g y H P M C : H y d r o x y P r o p y l M e t h y l C e l l u l o s e AT R : A t t e n u a t e d To t a l R e f l e c t i o n
YA G : Y t t r i u m A l u m i n u m G a r n e t I n G a A s : I n d i u m G a l l i u m A r s e n i d e U V: U l t r a Vi o l e t
A P I : A c t i v e P h a r m a c e u t i c a l I n g r e d i e n t L - D O PA : 3 , 4 - D i h y d r o x y - L - p h e n y l a l a n i n e B N S : B e n s e r a z i d e h y d r o c h l o r i d e
M A D : M A D O PA R®
E C : E C - D O PA R L®
N E O : N E O - D O PA Z O L®
C I : C h e m i c a l I m a g i n g
S N V: S t a n d a r d N o r m a l Va r i a t e
P C A : P r i n c i p l e C o m p o n e n t A n a l y s i s C C D : C h a rg e d C o u p l e d D e v i c e
P C : P r i n c i p l e C o m p o n e n t
序 論
製 剤 中 に 含 ま れ る 原 薬 あ る い は そ の 結 晶 多 形 ，な ら び に そ の 他 の 添 加 剤 を 分 析 で き る 手 法 と し て ， 前 処 理 不 要 ， 非 破 壊 ・ 非 接 触 で 測 定 可 能 と い う 特 徴 を 持 つ 近 赤 外 分 光 法
( N I R )や ラ マ ン 分 光 法 が 注 目 さ れ て い る ．
N I Rは ， 近 赤 外 領 域 の 光 を 測 定 対 象 に 照 射 し ， 分 子 振 動 に 基 づ い た 吸 収 を 観 測 す る ．得 ら れ た 吸 収 ス ペ ク ト ル に 統 計 学 的 な 解 析 を 施 す こ と で 多 成 分 を 同 時 に 定 性 お よ び 定 量 で き る こ と か ら ，医 薬 品 の 品 質 管 理 に 有 望 な 分 析 手 法 と し て ，特 に 原 薬 や 添 加 物 の 定 量 に 多 数 の 実 績 が あ る ． 一 方 ， ラ マ ン 分 光 法 は ， 照 射 光 と は 異 な る 波 長 に 生 じ る ラ マ ン 散 乱 を 測 定 ・ 分 光 す る 手 法 で あ る ．
N I Rと 同 様 に ，光 を 照 射 す る 際 に 生 じ る 分 子 振 動 等 の エ ネ ル ギ ー 変 化 を 観 測 し て い る が ，
N I Rと 比 較 し て ， 水 分 吸 収 の 影 響 を 受 け に く く ， 散 乱 ピ ー ク の 帰 属 が 容 易 と い っ た 利 点 を 持 つ
1 - 2 )． 近 年 ， レ イ リ ー 散 乱 光 を 効 率 的 に 除 去 で き る ノ ッ チ フ ィ ル タ ー の 開 発 に よ り ，低 波 数
（
L F）領 域（ 一 般 的 に
1 5 0 c m- 1と さ れ る ）の ラ マ ン ス ペ ク ト ル が 簡 便 に 測 定 可 能 と な っ た
3 )．通 常 領 域 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル が 官 能 基 の 情 報 を 反 映 し て い る に 対 し て ，
L F領 域 で は 分 子 配 列 や 分 子 間 相 互 作 用 な ど に 由 来 す る 格 子 振 動 ，分 か り や す く 言 い 換 え れ ば 結 晶 構 造 に 関 す る 情 報 が 得 ら れ る
4 )．
本 研 究 で は 医 薬 品 原 薬 な ら び に 製 剤 に 対 し て ，ラ マ ン お よ び
N I R分 光 法 を 適 用 し ， そ の 有 用 性 に つ い て 評 価 し た ． 第
1章 で は ， 原 薬 の 結 晶 形 あ る い は 製 剤 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 を 対 象 と し て ，ラ マ ン 分 光 法 と 赤 外 分 光 法 の 測 定 結 果 を 比 較 し ， 第
1 7改 正 日 本 薬 局 方
（
J P 1 7）の 確 認 試 験 に ラ マ ン 分 光 法 が 代 替 法 と な り 得 る の か ，そ の
可 能 性 に つ い て 検 討 し た ．第
2章 で は ，配 合 錠 を 分 割 し た 後 の 半 錠
に つ い て ，
J P 1 7の 一 般 試 験 法 に 収 載 さ れ て い る 製 剤 均 一 性 試 験 な
ど で 評 価 す る と と も に ，
N I Rな ら び に
L Fラ マ ン イ メ ー ジ ン グ に よ
る 分 析 の 有 用 性 に つ い て 検 討 し た ．
本 論
第
1章
J P 1 7各 条 中 の 確 認 試 験 を 志 向 し た ラ マ ン 分 光 法 の 実 用 性
1 . 1 .
緒 言
ラ マ ン 分 光 法 は 化 合 物 に 単 波 長 の 光 を 照 射 し ，入 射 光 と 異 な る ラ マ ン 散 乱 光 を 測 定 す る 手 法 で あ る ．得 ら れ る ス ペ ク ト ル は 化 合 物 の 分 子 構 造 （ 官 能 基 ）， コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン ， 化 学 結 合 お よ び 水 素 結 合 等 を 反 映 し ，同 じ く 振 動 分 光 法 で あ る 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル と 同 様 に ， 物 質 の 同 定 に 用 い ら れ て い る ． ラ マ ン 分 光 法 の 最 大 の 特 徴 は ， 非 接 触 か つ 非 破 壊 の 測 定 が 可 能 な こ と で ，気 体 ，液 体 お よ び 固 体 試 料 を 前 処 理 す る こ と な く 測 定 で き る ．こ の 特 徴 を 生 か し て ，現 在 で は 材 料 工 学 ，法 医 学 お よ び 生 化 学 と い っ た 幅 広 い 分 野 で 使 用 さ れ て お り ，主 要 な 機 器 分 析 手 法 の
1つ と し て 欠 か せ な い も の と な っ て い
る
5 - 8 )．
ラ マ ン 分 光 法 は 医 薬 品 分 野 に お い て も ，製 剤 中 の 原 薬 お よ び 添 加 剤 （ 滑 沢 剤 ） の 分 散 状 態 の 可 視 化 や 評 価 ， 結 晶 多 形 を 有 す る 原 薬 の 評 価 ，製 剤 化 工 程 に お け る 混 合 均 一 性 の 評 価 ，湿 式 造 粒 工 程 に お け る 原 薬 の 結 晶 形 モ ニ タ リ ン グ ，錠 剤 の フ ィ ル ム コ ー テ ィ ン グ に 関 す る 工 程 モ ニ タ リ ン グ な ど に 利 用 さ れ ，
PAT（
P r o c e s s A n a l y t i c a lt e c h n o l o g y
） を 実 現 す る 主 要 な 分 析 手 法 と し て 盛 ん に 研 究 さ れ て い
る
9－1 3 )．近 年 ，ラ マ ン 分 光 装 置 の 小 型 化 な ら び に 高 性 能 化 が 進 み ，
携 帯 型 ラ マ ン 分 光 器 に よ る 確 認 試 験 や 偽 造・不 良 医 薬 品 の 分 析 に つ い て も 報 告 さ れ て い る
1 4 - 1 8 )．
J P 1 7
の 医 薬 品 各 条 に 収 載 さ れ て い る 原 薬 ， 製 剤 お よ び 添 加 剤 等
の 確 認 試 験 と し て 設 定 す る 試 験 法 の
1つ に ス ペ ク ト ル 分 析 が あ り ，
紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 ま た は 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 測 定 法 が 第 一 選
択 と な っ て い る
1 9 )．ラ マ ン 分 光 法 は ，赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル と 同 様 の 波 長 域 を 対 象 と す る 振 動 分 光 法 で あ る が ，赤 外 吸 収 と 相 補 的 な 選 択 律 を も つ た め ， 測 定 試 料 に よ っ て は 判 別 能 力 の 向 上 が 期 待 で き る ． し か し な が ら ，多 く の ラ マ ン 分 光 器 で は 可 視 領 域 を 励 起 光 と し て 用 い て お り ，蛍 光 発 光 を 有 す る 化 合 物 の 場 合 に は ，蛍 光 が ラ マ ン 散 乱 と 重 複 し て し ま い ，ス ペ ク ト ル の 取 得 が 困 難 で あ っ た
2 0 )．し か し な が ら ，近 年 で は レ ー ザ ー や 検 出 器 の 性 能 が 著 し く 向 上 し た こ と に と も な い ，近 赤 外 領 域 の レ ー ザ ー を 使 用 す る こ と に よ っ て 蛍 光 の 影 響 を 大 幅 に 軽 減 す る こ と で ，蛍 光 性 の 試 料 に お い て も ラ マ ン ス ペ ク ト ル の 測 定 が 可 能 に な っ た
.そ こ で 本 研 究 で は ，
J P 1 7に 収 載 さ れ て い る 原 薬 の 結 晶 多 形 ，あ る
い は 製 剤 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 の 識 別 に つ い て ，近 赤 外 領 域 の 励 起
光 を 用 い た ラ マ ン 分 光 法 と 赤 外 分 光 法 の 測 定 結 果 を 比 較 す る こ と
に よ り ，ラ マ ン 分 光 法 の 実 用 性 に つ い て 検 証 し ，局 方 へ 導 入 さ れ た
場 合 を 想 定 し た 検 討 を 行 っ た ．ま た ，ラ マ ン 分 光 法 の 特 徴 を 活 か し
た 測 定 例 と し て ，添 加 剤 で あ る カ プ セ ル の 原 料 あ る い は 酸 化 チ タ ン
の 評 価 ，さ ら に は 遮 光 瓶 に 充 填 さ れ た 液 体 の 試 料 に つ い て 検 討 し た ．
1 . 2 .
