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特集：血小板膜蛋白受容体の基礎と臨床応用 血栓止血誌 2015; 26（1）: 35-41

1．はじめに

 血小板膜上にはさまざまな増殖因子や造血因子に

対する 1 回膜貫通型受容体が発現している．血小板

の活性化と血栓形成を促進する受容体型チロシンキ

ナ ー ゼ と し て，ephrin 受 容 体 の Eph キ ナ ー ゼ や

Gas6（the growth arrest-specific gene 6 product）受容体

の Axl，Sky，Mer キナーゼが知られている．一方，

血小板産生因子のトロンボポエチン（thrombopoietin;

TPO）に対する受容体の MPL（CD110）は RTK とは異

なり，細胞質ドメインにチロシンキナーゼ活性を持

たないが，細胞内の JAK2（Janus kinase 2）キナーゼ

によるチロシンリン酸化を活性化し，TPO シグナ

ルを伝達する．MPL は巨核球−血小板系と造血幹

細胞に発現しており，TPO/MPL シグナルは血小板

産生を促進し，造血幹細胞を静止期に維持してい

る．最近の研究から，MPL

が骨髄増殖性腫瘍（my-eloproliferative neoplasms; MPNs）の発症に関与する

可能性が示唆されている．本稿では，このような

MPLの構造と機能，および疾患との関連性について，

最近のトピックスを交えて概説する．

2．MPL

 MPL は唯一の TPO 受容体である．1986 年に発見

されたマウスに白血病を惹き起こす

myeloprolifera-tive leukemia virus の原因遺伝子として 1990 年にマ

ウス v-mpl がクローニングされ，1992 年にそのヒト

ホモログとしてヒト c-mpl がクローニングされた

_．

ヒト c-mpl 遺伝子は染色体 1q34 に位置し，12 個の

エクソンから構成される．1994 年の TPO の発見に

トロンボポエチン受容体

宮崎 洋

The thrombopoietin receptor

Hiroshi M

要約：血小板に発現する代表的な 1 回膜貫通型受容体として，トロンボポエ チン（TPO）受容体の MPL が知られている．MPL は細胞質ドメインにチロ シンキナーゼ活性を持たないが，細胞内の Janus kinase 2（JAK2）によるチロ シンリン酸化を通じて TPO シグナルを伝達する．TPO/MPL シグナルは血小 板産生を促進し，骨髄ニッチにおける造血幹細胞の静止期維持にも関わって いる．先天性無巨核球性血小板減少症（congenital amegakaryocytic thrombocy-topenia; CAMT）では，c-mpl 遺伝子変異により機能的な MPL の生合成が行わ れない．また，MPL の恒常的活性化変異は骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms; MPNs）の原因の一つである．さらに，MPN の主要な原因である JAK2 V617F 変異による MPNs の発症に MPL の関与が示唆されている． Key words: MPL, thrombopoietin, Janus kinase 2, congenital amegakaryocytic

thrombocytopenia, myeloproliferative neoplasm

＊_{責任者連絡先：} 独立行政法人医薬基盤研究所 創薬支援戦略室東日本統括部 〒 103-0022 東京都中央区日本橋室町 1-5-5 室町ちばぎん三井ビルディング 8 階 Tel: 03-3516-6181，Fax: 03-3516-6182 E-mail: [email protected] 宮崎 洋 1983年3月 東京大学大学院薬学 系研究科修了（薬学博士） 1983年4月 キリンビール株式会 社入社 開発科学研究所 研 究員 1992年3月 同上 医薬探索研究 所 主任研究員 2000年1月 同上 医薬事業本部 開発部 部長代理 2001年11月 同上 医薬カンパ ニー企画部 部長代理 2005年3月  同 上  医 薬 カ ン パ ニー医薬探索研究所 副所長 2007年3月  同 上  医 薬 カ ン パ ニー医薬探索研究所 所長 2007年7月 キリンファーマ㈱探 索研究所 所長 2008年10月 協和発酵キリン㈱ 次世代創薬研究所 所長 2010年4月  協 和 発 酵 キ リ ン ㈱  リサーチフェロー 2013年4月  武 蔵 野 大 学 薬 学 部  客員教授 2013年8月 （独）医薬基盤研究所 創薬支援戦略室，研究コー ディネーター