実 験 方 法
1 . 2 . 1試 薬
カ フ ェ イ ン ，フ ロ セ ミ ド お よ び エ タ ノ ー ル は 試 薬 特 級 を 東 京 化 成 株 式 会 社 よ り 購 入 し た ．
J P 1 7の フ ァ モ チ ジ ン 散 お よ び ト ロ キ シ ピ ド 細 粒 と し て ， ガ ス タ ー 散
2 %お よ び
1 0 %（ ア ス テ ラ ス 製 薬 株 式 会 社 ） お よ び ア プ レ ー ス 細 粒
2 0 %（ 杏 林 製 薬 株 式 会 社 ） を 購 入 し た ． ゼ ラ チ ン カ プ セ ル と
H P M Cカ プ セ ル は ク オ リ カ プ ス 株 式 会 社 ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス（
H P M C，M E TO L O S E
®）は 信 越 化 学 株 式 会 社 ， 酸 化 チ タ ン （ ア ナ タ ー ゼ 形 ） は フ ロ イ ン ト 産 業 株 式 会 社 よ り ，そ れ ぞ れ 提 供 さ れ た も の を 用 い た ．そ の 他 の 試 薬 は す べ て 試 薬 特 級 を 使 用 し た ．
1 . 2 . 2 .
原 薬 の 結 晶 多 形 の 調 製
カ フ ェ イ ン 無 水 物 ： 試 薬 の カ フ ェ イ ン
1 gを 精 製 水
3 m Lに
8 5 º Cで 溶 解 さ せ た 後 ， 室 温 で
1 2時 間 保 存 し た ． 析 出 物 を ろ 取 し ，
8 0 º Cで
2時 間 ，減 圧 乾 燥 し て カ フ ェ イ ン 無 水 物 を 得 た ．カ フ ェ イ ン 水 和 物 ： 無 水 物 と 同 様 に 析 出 さ せ た 後 ，室 温 で
2時 間 減 圧 乾 燥 し て カ フ ェ イ ン 水 和 物 を 得 た ．フ ロ セ ミ ド
Ⅰ形 結 晶：市 販 の 試 薬 を 未 処 理 で 用 い た ．
Ⅱ形 結 晶 ： フ ロ セ ミ ド
2 0 0 m gを
2 -メ チ ル
- 1 -プ ロ パ ノ ー ル
2 0m L
に
8 0 º Cで 溶 解 し ，
3 º Cで
1 2時 間 冷 却 し た ． 析 出 物 を ろ 取 し ，
室 温 で
2時 間 ， 減 圧 乾 燥 し た ．
Ⅲ形 結 晶 ： フ ロ セ ミ ド
2 0 0 m gを ア
セ ト ン
4 m Lに
7 0 º Cで 溶 解 し た 後 ，室 温 で 溶 媒 を 減 圧 留 去 し た ．そ
れ ぞ れ の 結 晶 多 形 は ， 粉 末
X線 回 折 装 置 （
M i n i F l e x 6 0 0， 株 式 会 社
リ ガ ク ）を 用 い て 測 定 し ，ケ ン ブ リ ッ ジ 結 晶 構 造 デ ー タ ベ ー ス（
C S D）
か ら シ ミ ュ レ ー ト し た 粉 末
X線 回 折 パ タ ー ン と 比 較 す る こ と で 確
認 し た ．
1 . 2 . 3
赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 測 定
F T I R - 4 1 0 0
（ 日 本 分 光 ） 赤 外 吸 収 分 光 装 置 に ，
D u r a S a m p lI RT M（
S m i t h s D e t e c t i o n，
U K）全 反 射（
AT R）測 定 ユ ニ ッ ト を 装 着 し て ， 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 測 定 し た ．AT R ユ ニ ッ ト は ，試 料 測 定 部 に ダ イ ヤ モ ン ド 素 子 を 用 い た
1回 反 射 タ イ プ を 採 用 し た ．主 要 な 測 定 条 件 は ， 測 定 領 域 を
6 0 0～
4 0 0 0 c m- 1と し ， ス ペ ク ト ル 分 解 能
4 c m- 1， 積 算 回 数
1 6回 で 測 定 し た ．
1 . 2 . 4
ラ マ ン ス ペ ク ト ル 測 定
携 帯 型 ラ マ ン 分 光 装 置 は
P r o g e n y LT（ 株 式 会 社 リ ガ ク ）を 用 い た ． 光 源 に
YA Gレ ー ザ ー （
1 0 6 4 n m）， 検 出 部 に 電 子 冷 却 型 で ピ ク セ ル
数
5 1 2の
I n G a A sア レ イ 検 出 器 を 採 用 し ， ス ペ ク ト ル 分 解 能
8～
11c m- 1
， 測 定 領 域
2 0 0～
2 5 0 0 c m- 1の 条 件 で 測 定 し た ． ラ マ ン 測 定 の 条
件 設 定 は ，最 適 な
S / N比 と ピ ー ク の 解 像 度 を 指 標 と し て ，レ ー ザ ー
出 力 ，露 光 時 間 お よ び 積 算 回 数 を 自 動 で 最 適 化 す る 測 定 モ ー ド を 使
用 し た ．
1 . 3 .
結 果 お よ び 考 察
1 . 3 . 1
水 和 物 の 有 無 及 び 結 晶 多 形 を 有 す る 原 薬 の 識 別 性
J P 1 7
に 収 載 さ れ て い る 原 薬 で ， 水 和 物 と 無 水 物 を 有 す る カ フ ェ
イ ン な ら び に 結 晶 多 形 を 有 す る フ ロ セ ミ ド を モ デ ル 原 薬 と し て ，ラ マ ン ス ペ ク ト ル と 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル の 水 和 状 態 の 区 別 及 び 結 晶 多 形 に 対 す る 識 別 性 の 違 い を 検 討 し た ．
F i g u r e 1
に カ フ ェ イ ン 無 水 物 お よ び 水 和 物 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル な
ら び に 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 示 す
2 1）．ラ マ ン ス ペ ク ト ル（
F i g . 1 a） に お い て ， カ ル ボ ニ ル 基 （
C = O） の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る 散 乱 ピ ー ク が
1 6 9 8 c m- 1（ ▼ ）（
▽） に 観 察 さ れ た ． ま た ， 無 水 物 の み ，
1 6 5 6 c m-1
（ ▼ ） に 中 程 度 の 強 度 の ピ ー ク が 確 認 さ れ た ．
C = C基 の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク は ， 無 水 物 で
1 6 0 0 c m- 1（ ▼ ）， 水 和 物 で
1 6 0 6 c m-1
（ ▽ ） に 認 め ら れ た ．
C C + C N基 の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク は ， 無 水 物 で
1 3 2 9 c m- 1（ ▼ ）， 水 和 物 で
1 3 3 3 c m- 1（
▽） に 認 め ら れ た ．
N ( 7 ) - C H3
基 の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク は ，無 水 物 お よ び 水 和 物 の
い ず れ に お い て も
1 3 6 1 c m- 1（ ▼ ）（
▽） に 認 め ら れ た
2 1 )．
赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル （
F i g . 1 b） に お い て は ，
C = O基 の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る 吸 収 ピ ー ク が ， 無 水 物 で は
1 6 9 8お よ び
1 6 5 6 c m- 1（ ▼ ），
水 和 物 で は
1 6 9 8お よ び
1 6 5 5 c m- 1（
▽）に 観 察 さ れ た ．ま た ，C C + C N の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク は ， 無 水 物 で
1 5 5 4 c m- 1（ ▼ ）， 水 和 物
で は
1 5 5 3 c m- 1（
▽） に 認 め ら れ た ． し か し な が ら ， 両 多 形 間 に お け
る ピ ー ク 位 置 あ る い は 強 度 差 は わ ず か で あ っ た ． 以 上 の 結 果 よ り ，
1 6 0 0
～
1 7 0 0 c m- 1の 範 囲 に お い て ， 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル で は ピ ー ク
の 強 度 比 あ る い は ピ ー ク 幅 と い っ た 吸 収 パ タ ー ン の 違 い で 判 別 す
る こ と が 求 め ら れ る の に 対 し ， ラ マ ン ス ペ ク ト ル で は
1 6 5 6 c m- 1に
無 水 物 特 有 の ピ ー ク が 認 め ら れ た ．J P 1 7 に お い て ，カ フ ェ イ ン 水 和 物 お よ び 無 水 カ フ ェ イ ン は 別 の 各 条 で は 収 載 さ れ て い る が ，化 学 的 試 験 法 で あ る 確 認 試 験 は 同 一 の 試 験 法 で あ る こ と か ら 両 者 の 区 別 が で き な い た め ，ラ マ ン 分 光 法 は 水 和 状 態 の 識 別 に 有 用 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た ．
F i g . 1 R a m a n ( a ) a n d i n f r a r e d s p e c t r a ( b ) o f C a f f e i n e .