36

よって，それまでオーファン受容体であった MPL

が TPO 受容体であることが判明した

_．

（1）MPL の構造とシグナル伝達メカニズム

 ヒト MPL はタイプ I サイトカインレセプターファ

ミリーに属し，25 残基のシグナルペプチドを含む

635 アミノ酸残基からなる 1 回膜貫通型受容体であ

る（図 1）

_{．細胞外ドメイン（TPO 結合ドメイン）は}

466 アミノ酸残基，膜貫通ドメインが 22 アミノ酸

残基，細胞質ドメインは 122 アミノ酸残基からなる．

細胞外ドメインは WSXWS 配列を有する 2 つのサ

イトカインレセプターモチーフ（cytokine receptor

motif; CRM）から構成され，エリスロポエチン受容

体と最も高いホモロジーを示す．細胞質ドメインに

はキナーゼ領域は存在しないが，細胞膜近位に JAK

キナーゼファミリーが結合する BOX1 と BOX2 モ

チーフを有する．非活性化状態では MPL 分子は細

胞膜上で主に 2 量体として存在し

_{，1 分子の TPO}

が高親和性と低親和性の結合サイトのそれぞれで 2

分子の MPL に結合すると考えられている

_．TPO

が作用すると MPL の細胞質ドメインと恒常的に相

互作用している JAK2

同士のリン酸化（cross-activa-tion）が起こり

_{，活性化された JAK2 は MPL 細胞質}

ドメインのチロシン（Y）残基，主に細胞膜遠位の Y

残基（マウス細胞質ドメインの 112 番目，ヒト細胞質

ドメインの 113 番目に相当）をリン酸化する（図 2）

_．

リン酸化された Y 残基は，SH2 ドメインや PTB

（phosphotyrosine binding）ドメインを有する転写因子

（STAT3，STAT5），アダプター分子（SHC，GRB2，

GAB1）およびフォスファターゼ類（SHIP，SHP1，

SHP2）のドッキングサイトとなり，JAK2 がこれらの

分子をリン酸化する

_{．さらに，リン酸化された分}

子からJAK2-STAT3/STAT5経路，MAPK経路（ERK1/2

経 路 と p38 MAPK 経 路 ）， お よ び

PI3K（phosphati-dylinositol-3 kinase）-AKT 経路へシグナルが伝達さ

れる

_．

 活性化された TPO シグナルを消去するメカニズ

ムには，活性化を抑制する負の制御因子の誘導と細

胞膜からの MPL の取り込み・分解がある．負の制

CRM：cytokine receptor motif；細胞質ドメイン中の RLRHALWPSLPDLHR 配列：Box1 領域； 細胞質ドメイン中の EPSLLEILPK 配列：Box2 領域

37

御因子としては，リン酸化チロシンを脱リン酸化す

るフォスファターゼ（SHIP，SHPTP2）や JAK-STAT

経路を阻害する SOCS（suppressor of cytokine

signal-ing proteins）が知られている

_{．また，TPO が結合し}

た MPL は速やかに細胞内に取り込まれ，細胞膜へ

リサイクルされるか，リソソーム（lysosome）依存性

分解経路

_{もしくはプロテアソーム（proteasome）依存}

性分解経路

_{のいずれかで分解される．プロテアソー}

ム依存性の経路におけるユビキチン化には E3 リガー

ゼの一種である c-Cbl の関与が示唆されている

_．

（2）MPL の発現と TPO の作用

 MPL は造血幹細胞，巨核球・赤血球共通前駆細

胞から血小板に至る巨核球 血小板系譜，および赤

血球前駆細胞に発現している．TPO が MPL を介し

て巨核球前駆細胞に作用することによって巨核球前

駆細胞から巨核球への増殖・分化が誘導され，最終

的に血小板産生が促進される

_{．MPL ノックアウ}

トマウスでは，正常の 10％程度にまで血小板と巨

核球が激減するが，ヘマトクリット，全白血球，好

中球，リンパ球，好酸球はほとんど変化ない

_．し

かし，巨核球前駆細胞，赤血球前駆細胞，顆粒球

マクロファージ前駆細胞，多能性造血前駆細胞が減

少している

_{．また，長期骨髄再構築能を有する造}

血幹細胞も減少している

_{．正常造血では，MPL}

は造血幹細胞のなかでも長期骨髄再構築能を有する

G

期の幹細胞に特異的に発現しており，TPO/MPL

シグナルは骨芽細胞性ニッチにおけるニッチ構成因

子として造血幹細胞を静止期に維持する重要な機能

を担っている

_．

 血小板膜表面には機能的な MPL が発現しており，

TPO を in vitro で血小板に作用させると，速やかに

MPL

自身，JAK2，Shc，STAT3，STAT5，phosphati-dylinositol 3-kinase（PI3K）の p85 サブユニットなどの

チロシンリン酸化が誘導される

_{．TPO 単独では}

血小板機能に影響を与えないが，TPO はアゴニス

トによる血小板の凝集，αIIbβ3 インテグリンの

in-side-out シグナル，α 顆粒の分泌，あるいは固相化

したコラーゲンへの接着を増強させる

_．この

TPO による増強作用の細胞内分子メカニズムの全

体像は明らかにされていないが，PI3K 依存性の

38

ERK 活性化の関与が示唆されている

_．

（3）MPL による血中 TPO レベル調節

 TPO は主要な産生臓器である肝臓から恒常的に

産生され，肝臓における転写レベルでの調節は行わ

れていない．血中 TPO レベルは，TPO が血小板や

巨核球の細胞膜上に発現している MPL と相互作用

することによって制御されている．すなわち，血小

板や巨核球が減少すると MPL に捕捉される TPO が

減って血中 TPO レベルが上昇し，逆に血小板や巨

核球が増加すると MPL に捕捉される TPO が増加し

て血中 TPO レベルが低下するという

end-cell-regula-tion のメカニズムである

_．

（4）MPL の疾患との関連

①先天性無巨核球性血小板減少症（congenital

amega-karyocytic thrombocytopenia; CAMT）

 c-mpl 遺伝子変異が原因である CAMT は常染色体

劣性遺伝形式で発現し，ホモ接合型変異あるいは複

合ヘテロ接合型変異がある（図 3）

_{．多くの変異が}

MPL の細胞外ドメインに存在する 2 つの CRM のう

ちの外側の CRM をコードする第 5 エクソンまでに

認められ，ミスセンス変異，ナンセンス変異，フレー

ムシフト変異，スプライス部位変異が知られてい

る

_{．ナンセンス変異やフレームシフト変異では，}

MPL の翻訳が途中でストップし，細胞質ドメイン

を欠失した機能しない MPL が合成される．CAMT

では遺伝型と表現型の相関が示唆されており，ナン

センス変異を有する CAMT 患者では機能的な MPL

が発現しないため，重度の血小板減少から早期に汎

血球減少症に移行する．CAMT の多くを占めるミ

スセンス変異では，MPL のレセプターとしての機

能が残存している場合，あるいは MPL の発現がな

い場合やシグナル伝達系に障害がある場合などがあ

る

_{．血小板減少が軽度で汎血球減少に至らない}

CAMT ではミスセンス変異だけが認められている．

 世界で最初にわが国から報告された c-mpl に変異

を有する CAMT 患者は複合ヘテロ接合型変異で

あった

_{．一方の c-mpl 遺伝子変異は MPL 蛋白質}

の C 末端側が 70％も欠失する部分長の MPL と予想

され，もう一方の c-mpl 遺伝子変異は MPL 蛋白質

の膜貫通ドメイン内にストップコドンが生じ，細胞

質ドメインを欠く MPL と予想された．いずれの変

異とも，細胞内へ TPO シグナルを伝達するレセプ

ターとしての機能を失っていると考えられている．

②急性骨髄性白血病（AML）

 AML M2 型の約 40％に認められる t（8;21）転座の

産物である AML1-ETO 融合蛋白質が MPL の発現を

亢進させることによって TPO/MPL シグナルが増強

され，それにより抗アポトーシス作用を有する

Bcl-xL の発現が亢進することが示され，t（8;21）AML

芽球のアポトーシス抑制と自己複製の亢進に TPO/

39

MPL シグナルの関与が示唆されている

_．また，

転写因子の Evi-1 を高発現したマウス AML モデル

では，Evi-1 の発現が CD41 と MPL の発現と相関し

ており，TPO/MPL シグナルを介した Bcl-xL の発現

亢進が Evi-1 白血病の発症に関わる可能性が示唆さ

れている

_．

③ 骨 髄 増 殖 性 腫 瘍（myeloproliferative neoplasms;