（ ▼ ）（ ▽ ）
F i g u r e 2
に フ ロ セ ミ ド の 結 晶 多 形 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル な ら び に 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 示 す ． ラ マ ン ス ペ ク ト ル に お い て （
F i g .2 a
），
7 9 0お よ び
8 9 0 c m- 1付 近 に ベ ン ゼ ン 環 お よ び フ ラ ン 環
C - H基
の 面 外 変 角 振 動 ，
1 6 5 0～
1 5 5 0 c m- 1の 領 域 に ベ ン ゼ ン 環 お よ び フ ラ
ン 環
C = C基 の 伸 縮 振 動 に 由 来 す る 散 乱 ピ ー ク を 認 め た
2 2 )．
1 2 0 0～
11 0 0 c m- 1
の 領 域 で は ，
C - C基 の 面 内 伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク が
11 4 8
お よ び
11 2 2 c m- 1（
I形 ），
11 5 3 c m- 1（
I I形 ） そ し て
11 6 7 c m- 1（
I I I形 ） に 観 察 さ れ た
2 3 )． こ れ ら の 領 域 に お い て ，
I形 ，
I I形 お
よ び
I I I形 に 特 異 的 な ピ ー ク が 観 察 さ れ た こ と か ら ，
3種 類 の 多 形
の 識 別 が 可 能 で あ る と 考 え ら れ た ．
赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル（
F i g . 2 b）で は ，
1 7 0 0～
1 5 5 0 c m- 1の 領 域 に お い て ，
1 6 6 0 c m- 1付 近 に 芳 香 族 （
A r）
- C O O Hの
C = O基 に 由 来 す る 吸 収 ピ ー ク ，
1 5 6 0 c m- 1付 近 に
A r- S O2- N H3基 の
- N H3基 に 由 来 す る ピ ー ク を 認 め た
2 2 , 2 4 - 2 5 )．ま た
1 3 0 0～
11 0 0 c m- 1の 領 域 で は ，C - O ，S = O あ る い は
C - N基 に 由 来 す る 複 数 の ピ ー ク が 認 め ら れ た
2 3 )． 総 じ て
I形 と
I I形 の ス ペ ク ト ル は 酷 似 し て お り ，
I I I形 と は
1 3 0 0お よ び
S O2の 対 称 振 動 に 由 来 す る
11 5 0 c m- 1付 近 の ピ ー ク 位 置 で 区 別 で き る と 考 え ら れ た ．
固 形 製 剤 の 添 加 剤 と し て 汎 用 さ れ て い る 乳 糖 や デ キ ス ト ロ ー ス
な ど の
C - Cお よ び
C = O基 を 有 す る 単 糖 類 お よ び 二 糖 類 で は
8 0 0～
9 0 0 c m- 1や
1 2 0 0～
1 4 6 0 c m- 1の 領 域 に ， 結 晶 セ ル ロ ー ス や カ ル ボ キ
シ メ チ ル セ ル ロ ー ス な ど の
C - Oお よ び
C - C基 を 有 す る 多 糖 類 で は
8 5 0～
1 5 0 0 c m- 1に 特 徴 的 な ピ ー ク が 現 れ る こ と か ら ，
1 6 0 0 c m- 1付 近
に 多 形 を 識 別 で き る ピ ー ク が 検 出 さ れ る ラ マ ン ス ペ ク ト ル は 特 異
性 に 優 れ て お り ，確 認 試 験 と し て 有 用 で あ る こ と が 裏 付 け ら れ た
2 6 )．
F i g . 2 R a m a n ( a ) a n d i n f r a r e d s p e c t r a ( b ) o f f u r o s e m i d e . D a s h e d l i n e r e g i o n s s h o w s p e c t r a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e p o l y m o r p h s .
1 . 3 . 2
製 剤 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 の 評 価
J P 1 7
の 医 薬 品 各 条 に は 原 薬 だ け で な く 製 剤 も 収 載 さ れ て い る ．
製 剤 の 確 認 試 験 と し て 採 用 さ れ て い る の は 主 に 製 剤 を 溶 解 し た 溶 液 の 紫 外 吸 収 ス ペ ク ト ル で あ る ．そ こ で ，
J P 1 7の 参 考 情 報 に 収 載 さ れ て い る 紫 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 参 照 し て ，比 較 的 ス ペ ク ト ル が 類 似 し て い る 製 剤 と し て フ ァ モ チ ジ ン（ ガ ス タ ー ）散 お よ び ト ロ キ シ ピ ド （ ア プ レ ー ス ） 細 粒 を 選 択 し ， ラ マ ン 分 光 法 お よ び 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 測 定 法 に よ り 試 験 を 行 っ た
2 7 , 2 8 )．ま た ，フ ァ モ チ ジ ン 散 に つ い て は 含 量 が 異 な る 規 格 が 市 販 さ れ て い る た め ，
2 %お よ び
1 0 %の 散 剤 に つ い て 検 討 し た ．
フ ァ モ チ ジ ン 散 の
2 %お よ び
1 0 %の 製 剤 ， な ら び に 有 効 成 分 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を
F i g . 3 aに 示 す ． 有 効 成 分 の フ ァ モ チ ジ ン に 特 異 的 な 散 乱 ピ ー ク が
1 3 3 3 c m- 1と
7 3 9 c m- 1に 認 め ら れ ，
S O2に 由 来 し た ピ ー ク も
5 4 6 c m- 1に 観 察 さ れ た
2 2 , 2 9 )． 一 方 ， フ ァ モ チ ジ ン 散 の 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 測 定 し た と こ ろ（
F i g . 3 b），
1 0 %の 製 剤 に お い て の み ，フ ァ モ チ ジ ン に 特 異 的 な 吸 収 ピ ー ク と し て
1 6 3 8 c m- 1，
1 6 0 0 c m- 1（
N - C = Nの 伸 縮 振 動 ），
1 5 3 3 c m- 1お よ び
11 4 7 c m- 1（
S O2の 非 対 称 伸 縮 振 動 ） に 由 来 す る ピ ー ク が 認 め ら れ た
3 0 , 3 1）．
ト ロ キ シ ピ ド 細 粒 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を
F i g . 4 aに 示 す ．
1 7 0 0～
3 5 0 c m- 1の 広 範 な 領 域 で ，
1 6 2 7，
1 5 8 6，
1 0 3 3お よ び
3 6 4 c m- 1な ど に 代 表 さ れ る 有 効 成 分 に 特 異 的 な 散 乱 ピ ー ク が 認 め ら れ た ．同 様 に ト ロ キ シ ピ ド 細 粒 の 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 測 定 し た と こ ろ（
F i g . 4 b），
有 効 成 分 で あ る ト ロ キ シ ピ ド の
C = O伸 縮 振 動 に 由 来 す る ピ ー ク が
1 6 3 0 c m- 1に ， こ の 他 に
1 2 3 5お よ び
9 9 3 c m- 1に 特 異 的 な ピ ー ク が 認
め ら れ た
3 2 , 3 3 )．赤 外 吸 収 の ピ ー ク は ，ラ マ ン 散 乱 と 比 較 し て ，低 波
数 領 域 で 強 度 が 減 弱 す る こ と か ら ， ト ロ キ シ ピ ド の C = C お よ び C - O に 由 来 す る 8 0 0～6 0 0 c m- 1 付 近 の 赤 外 吸 収 ピ ー ク は 微 弱 と な り ， 細 粒 で は 検 出 が 困 難 に な っ て い る と 推 察 さ れ た 2 2 )．
以 上 の 結 果 か ら ， フ ァ モ チ ジ ン 散 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル で は ，（i） 混 合 物 で あ る 製 剤 に お い て も 賦 形 剤 の ラ マ ン 散 乱 は 弱 く ，有 効 成 分 に 由 来 す る ピ ー ク 強 度 の 大 き い 特 異 的 な ス ペ ク ト ル が 得 ら れ た こ と ，（i i） 有 効 成 分 の 含 量 が 2 %の 製 剤 で も ， そ の ピ ー ク 高 さ が 成 分 含 量 に 応 じ て 変 化 し て い た こ と 等 か ら ，ラ マ ン 分 光 測 定 は 製 剤 の 確 認 試 験 に も 有 用 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 3 4 )． ま た ， 両 製 剤 の J P 1 7 に お け る 確 認 試 験 で は ，フ ァ モ チ ジ ン お よ び ト ロ キ シ ピ ド の U V 領 域 に お け る 極 大 吸 収 の 範 囲 が ， そ れ ぞ れ 2 6 3～2 6 7 n m お よ び 2 5 6～
2 6 0 n m と 規 定 さ れ て い る ．ラ マ ン ス ペ ク ト ル に よ る 試 験 は ，試 料 調
製 の 必 要 が な く ，か つ 特 異 的 な 散 乱 ピ ー ク が 得 ら れ る こ と か ら ，特 異 性 に 優 れ た 試 験 法 で あ る と 考 え ら れ た ．
F i g . 3 R a m a n a n d i n f r a r e d s p e c t r a o f g a s t e r p o w d e r a n d A P I . R a m a n s p e c t r a ( a ) a n d i n f r a r e d s p e c t r a ( b ) . A r r o w s s h o w p e a k s a r e a s s o c i a t e d t o f a m o t i d i n e ( A P I ) . S a v i t z k y - G o l a y s m o o t h i n g i s a p p l i e d t o a l l o f s p e c t r a .
F i g . 4 R a m a n a n d i n f r a r e d s p e c t r a o f a p l a c e f i n e g r a n u l e s a n d A P I R a m a n s p e c t r a ( a ) a n d I n f r a r e d s p e c t r a ( b ) . A r r o w s s h o w p e a k s a s s o c i a t e d t o t r o x i p i d e ( A P I ) . S a v i t z k y - G o l a y s m o o t h i n g i s a p p l i e d t o R a m a n s p e c t r a o f a p l a c e f i n e g r a n u l e s .
1 . 3 . 3 カ プ セ ル の 原 料 と 無 機 添 加 剤 の 評 価
本 邦 で 普 及 し て い る カ プ セ ル の 原 料 と し て ，ゼ ラ チ ン と と も に ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス （H P M C） が 用 い ら れ る ． こ の こ と は ， カ プ セ ル の 硬 度 ， 溶 解 度 お よ び 耐 水 性 と い っ た ， カ プ セ ル に 必 要 と さ れ る 製 剤 学 的 特 性 に バ リ エ ー シ ョ ン を 持 た せ て い る 3 5 )． カ プ セ ル の 確 認 試 験 に つ い て は ，L u i s P o l o D í e z ら が 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル を 用 い た 原 料 の 確 認 に つ い て 報 告 し て い る 3 6）． し か し な が ら ，カ プ セ ル の 原 料 の 一 つ で あ る 酸 化 チ タ ン の 測 定 が で き な い こ と ， あ る い は カ プ セ ル を 細 断 す る な ど 試 料 の 前 処 理 が 必 要 な 点 で 確 認 試 験 に 不 向 き な こ と か ら ，本 研 究 で は ラ マ ン 分 光 法 を 用 い て カ プ セ ル の 試 験 を 行 っ た ．
な お ， 本 研 究 で は 近 赤 外 領 域 の レ ー ザ ー （1 0 6 4 n m） を 用 い た ． そ の 理 由 は ， 汎 用 さ れ て い る 可 視 領 域 の レ ー ザ ー （7 8 5 n m） を 搭 載 し て い る 装 置 で H P M C の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を 測 定 し た 結 果 ， ラ マ ン 散 乱 の ピ ー ク 強 度 が 明 ら か に 減 弱 化 し た た め で あ る ．こ の こ と は ， 可 視 領 域 の レ ー ザ ー で 励 起 し た 場 合 ，H P M C の 主 骨 格 で あ る セ ル ロ ー ス に 由 来 し た 蛍 光 発 光 が 生 じ る た め ，ラ マ ン 散 乱 の ピ ー ク に 重 複 す る こ と で 試 料 由 来 の ピ ー ク を 不 明 瞭 に し た と 考 え ら れ た 3 7 )．
ゼ ラ チ ン カ プ セ ル の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を F i g . 5 a に 示 す ． ア ミ ド
I（C = O 基 の 伸 縮 振 動 ）に 由 来 す る ピ ー ク を 1 6 6 0 c m- 1 に ，ア ミ ド I I I
（N - H 基 の 変 角 振 動 ） に 由 来 す る ピ ー ク を 1 2 7 2 c m- 1 お よ び 1 2 4 2
c m- 1 に 認 め た 3 8 - 4 2 )．ま た ，C H2 基 の 反 対 称 振 動 に 由 来 す る 強 度 の 強 い ピ ー ク が 1 4 4 6 c m- 1 に 観 察 さ れ た 4 3 )． さ ら に ， 酸 化 チ タ ン （ ア ナ タ ー ゼ 型 ） に 特 徴 的 な ピ ー ク が 6 3 6，5 1 3 お よ び 3 9 5 c m- 1 に 認 め ら れ ，赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル で は 測 定 が 困 難 な 酸 化 チ タ ン を 明 瞭 に 観 察
で き た こ と は 特 筆 す べ き 点 と 考 え ら れ た 2 6 , 4 4 )．
H P M C を 主 成 分 と す る カ プ セ ル の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を F i g . 5 b に
示 す ．1 5 0 0～8 5 0 c m- 1 の 領 域 に お い て ，1 2 0 0，1 2 6 5 お よ び 1 3 6 1 c m-
1（C H2 基 の 面 外 変 角 振 動 ）に 由 来 す る 多 糖 類 に 特 有 の ピ ー ク を 認 め
た 2 2 )． ゼ ラ チ ン あ る い は H P M C を 主 成 分 と し た カ プ セ ル の 測 定 に
お い て ，カ プ セ ル を 切 断 や 粉 砕 す る な ど 試 料 の 前 処 理 を す る こ と な く ，カ プ セ ル の 主 原 料 を 特 定 で き る 良 好 な ラ マ ン ス ペ ク ト ル を 測 定 す る こ と が で き た ．
F i g . 5 R a m a n s p e c t r a o f g e l a t i n c a p s u l e ( a )， Ti O2( b ) a n d c a p s u l e m a d e b y H M P C ( c ) . H P M C s p e c t r u m a s r e f e r e n c e i s c o l l e c t e d w i t h 1 0 6 4 n m ( d ) a n d 7 8 5 n m ( e ) e x c i t a t i o n l a s e r. T h e p e a k a t 1 6 6 0 c m- 1 i s a s s o c i a t e d t o A m i d e I a n d t h e p e a k s a t 1 2 7 2 a n d 1 2 4 2 c m- 1 a r e a s s o c i a t e d t o A m i d e I I I . T h e p e a k a t 1 4 4 6 c m-
1 i s a s s i g n e d t o C H2 d e f o r m a t i o n . S a v i t z k y - G o l a y s m o o t h i n g i s a p p l i e d t o ( c )， ( d ) a n d ( e ) .
1 . 3 . 4 遮 光 瓶 に 充 填 さ れ た 液 体 試 料 の 測 定
赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 法 は 拡 散 反 射 法 ，A T R 法 な ど 試 料 の 状 態 に 応 じ た 最 適 な 分 析 法 を 選 択 す る 必 要 が あ る 一 方 で ， ラ マ ン 分 光 法 は 励 起 光 に 対 す る 散 乱 光 を 検 出 す る た め ， 反 射 モ ー ド の 測 定 に よ っ て ガ ラ ス 容 器 内 の 試 料 も 簡 易 に 測 定 で き る な ど ， 卓 越 し た 利 便 性 な ら び に 携 帯 型 装 置 の 急 速 な 普 及 に つ な が っ て い る 4 5 )． こ の 特 徴 が 活 か さ れ る 例 と し て ， 液 体 で あ る メ タ ノ ー ル の 分 析 を 試 み た ． 検 出 器 の 焦 点 距 離 を 調 整 し て 測 定 し た ス ペ ク ト ル を F i g . 6 に 示 す ． 容 器 で あ る ガ ラ ス 表 面 の 近 傍 に 焦 点 を 合 わ せ た 場 合 （F i g . 6 a），1 0 9 2 c m- 1（S i - O 伸 縮 振 動 ） と 5 5 0 c m- 1（S i - O - S i 伸 縮 振 動 ） に ガ ラ ス に 特 徴 的 な ピ ー ク を 認 め た 2 2 , 4 6 )． 焦 点 距 離 を 長 く し て ガ ラ ス 容 器 の 内 側 に 設 定 す る と （F i g . 6 b），1 0 3 6 c m- 1（C - O 伸 縮 振 動 ） と 1 4 5 8 c m- 1（C H3 変 角 振 動 ） に ， 新 た に 液 体 試 料 （ メ タ ノ ー ル ） に 由 来 す る ピ ー ク が 認 め ら れ ， さ ら に 焦 点 距 離 を ガ ラ ス 容 器 の 内 側 に 設 定 す る と （F i g . 6 c）， メ タ ノ ー ル の み に 由 来 す る 2 本 の ピ ー ク を 明 瞭 に 観 察 す る こ と が で き た 4 6 )．
F i g . 6 R a m a n s p e c t r u m i n t h e B r o w n b o t t l e . R a m a n s p e c t r a o f
m e t h a n o l i n b r o w n b o t t l e a r e o b s e r v e d w i t h d i f f e r e n t f o c a l l e n g t h ; ( a ) b r o w n g l a s s b o t t l e f o c u s e d o n s u r f a c e o f t h e b o t t l e . ( b ) b r o w n g l a s s b o t t l e a n d m e t h a n o l . ( c ) m e t h a n o l f o c u s e d o n i n s i d e o f t h e b o t t l e .