MPNs）

 BCR-ABL 陰性の MPN

である真性多血症（polycy-themia vera; PV），本態性血小板血症（essential

throm-bocythemia; ET），原発性骨髄線維症（primary

myelo-fibrosis; PMF）における主要な原因遺伝子は JAK2 蛋

白質の 617 番目のバリン（V）残基がフェニルアラ

ニン（F）残基に置換した恒常的活性化変異（JAK2

V617F 変異）であり，ET と PMF の一部では MPL

の恒常的活性化変異が知られている（図 4）

_．

MPL の膜貫通ドメイン直下の細胞質ドメイン配列

RWQFP に含まれる 515 番目のトリプトファン（W）

残基がロイシン（L）残基に置換した MPL W515L 変

異

_{や W 残基がリジン（K）残基に置換した MPL}

W515K 変異

_{，あるいは最初にわが国で家族性の}

血小板増多症（常染色体優性遺伝）で発見された膜貫

通ドメインの 505 番目のセリン（S）残基がアスパラ

ギン（N）残基に置換した MPL S505N 変異

_が知ら

れている．これらの MPL 恒常的活性化変異は JAK2

V617F 陰性の ET や PMF の 5％程度に認められる．

RWQFP 配列は，TPO が存在しない状態で正常の

MPL が不活性型のコンフォメーションをとるために

重要で

_{，RWQFP 配列を欠失させた MPL や W 残}

基をアラニン（A）残基に置換した MPL W515A は恒

常的活性化変異となる．

 JAK2 は MPL と恒常的に相互作用することで

MPL の細胞膜上での発現や安定性を維持している

ことから

_{，JAK2 V617F 変異というドライバー変}

異による MPN の発症に MPL の関与が示唆されて

いる．たとえば，細胞株を用いた研究から，JAK2

V617F 変異によるサイトカイン非依存性の自立増殖

には MPL の存在が必須であることが示唆されてい

る

_{．また，最近の JAK2 V617F}

_{トランスジェニッ}

クマウスを用いた研究において，JAK2 V617F

_マウ

スに比べて JAK2 V617F

_MPL

_{マウスでは，血小板}

減少，好中球減少および脾腫が軽減し，腫瘍性幹細

胞プールが減少していたことから，MPL が JAK2

V617F 変異による幹細胞レベルでの MPN の発症に

実質的な役割を担っていることが示唆されてい

る

_{．また，JAK2 V617F 変異が発見される以前か}

ら PV や ET の血小板で MPL が減少していること

が知られていたが

_{，最近の細胞株を用いた研究}

において，JAK2 V617F の恒常的活性化キナーゼ活

性が MPL のユビキチン化とプロテアソームによる

分解を促進し，細胞膜上へリサイクルされる MPL

を減少させることが示されている

_．

40

3．おわりに

 MPL リガンドの TPO がクローニングされてから

20 年が経過した

_{．天然のアミノ酸配列を有する第}

一世代の組換えヒト TPO は，抗原性という TPO に

関わる唯一無二とも言える大問題のために開発が完

遂されなかったが，その後 MPL を活性化する 2 種

類の TPO 受容体作動薬（romiplostim と eltrombopag）

が創製され，現在では特発性血小板減少症を対象と

して臨床応用が実現している

_{．TPO 発見以降の}

TPO/MPL に関するトピックスは，造血幹細胞の制

御因子としての理解が進んだことである．たとえ

ば，TPO/MPL シグナルは骨芽細胞性ニッチにおけ

る造血幹細胞の quiescence の維持に重要な役割を

担っていることが明らかになり，また再生不良性貧

血や骨髄異形成症候群を対象とした臨床試験におい

て，組換え TPO の投与によって血小板だけでなく

赤血球や白血球の回復促進も観察され，TPO の造

血幹細胞への作用が示唆された（Komatsu N et al.:

42nd ASH annual meeting, 2000）．一方，CAMT にお

ける MPL の loss-of-function 変異や MPN における

MPL 恒常的活性化変異など，MPL と疾患との関連

性も解明されつつある．今後，TPO/MPL システム

がさらに解明され，新しい治療薬の臨床応用へ進展

することが期待される．

著者の利益相反（COI）の開示：

本論文発表内容に関連して開示すべき企業との利益

相反なし

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