1 . 4 . 結 論
J P 1 7 の 新 た な 確 認 試 験 法 と し て ラ マ ン 分 光 法 が 実 用 的 で あ る か
に つ い て ，既 法 で あ る 赤 外 吸 収 ス ペ ク ト ル 法 と 比 較 検 討 し た ．そ の 結 果 ，（i） 原 薬 結 晶 形 の 識 別 と 製 剤 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 の 特 異 的 な 検 出 ，（i i）カ プ セ ル 原 料 の 分 析 に お い て は ，試 料 を 未 処 理 で 測 定 す る 上 に ，酸 化 チ タ ン の 検 出 が 可 能 で あ る な ど ，赤 外 分 光 法 と 比 較 し て 同 等 ま た は そ れ 以 上 の 性 能 を も つ こ と が わ か っ た ．ま た ，測 定 装 置 に よ っ て は 検 出 部 の 焦 点 距 離 を 調 節 す る こ と が 可 能 で あ る た め ， 例 え ば 遮 光 瓶 に 入 っ た 試 料 も 未 開 封 で 測 定 す る こ と が で き る ． し た が っ て ，製 造 現 場 に お け る 交 叉 汚 染 や 人 体 へ の 曝 露 を 未 然 に 防 げ る ，あ る い は 光 に 不 安 定 な 製 剤 の 検 査 に お い て 特 別 な 遮 光 設 備 を 必 要 と し な い 品 質 管 理 が 可 能 と な る ． ラ マ ン 分 光 法 は J P 1 7 第 2 追 補 に 新 た に 収 載 さ れ ，今 後 は 公 的 な 試 験 法 と し て 医 薬 品 の 開 発 や 品 質 管 理 ま で の 広 い 分 野 で の 使 用 が 期 待 さ れ る ．
第 2 章 ラ マ ン お よ び 近 赤 外 分 光 法 を 用 い た 配 合 錠 中 に お け る 有 効 成 分 の 分 布
2 . 1 . 緒 言
医 療 用 医 薬 品 の 開 発 は ，単 剤 が 長 く 主 流 で あ っ た が ，1 9 9 0 年 代 後 半 か ら は 複 数 の 有 効 成 分 を 含 有 す る 配 合 剤 の 開 発 が 進 ん だ ．配 合 剤 は 服 用 す る 薬 剤 数 を 減 ら す こ と が で き る た め ，服 薬 ア ド ヒ ア ラ ン ス の 向 上 が 期 待 で き る 4 7 )．ま た ，配 合 剤 の 薬 価 は ，同 一 成 分 の 単 剤 を 服 用 す る 処 方 の 合 計 額 と 比 較 し て 安 価 に 設 定 さ れ て い る た め ，そ の 使 用 頻 度 は 増 加 し て い る ． 上 述 の 背 景 か ら ， 配 合 錠 は 高 血 圧 症 ， 糖 尿 病 お よ び 脂 質 異 常 症 な ど の 生 活 習 慣 病 の み な ら ず ，中 枢 神 経 疾 患 に 対 し て も 上 市 が 進 ん で い る ．
一 方 ，小 児 お よ び 老 年 患 者 に お い て は ，臓 器 あ る い は 代 謝 機 能 の 個 人 差 が 成 人 に 比 べ て 大 き い こ と か ら ，投 与 量 の 調 節 が 必 須 で あ る ． 薬 物 用 量 の 調 整 に は 医 薬 品 の 分 割 調 剤（ 錠 剤 を 分 割 し て 投 与 す る 手 法 ） が 頻 繁 に 行 わ れ て い る ． こ の た め ， 多 く の 錠 剤 に ， 半 分 に 分 割 す る た め の 割 線 が 付 与 さ れ て い る ．し か し な が ら ，錠 剤 の 分 割 は 主 に 薬 剤 師 が 手 作 業 で 行 う た め ，製 剤 に よ っ て は 製 剤 設 計 の 段 階 で 分 割 後 の 均 一 性 に 留 意 す る 必 要 が あ る 4 8 )． 単 一 成 分 の 錠 剤 に つ い て は ， 割 線 の 有 無 ， 有 効 成 分 の 種 類 ， 錠 剤 硬 度 等 の 製 剤 特 性 が 分 割 後 の 含 量 均 一 性 あ る い は 溶 出 挙 動 に お よ ぼ す 影 響 に つ い て 報 告 が あ
る 4 9 , 5 0 )．し か し な が ら ，複 数 の 有 効 成 分 を 含 む 配 合 錠 に つ い て ，分
割 し た 錠 剤 の 含 量 均 一 性 を 検 討 し た 例 は ，筆 者 の 知 る 限 り ま だ な い ． 近 年 ，製 剤 中 に 含 ま れ る 原 薬 あ る い は そ の 結 晶 多 形 ，な ら び に そ の 他 の 添 加 剤 を 可 視 化 で き る 手 法 と し て ， 前 処 理 不 要 ， 非 破 壊 ・ 非 接 触 で 測 定 可 能 と い う 特 性 を 持 つ 近 赤 外 分 光 法 （N I R） や ラ マ ン 分
光 法 に よ る ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ が 注 目 さ れ て い る 5 1 , 5 2 )．N I R は ， 近 赤 外 領 域 （ 波 長 8 0 0 n m～2 5 0 0 n m（ 波 数 と し て 1 2 5 0 0～4 0 0 0 c m-
1）の 光 を 測 定 対 象 に 照 射 し ，分 子 振 動 に 基 づ い た 吸 収 を 観 測 す る ． 得 ら れ た 吸 収 ス ペ ク ト ル に 統 計 学 的 手 法 を 用 い る こ と で 他 成 分 を 同 時 に 定 性 お よ び 定 量 で き る こ と か ら ，医 薬 品 の 品 質 管 理 手 法 と し て ， 特 に A P I や 添 加 物 の 定 量 に 多 数 の 実 績 が あ る 5 3 - 5 5）． 我 々 は こ れ ま で N I R を 用 い た 種 々 の 製 剤 評 価 を 報 告 し て き た 5 6 - 5 8 )． 単 剤 の 錠 剤 に 関 し て は ，ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン 錠 剤 中 の A P I 及 び 添 加 物 の 評 価 が 可 能 で あ る こ と を 報 告 し て い る 5 2 )．
一 方 ，ラ マ ン 分 光 法 は ，照 射 光 と は 異 な る 波 長 に 散 乱 さ れ る 反 射 波 （ ラ マ ン 散 乱 ） を 解 析 す る 手 法 で あ る ． 上 述 し た よ う に ， 主 に 官 能 基 の 情 報 を 反 映 し て い る 通 常 領 域 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル に 対 し て ， L F 領 域 で は 特 に 格 子 振 動 す な わ ち 結 晶 構 造 に 関 す る 情 報 を 得 る こ と が で き る 4 )． 我 々 の グ ル ー プ は ，L F 領 域 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を 用 い た 結 晶 多 形 5 9 - 6 0 )や コ ク リ ス タ ル 6 1 - 6 3 )の 評 価 に 加 え て ， 錠 剤 中 の コ ク リ ス タ ル を 含 む 構 成 成 分 の 分 布 を 可 視 化 す る こ と に 成 功 し て い る 6 4 )．
い ず れ の 分 光 法 に お け る ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ（C I）技 術 で も 基 本 的 な 測 定 手 順 は 同 様 で あ る ．測 定 対 象 試 料 の 平 面 に お い て 微 小 な 区 画 （ ピ ク セ ル ） ご と に ス ペ ク ト ル を 順 次 測 定 し ， 得 ら れ た 大 量 の ス ペ ク ト ル デ ー タ を ケ モ メ ト リ ク ス と 呼 ば れ る 手 法 で 解 析 す る ．本 法 は 錠 剤 中 の 有 効 成 分 や 添 加 剤 の 分 布 ，混 合 均 一 性 な ど の 情 報 が 得 ら れ る た め ，製 剤 設 計 や 製 造 の 現 場 に お い て 処 方 検 討 や 品 質 管 理 の 手 法 と し て 利 用 さ れ て い る 6 5 )．そ こ で 本 研 究 で は ，配 合 錠 を 分 割 し
な ど で 評 価 す る と と も に ，N I R な ら び に 原 薬 結 晶 形 に 着 目 し た L F ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ に よ る 分 析 の 有 用 性 に つ い て 検 討 し た ．
2 . 2 . 実 験 方 法 2 . 2 . 1 . 材 料
本 研 究 の 対 象 と し て ，パ ー キ ン ソ ン 病 の 治 療 に 用 い ら れ て い る 3 - ( 3 , 4 - D i h y d r o x y - L - p h e n y l a l a n i n e （ L - D O PA ） お よ び B e n s e r a z i d e h y d r o c h l o r i d e（B N S） を 有 効 成 分 と し ，1 錠 中 に L - D O PA 1 0 0 m g お よ び B N S 2 8 . 5 m g（B N S と し て 2 5 m g）を 含 有 す る M A D O PA R® t a b l e t
（M A D，中 外 製 薬 株 式 会 社 ，L o t . 11 H 0 2 0 Z），E C - D O PA R L® t a b l e t（E C， 協 和 発 酵 キ リ ン 株 式 会 社 ， L o t . 4 8 9 A A G） お よ び N E O - D O PA Z O L®
t a b l e t（N E O，第 一 三 共 株 式 会 社 ，L o t . D G B 0 1 3 1）の 3 つ の 配 合 錠 を
選 択 し た ．こ れ ら の 配 合 錠 は ，い ず れ も 割 線 を 有 す る 同 一 規 格 の 製 剤 で あ り ， 製 薬 企 業 3 社 に よ り 独 自 の 製 剤 処 方 で 供 給 さ れ て い る ．
Ta b l e 1 に 各 製 剤 に 配 合 さ れ て い る 医 薬 品 添 加 物 を 示 す ．
H P L C 法 に 用 い る 標 準 物 質 と し て L - D O PA お よ び B N S（ い ず れ も
富 士 フ ィ ル ム 和 光 純 薬 ）を 用 い た ．そ の 他 の 試 薬 は い ず れ も 富 士 フ ィ ル ム 和 光 純 薬 の 試 薬 特 級 を 用 い た ．
2 . 2 . 2 . 製 剤 試 験
J P 1 7 の 一 般 試 験 法 に 収 載 さ れ て い る 製 剤 均 一 性 試 験 に 準 じ て ，3
種 類 の 配 合 錠 そ れ ぞ れ 5 錠 を 分 割 し て 得 ら れ た 試 料 錠 剤 各 1 0 個 に つ い て ，分 割 し た 半 錠 中 に 含 ま れ る 有 効 成 分 含 量 を 測 定 す る 含 量 均 一 性 試 験 を 行 っ た 6 6 )．ま た ，分 割 さ れ た 半 錠 の 質 量 変 動 を 評 価 す る た め に 質 量 偏 差 試 験 6 7 )を 行 っ た ．
硬 度 試 験 は モ ン サ ン ト 錠 剤 硬 度 計（ 大 岩 薬 品 機 械 株 式 会 社 ）を 用 い て 3 製 剤 そ れ ぞ れ 1 0 個 に つ い て 硬 度 を 測 定 し た ． 錠 剤 を 立 て た
摩 損 度 試 験 は J P 1 7 の 参 考 情 報 に 準 拠 し て ， 次 の 条 件 で 試 験 を 実 施 し た ． 錠 剤 2 0 錠 の 質 量 を 一 括 し て 正 確 に 秤 量 し ， 錠 剤 摩 損 度 試 験 器（ 株 式 会 社 林 理 化 学 ）の ド ラ ム 内 に 入 れ ，2 5 r p m で 1 0 0 回 転 さ せ た ． 回 転 後 ， 錠 剤 表 面 に 付 着 し た 粉 末 を は け で 払 拭 し ， 試 料 全 量 の 質 量 を 正 確 に 秤 量 し た ．初 期 の 質 量 と 試 験 後 の 質 量 の 差 か ら 減 少 率 を 求 め ， 錠 剤 の 減 少 質 量 割 合 （ 摩 損 度 ） を 算 出 し た ．
2 . 2 . 3 . L - D O PA お よ び B N S の 定 量 方 法
配 合 錠 の 有 効 成 分 で あ る L - D O PA お よ び B N S の 測 定 は 以 下 の 測 定 条 件 下 で H P L C を 用 い て 行 っ た ．錠 剤（1 錠 ），ス パ ー テ ル の 曲 面 を 利 用 し て 割 線 に そ っ た 分 割 後 の 半 錠 を そ れ ぞ れ 秤 量 し た ．半 錠 は 精 製 水 3 0 m L を 加 え て 崩 壊 さ せ た 後 ， ギ 酸 5 m L を 加 え て 溶 解 さ せ た 後 ，移 動 相 で 全 量 5 0 m L と し た ．こ の 溶 液 を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー （A c r o d i s c®，L i f e S c i e n c e 社 ， 孔 径 0 . 8 μm） を 用 い て ろ 過 し ， そ れ ぞ れ の 有 効 成 分 の 濃 度 が 0 . 5 m g / m L と な る よ う に 移 動 相 で 希 釈 し ， そ れ ぞ れ の 試 料 溶 液 と し た ． つ ま り ，L - D O PA の 測 定 は 2 0 倍
（L - D O PA：0 . 5 m g / m l，B N S：0 . 1 2 5 m g / m l），B N S の 測 定 は 5 倍 （L -
D O PA：2 m g / m L，B N S：0 . 5 m g / m L）に 希 釈 し た 試 料 溶 液 を 用 い た ．
別 に ，L - D O PA お よ び B N S 約 1 0 0 m g を 秤 量 し ， 精 製 水 3 0 m L を 加
え ，L - D O PA の み ギ 酸 5 m L を 加 え て 溶 解 し ， 移 動 相 で 全 量 5 0 m L
と し た ．こ の 溶 液 0 . 5 m L ず つ を 合 わ せ ，移 動 相 で 全 量 2 0 m L（ 各 濃
度 0 . 5 m g / m L） と し ， 標 準 溶 液 と し た ．
H P L C 装 置 の 構 成 を 以 下 に 示 す ． ポ ン プ ：J A S C O 8 8 0 - P U お よ び
検 出 器 ：J A S C O 8 7 5 - U V（J A S C O C o r p o r a t i o n , To k y o J a p a n）， オ ー ト サ ン プ ラ ー ：A S - 8 0 1 0（To s o h C o r p o r a t i o n , To k y o J a p a n）， カ ラ ム ：
I n e r s t i l ® O D S - 3（4 . 6 × 1 5 0 m m , G L S c i e n c e s I n c , To k y o J a p a n） を 用 い
た ．H P L C 測 定 は ， 検 出 波 長 ：2 2 0 n m， 流 速 ：1 . 0 m L / m i n， カ ラ ム
温 度 ： 室 温 付 近 の 一 定 温 度 ， 移 動 相 ：1 0 m m o l / L S o d i u m D o d e c y l
S u l f a t e 水 溶 液/ア セ ト ニ ト リ ル ＝6 6：3 4，p H 3 . 0 の 条 件 で 行 っ た ．
2 . 2 . 4 . 近 赤 外 ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ
N I R ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ （N I R - C I） は 素 子 数 （ 縦 2× 横 8） の 液
体 窒 素 冷 却 型 M C T 検 出 器 を 搭 載 し て い る S p o t l i g h t 4 0 0
（P e r k i n E l m e r, Wa l t h a m , U S A） を 用 い て 測 定 を 行 っ た ．1 m m×1 m m の 測 定 領 域 を 2 5μ 間 隔 で 縦 横 を 分 割 し ， 合 計 1 6 0 0 ス ペ ク ト ル を 得 た ． 主 な 測 定 条 件 は ， 測 定 領 域 は 7 8 0 0 ~ 3 6 0 0 c m- 1， な お バ ッ ク グ ラ ウ ン ド に は 金 蒸 着 さ れ た 鏡 の 表 面 を 9 0 回 積 算 し た ス ペ ク ト ル を 用 い た ．N I R 化 学 イ メ ー ジ ン グ 及 び ス ペ ク ト ル 処 理 に I S y s c h e m i c a l i m a g i n g s o f t w a r e （ v e r s i o n 5 . 0 ; M a l v e r n I n s t r u m e n t s L t d . ,
Wo r c e s t e r s h i r e， U . K .） を 用 い た ． 解 析 に 用 い た 全 て の 測 定 N I R ス
ペ ク ト ル は ，試 料 表 面 の 凹 凸 の 変 化 に よ る 反 射 率 の 変 化 を 除 去 す る た め に 平 滑 化 処 理 と し て S N V（S t a n d a r d N o r m a l Va r i a t e） を 行 い ， ス ペ ク ト ル は 反 射 率（R）か ら 吸 光 度 l o g ( 1 / R ) .へ 変 換 し て い る 6 8 )． P C A（P r i n c i p a l C o m p o n e n t A n a l y s i s； 主 成 分 解 析 ）6 9 - 7 0 ) ま た は ， 成 分 に 特 異 的 な ピ ー ク の 強 度 を 用 い て N I R 化 学 イ メ ー ジ ン グ を 得 た ． 化 学 イ メ ー ジ ン グ 中 の P C A ス コ ア ま た は ピ ー ク の 高 低 を 赤 ま た は 青 で 示 し ，赤 色 は ス コ ア 又 は ピ ー ク 高 さ が 高 い こ と を 示 し ，青 は 低 い こ と を 示 す ．
2 . 2 . 5 低 波 数 ラ マ ン ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ
低 波 数 領 域 ラ マ ン ス ペ ク ト ル は- 8 0 0 c m- 1 か ら+ 2 8 0 0 c m- 1 の 領 域 を 露 光 時 間 5 0 0 m s，7 8 5 n m 励 起 レ ー ザ ー ，C C D 検 出 器 を 搭 載 し て い る T R - W P S（O n d a x I n c . , M o n r o v i a C A U S A） で 行 っ た ．2 0× 対 物 レ ン ズ ，約 2 0 μm 間 隔 で イ メ ー ジ ン グ 測 定 を 実 施 し た ．ス ペ ク ト ル 解 析 と S p e c t r a A n a l y z e r a n d M a p p e r（O n d a x I n c . , M o n r o v i a C A U S A） を 用 い て ，P C A 解 析 に よ り ケ ミ カ ル イ メ ー ジ ン グ を 得 た ．
2 . 3 . 結 果 ・ 考 察
2 . 3 . 1 . 配 合 錠 の 製 剤 試 験
3 種 類 の 配 合 錠 そ れ ぞ れ 5 錠 を 分 割 し ， 得 ら れ た 試 料 1 0 個 に つ い て ，J P 1 7 収 載 の 含 量 均 一 性 試 験 を 行 っ た ．H P L C を 用 い て 2 種 類 の 有 効 成 分（L - D O PA，B N S）含 量 を 定 量 し ，そ れ ぞ れ の 判 定 値 を 算 出 し た ．そ の 結 果 ，L - D O PA お よ び B N S 含 量 の 判 定 値 は ，そ れ ぞ れ
11 . 0～2 1 . 9 %お よ び 1 3 . 3～1 7 . 5 %と な り ，E C で は J P 1 7 に 規 定 さ れ て
い る 値 （1 5 . 0 %） よ り 大 き く ， 不 適 合 と な っ た （Ta b l e 2）． そ こ で ， 分 割 し た 各 錠 剤 の 含 量 を 各 試 料 の 質 量 で 補 正 し た と こ ろ ，L - D O PA お よ び B N S 含 量 の 判 定 値 が ， そ れ ぞ れ 6 . 4～9 . 2 お よ び 6 . 1～8 . 6 に 改 善 し ，J P 1 7 の 規 定 を 満 た し た ．し た が っ て ，錠 剤 お よ び 分 割 し た 半 錠 中 の 薬 物 含 量 は 均 一 で あ り ，錠 剤 の 分 割 に 難 が あ る こ と が 示 唆 さ れ た ．事 実 ，同 じ 結 果 を 元 に 質 量 偏 差 試 験 の 判 定 値 を 計 算 し た 結 果 ， 含 量 均 一 性 試 験 と 同 様 の 傾 向 を 示 し た ．
錠 剤 の 摩 損 度 に 関 し て ， そ れ ぞ れ の 錠 剤 各 2 0 個 に つ い て 摩 損 度 試 験 を 行 っ た 結 果 ，M A D，E C お よ び N E O の 試 験 結 果 は そ れ ぞ れ
0 . 4 1，0 . 1 4，0 . 0 2 と な っ た ． 錠 剤 の 摩 損 度 に 関 し て ，J P 1 7 の 参 考 情
報 に よ る と ， 質 量 減 少 率 は 1 %以 下 で あ る こ と が 望 ま し い と 記 載 さ れ て お り ，本 試 験 の 結 果 は こ の 基 準 を 十 分 に 満 た し て い た ．各 錠 剤 の 硬 度 試 験 に 関 し て は ， 各 製 剤 に つ き 1 0 錠 ず つ 測 定 し た 硬 度 の 平 均 値 で 評 価 し た （Ta b l e 2）． 錠 剤 硬 度 は 輸 送 中 の 衝 撃 や 包 装 工 程 に お い て 耐 破 損 性 を 考 慮 し た 場 合 お よ そ 3 9 . 2 N 以 上 の 硬 度 が 必 要 さ れ て い る 7 1 - 7 2 )．今 回 の 結 果 の 単 位 を N に 換 算 す る と ，M A D，E C お
よ び N E O の 硬 度 は ，そ れ ぞ れ 7 3 . 5～8 3 . 3，3 3 . 3～4 1 . 4 お よ び 5 6 . 8～
6 8 . 6 と な り ， い ず れ の 製 剤 も 耐 破 損 性 を 有 す る が ，E C が 他 と 比 較
し て 低 い 値 を 示 し た ．
割 線 入 り 錠 剤 は 耐 圧 性 が 低 く ，製 造 時 に 高 い 打 錠 圧 を か け に く い こ と が 指 摘 さ れ て お り 7 3 )， 割 線 が 深 く な る と と も に 硬 度 が 低 下 す る こ と も 報 告 さ れ て い る 7 4 )．Ta b l e 2 の s i d e v i e w o f s p l i t l i n e に 示 す 通 り ，E C の 割 線 の 深 さ は 0 . 4 5 m m で あ り ， 他 の 2 製 剤 と 比 較 し て 明 ら か に 深 く ，こ の こ と が 硬 度 の 低 下 に 寄 与 し て い る と 考 え ら れ た ．以 上 の 結 果 よ り ，分 割 後 の 錠 剤 で は 質 量 偏 差 に 留 意 す べ き こ と が 示 唆 さ れ た が ，薬 物 は 均 一 に 分 散 し て い る こ と を 確 か め る た め に ， イ メ ー ジ ン グ 分 析 を 行 う こ と に し た ．
Ta b l e 1 I n a c t i v e P h a r m a c e u t i c a l I n g r e d i e n t s u s e d i n e a c h c o m b i n a t i o n Ta b l e t .
Ta b l e 2 Te s t s C o n d u c t e d o n C o m b i n a t i o n Ta b l e t s i n T h i s S t u d y
EC-DOPARL® NEODOPASOL®
Corn starch ＋ － ＋
Excipient MADOPAR®
＋ －
Carmellose calcium ＋ ＋ ＋
Potato starch －
＋ ＋
Talc ＋ ＋ ＋
Magnesium stearate ＋
＋ ＋
Food yellow No.4 ＋ － －
Lactose hydrate ＋
－ －
Food red No.102 － － ＋
Food red No.3 ＋
＋ －
(＋) include (−) exclude
Red ferric oxide －
2 . 3 . 2 . 近 赤 外 イ メ ー ジ ン グ に よ る 画 像 解 析
錠 剤 表 面 の 成 分 分 布 を 検 討 す る た め に 近 赤 外 イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た ．本 研 究 に 用 い た 3 種 類 の 製 剤 は 平 錠 で あ る が 刻 印 ，割 線 が あ る た め ， そ れ ら を 避 け て F i g . 7 に 示 す 箇 所 の 測 定 を 行 っ た ． 本 錠 剤 の 分 析 に お い て は 原 材 料 の 入 手 が 難 し い こ と か ら ，ま ず ラ ン ダ ム に E C 中 の ス ペ ク ト ル を プ ロ ッ ト し た と こ ろ ，4 6 6 4，5 1 6 8 お よ び 6 3 2 8 c m- 1 に 大 き な バ ラ ツ キ が 認 め ら れ た ． そ の 3 カ 所 の イ メ ー ジ 図 を
F i g . 8 に 示 す ．試 薬 か ら 得 ら れ た 主 要 な 含 有 成 分（F i g . 9） の 近 赤 外
ス ペ ク ト ル と 比 較 し た と こ ろ ，4 6 6 4 c m- 1 は L - D O PA，6 3 2 8 c m- 1 は
B N S 及 び 乳 糖 ，5 1 6 8 c m- 1 は コ ー ン ス タ ー チ お よ び 乳 糖 由 来 の ピ ー
ク で あ る こ と を 確 認 し た ．
こ れ ら の 各 成 分 に 特 異 性 の 高 い ピ ー ク を 用 い て 作 成 し た R B G
（R e d，B l u e，G r e e n） イ メ ー ジ を F i g . 1 0 に 示 す ． 重 ね 合 わ せ た イ
メ ー ジ 図 で は ， 赤 は 4 6 6 4 c m- 1 に ピ ー ク の あ る L - D O PA， 青 は 6 3 2 8 c m- 1 に ピ ー ク を も つ B N S， 緑 は 5 1 6 8 c m- 1 に ピ ー ク を も つ コ ー ン ス タ ー チ と な る ．乳 糖 は 5 1 6 8 お よ び 6 3 2 8 c m- 1 付 近 の い ず れ に も 吸 収 を も つ た め ，R B G イ メ ー ジ 上 で は 青 と 緑 が 重 な っ た 水 色 で 表 示 さ れ て い る ．こ れ に よ り 主 な 成 分 の 分 布 を 良 好 に 可 視 化 す る こ と が 可 能 と な り ，イ メ ー ジ ン グ 画 像 か ら ，各 錠 剤 と も 各 成 分 が 均 一 に 分 散 し て い る こ と が 推 測 で き た ．
外 的 基 準 と な る ス ペ ク ト ル が 不 要 な P C A（P r i n c i p l e C o m p o n e n t
A n a l y s i s） 解 析 に よ っ て 得 ら れ た イ メ ー ジ 及 び ロ ー デ ィ ン グ を F i g .
11 に 示 す ．P C A 第 1 成 分 は 一 般 的 に ス ペ ク ト ル 平 均 か ら の 乖 離 を 示 す こ と が 多 い 4 8 )．P C A の 第 2 成 分 は ロ ー デ ィ ン グ に お い て 5 2 0 0
ク を 持 た な い 主 薬 2 種 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た ．P C A の 第 3 成 分 は ロ ー デ ィ ン グ が ほ ぼ 乳 糖 の ス ペ ク ト ル と 形 状 が 一 致 す る こ と か ら 乳 糖 で あ る 可 能 性 が 考 え ら れ た ．P C A の 第 4 成 分 は ロ ー デ ィ ン グ に お い て 5 2 0 0 c m- 1 付 近 に 下 向 き ピ ー ク ，6 3 0 0 c m- 1 に 上 向 き ピ ー ク が 認 め ら れ る こ と か ら B N S で あ る 可 能 性 が 示 さ れ た ．P C A 第 3， 4 成 分 の イ メ ー ジ に お い て ， 高 い ス コ ア 値 を 示 す ド メ イ ン の ス ペ ク ト ル を 確 認 し た と こ ろ ， そ れ ぞ れ 乳 糖 と B N S の ス ペ ク ト ル と 一 致 し た ．一 方 ，P C A 第 2 成 分 の イ メ ー ジ に お い て ，高 い ス コ ア 値 を 示 す ド メ イ ン か ら は L - D O PA 及 び B N S の ス ペ ク ト ル が 認 め ら れ ， 上 記 を 支 持 す る 結 果 が 得 ら れ た ．他 の 成 分 に つ い て は 一 般 的 に 含 量 が 低 い の で ，P C A に よ る 解 析 で は 抽 出 す る こ と が 難 し か っ た と 考 え ら れ た ．P C A 解 析 に よ る イ メ ー ジ ン グ で は ，ス ペ ク ト ル 平 均 か ら の 乖 離 を 示 す P C A 第 1 成 分 お よ び 他 の 主 成 分 の 分 布 に 特 徴 は 認 め ら れ ず ，錠 剤 全 体 の 混 合 性 は あ る 程 度 均 一 で あ る と い う こ と が 推 察 さ れ た ．し た が っ て ，P C A に よ る 解 析 で も 各 成 分 が 均 一 に 分 散 し て い る こ と を 支 持 す る 結 果 が 得 ら れ た ．
F i g . 7 I l l u s t r a t i o n o f t h r e e t a b l e t s . ( a ) M A D O PA R®, ( b ) E C - D O PA R L®, ( c ) N E O D O PA S O L® d a s h e d l i n e r e g i o n s s h o w a r e a o f c h e m i c a l i m a g i n g
F i g . 8 D i s t r i b u t i o n m a p b y N e a r i n f r a r e d s p e c t r a o f L - D O PA ( a )， B N S ( b ) a n d l a c t o s e - s t a r c h ( c ) w i t h i n t h e E C - D O PA R L t a b l e t . T h e i m a g e s L - D O PA ( a ) o b t a i n e d f r o m p e a k h e i g h t a t 4 6 6 4 c m- 1， B N S ( b ) p e a k h e i g h t a t 6 3 2 8 c m- 1 a n d l a c t o s e – s t a r c h ( c ) p e a k h e i g h t a t 5 1 6 8 c m- 1. C o l o r m a p a s s i g n s t h e r a n g e o f p e a k h e i g h t v a l u e s p r e s e n t i n t h e i m a g e .
F i g . 9 R e f e r e n c e N e a r - i n f r a r e d s p e c t r a o f L - D O PA ( r e d ) , C o r n S t a r c h ( l i g h t b l u e ) , L a c t o s e H y d r a t e ( L i g h t g r e e n ) a n d B e n s e r a z i d e H y d r o c h l o r i d e ( B N S , b l u e ) . T h e s p e c i f i c p e a k o f t h e s e f o u r p u r e c o m p o u n d s a r e i d e n t i f i e d a t 4 6 6 4 c m- 1 , 5 1 6 8 c m- 1 a n d 6 3 2 8 c m- 1 f o r L - D O PA ; c o r n s t a r c h a n d l a c t o s e h y d r a t e ; a n d B N S a n d l a c t o s e h y d r a t e , r e s p e c t i v e l y.
F i g . 1 0 R G B N e a r - i n f r a r e d c h e m i c a l i m a g e o f L - D O PA ( R e d ) , L a c t o s e - S t a r c h ( G r e e n ) a n d B e n s e r a z i d e H y d r o c h l o r i d e ( B l u e ) i n M A D O PA R® ( a ) , E C - D O PA R L ( b ) , a n d N E O D O PA S O L ( c ) Ta b l e t s
Ta b l e t s w e r e m e a s u r e d a t a n i n s t r u m e n t r e s o l u t i o n o f 1 6 c m- 1 o v e r t h e r a n g e f r o m 3 6 0 0 t o 7 8 0 0 c m- 1. T h e i m a g e s w e r e p e r f o r m e d w i t h a p i x e l r e s o l u t i o n o f 2 5 μ m .
F i g . 11 L o a d i n g p l o t s f o r e a c h P C f r o m P C A b y N e a r - i n f r a r e d s p e c t r a .
2 . 3 . 3 . 低 波 数 ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ
近 年 ，結 晶 性 原 薬 の 評 価 法 と し て 低 波 数 領 域 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル が 注 目 さ れ て い る ．L F 領 域 で は 試 料 の 結 晶 構 造 に 由 来 し た 散 乱 ピ ー ク が 観 測 さ れ る た め ，ス タ ー チ 類 の よ う な 結 晶 性 の 低 い ポ リ マ ー 系 の 添 加 剤 は ピ ー ク が 認 め ら れ な い こ と 7 5 )， ラ マ ン 散 乱 光 の 強 度 が 強 い こ と か ら 相 対 的 に 蛍 光 の 影 響 を 受 け に く い 7 6 )な ど の 利 点 を 有 し て い る ．そ こ で 本 研 究 で は ，N E O を モ デ ル 製 剤 と し て ，錠 剤 中 成 分 の 分 散 状 態 に つ い て L F ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ に よ る 評 価 を 試 み た ．
有 効 成 分 で あ る L - D O PA お よ び B N S，添 加 剤 で あ る 乳 糖 水 和 物 お よ び コ ー ン ス タ ー チ の 通 常 お よ び L F 領 域 に お け る ラ マ ン ス ペ ク ト
ル を F i g . 1 2 お よ び F i g . 1 3 に 示 す ． い ず れ の 領 域 で も 各 成 分 に 特 徴
的 な 散 乱 ピ ー ク が 認 め ら れ て い る も の の ，L F 領 域 に お い て は 信 号 強 度 が 強 く ， 各 成 分 間 に お け る 差 も 明 ら か で あ っ た ． ま た ， 結 晶 性 の 低 い コ ー ン ス タ ー チ で は ラ マ ン 散 乱 が ほ と ん ど 認 め ら れ な か っ た ．
F i g . 1 2 C o n v e n t i o n a l r e g i o n o f p u r e s p e c t r u m o f L - D O PA , B N S， L a c t o s e H y d r a t e a n d C o r n s t a r c h .
R a m a n b a n d s a t 1 6 0 9 c m- 1 a n d 1 6 3 1 c m- 1 f o r L - D O PA a n d a t 1 6 2 4 c m- 1 f o r B N S a r e v e r y c h a r a c t e r i s t i c b u t w e a k . T h e R a m a n s p e c t r u m o f l a c t o s e h y d r a t e c o n t a i n s δ ( C C ) a n d δ ( C O ) b e n d i n g v i b r a t i o n s i n t h e r e g i o n ( a )，δ ( C H ) d e f o r m a t i o n s i n t h e r e g i o n ( b ) a n d δ ( C H2) d e f o r m a t i o n s i n t h e r e g i o n ( c ) . P o t a t o S t a r c h o f R a m a n s p e c t r a c o n t a i n s ν ( C – O ) a n d ν ( C – C ) s t r e t c h i n g v i b r a t i o n s a n d δ ( C H2) d e f o r m a t i o n s i n t h e r e g i o n 8 5 0 - 1 5 0 0 c m- 1，( * ) S a v i t z k y - G o l a y s m o o t h i n g i s a p p l i e d
F i g . 1 3 L o w f r e q u e n c y r e g i o n o f p u r e s p e c t r u m o f L - D O PA , B N S , L a c t o s e H y d r a t e a n d C o r n S t a r c h .
N E O の 錠 剤 表 面 を マ ッ ピ ン グ 測 定 し た 2 5 1 0 0 ス ペ ク ト ル の P C A 解 析 か ら 得 ら れ た 各 成 分 の 分 散 状 態 を F i g . 1 4 に 示 す ． 各 成 分 を 重 ね 合 わ せ た イ メ ー ジ ン グ 画 像 を F i g . 1 4 a， 各 成 分 の 分 散 状 態 の イ メ ー ジ ン グ 画 像 を F i g . 1 4 b に 示 す ．ラ マ ン の 散 乱 強 度 が 各 成 分 に よ っ て 異 な る た め ，実 際 の 配 合 量 と イ メ ー ジ 中 に 占 め る ピ ク セ ル 数 の 割 合 は ず れ て い る も の の ，各 成 分 が 均 一 に 分 散 し て い る 様 子 が 観 察 さ れ た ．
F i g . 1 4 D i s t r i b u t i o n m a p b y l o w f r e q u e n c y s p e c t r a o f L - D O PA , B N S a n d l a c t o s e w i t h i n t h e N E O t a b l e t . P r i n c i p a l c o m p o n e n t a n a l y s i s ( P C A ) w a s u s e d t o d i s c r i m i n a t e L - D O PA , L a c t o s e H y d r a t e , a n d b e n s e r a z i d e h y d r o c h l o r i d e .
