肺高血圧症モデルラットを用いた心エコー検査による右心機能評価に関する検討

Title 肺高血圧症モデルラットを用いた心エコー検査による右心_{機能評価に関する検討( 内容と審査の要旨(Summary) )} Author(s) 吉行, 里依子 Report No.(Doctoral Degree) 博士(獣医学) 甲第441号 Issue Date 2015-03-13 Type 博士論文 Version none URL http://hdl.handle.net/20.500.12099/51007 ※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

氏名（本（国）籍） 吉 行 里依子（埼玉県） 主 指 導 教 員 氏 名 東京農工大学 教授 町 田 登 学 位 の 種 類 博士（獣医学） 学 位 記 番 号 獣医博甲第４４１号 学 位 授 与 年 月 日 平成２７年３月１３日 学 位 授 与 の 要 件 学位規則第３条第２項該当 研 究 科 及 び 専 攻 連合獣医学研究科 獣医学専攻 研究指導を受けた大学 東京農工大学 学 位 論 文 題 目 肺高血圧症モデルラットを用いた心エコー検査に よる右心機能評価に関する検討 審 査 委 員 主査 岩 手 大 学 教 授 佐 藤 れえ子 副査 帯広畜産大学 教 授 宮 原 和 郎 副査 岩 手 大 学 教 授 安 田 準 副査 東京農工大学 教 授 町 田 登 副査 岐 阜 大 学 教 授 丸 尾 幸 嗣 学位論文の内容の要旨 本研究は肺高血圧症(PH)ラットの右心機能を評価し,右心機能計測指標が病態を捕捉 する有用な検査法であることを明らかにすることを目的とした。 近年,肺高血圧症(PH)が増加傾向であるが,PH の確定診断に用いられている心臓カテ ーテル検査による右室圧の測定は侵襲性が高いという欠点が存在する。一方,心エコー 検査は侵襲性が低いという利点がある。心エコー検査のパルスドプラ（PW）法による三 尖弁逆流（TR）速度は右室圧の推定に用いられているが,健常者の 20%に TR が存在し,PH 患者の 70%にしか TR が存在しないという問題点がある。そのため,TR 速度以外の右心機 能計測指標による右室圧の推定が求められている。 第 1 章では PH の病態把握に利用可能と考えられる各種の右心機能計測指標を用いて, （１１）

モノクロタリン（MCT）誘発性 PH ラットにおける PH 進行に伴う各指標の変化を調べた。 そして,右室収縮期圧（RVSP）の測定結果や,肺および心臓の病理組織学的検索検査と対 比した。その結果,右心機能計測指標の中で,RVSP との相関性が高かったのは 2 次元エ コー(2D)法の指標である EI と TAPSE であった。このことから 2D 法をもとに RVSP を推 定することが可能であると考えられた。Sm および Tei index は PH の進行期に指標の変 化が認められ,肺内肺動脈の組織変化とおおむね同時期に変化が認められたことか ら,PH の早期診断に適していると考えられるが,RVSP との相関性は高くなかった。心筋 の線維化は RVSP の上昇後に顕著になり,拡張機能の指標である E/A はその後に変化した ことから,RVSP の上昇による拡張機能の悪化と心筋線維化との間には関連性があるもの と考えられた。本実験により右心機能計測指標が PH の進行を経時的に捉えると考えら れ,各段階における右心機能計測指標の変化は PH の病態を捕捉する有用な検査法であ ると考えられた。 次に,これらの右心機能計測指標が PH の病態を把握するうえできわめて有益である と考えられたことから,第 2 章では各種の薬剤が PH の病態と右心機能に及ぼす影響につ いて,PH ラットを用いて各種右心機能計測指標を基に検証した。 PDE5 阻害薬であるシルデナフィルは PH 患者の治療薬であり,RVSP の上昇を抑制する 効果が認められている。また,PDE3 阻害薬であるピモベンダンは,肺血管拡張作用と強 心作用を有しており,人の PH では RVSP の上昇抑制効果と臨床症状の改善が報告されて いる。しかし,これらの薬剤投与による右心機能計測指標に関する検討はなされていな い。そこで,シルデナフィルおよびピモベンダンの投与による RVSP の上昇抑制効果と右 心機能への影響について検討した。その結果,シルデナフィルの投与は,RVSP の上昇抑 制効果とともに右室の収縮機能と拡張機能の保持に有用であることが示された。一方, ピモベンダンでは PH ラットの RVSP 上昇を十分に抑制できなかったが,収縮機能の指標 のみ保持された。シルデナフィルの肺血管拡張作用は効果が高く,RVSP の上昇抑制効果 のみならず,右心機能への影響を示すと考えられた。一方,ピモベンダンの肺血管拡張作 用は弱く,強心作用により右心機能へ影響するものと考えられた。また,シルデナフィル はピモベンダンよりも PH の病態改善に高い効果を示すと考えられた。このことから, 第 3 章ではシルデナフィルを用いた投薬開始時期による右心機能への影響を評価した。 PH は臨床症状が認められる段階では病態が進行していることから,病気の段階は生存 率に影響するとされる。また,早期治療が PH 患者の生存率の増加に関与していることか ら,PH では早期診断と早期治療の有用性が報告されている。しかし,治療開始時期に対 する検討はなされていない。そこで第 3 章では,MCT 投与直後からシルデナフィルを投 与する早期投与群と,RVSP 上昇後に投薬を開始する進行期投与群を設定し,投薬開始時

期が PH 治療に与える影響について検討した。その結果,RVSP の上昇抑制効果は投与開 始時期に関係なく認められた。一方,右心機能の指標は早期投与群で有意差が認められ たことから,投与開始時期は右心機能に密接に関連する可能性があると考えられた。シ ルデナフィルの肺血管拡張作用による右心機能への影響は進行期投与よりも早期投与 に高い効果が認められ,早期投与は PH の病態改善に有用であると考えられた。 結論として,MCT 投与により誘発された PH ラットの病態を把握するうえで,心エコー 検査による右心機能の評価が有用であることが明らかになった。また,PH ラットへのシ ルデナフィルの投与は RVSP の上昇抑制効果とともに右心機能の改善効果をもたらすと 考えられた。早期投与は PH の病態改善効果が高いことが明らかになった。本研究結果 は,右心機能計測指標が PH の病態把握ならびに治療薬による影響を評価する上で有用 性が高いことを示し,本実験系は小動物臨床への応用として期待できるものと考えられ た。 近年,肺高血圧症(PH)の増加が認められる。PH では,心臓カテーテル検査によ る右室圧の測定が確定診断として用いられている。しかし,侵襲性が高いという 欠点がある。心エコー検査は侵襲性が低く,三尖弁逆流(TR)速度が右室圧の推定 に用いられる。しかし,逆流は右室圧上昇時に必ずしも存在しないことから,右 心機能計測指標については信頼性に問題点が残されている。このことから心エ コー検査による PH の右心機能評価について検討した。 第 1 章では,モノクロタリン（MCT）誘発性 PH ラットを用いて,右心機能計測 指標,右室収縮期圧（RVSP）,および病理組織学的検索検査(肺および心臓)を比 較した。EI と TAPSE は RVSP との相関性が高く,Sm と Tei index は PH の早期に 指標が変化し,拡張機能の悪化と心筋線維化は同時期に認められた。このことか ら右心機能計測指標は PH の進行を捕捉すると考えられた。 第 2 章では薬剤投与が右心機能に及ぼす影響について,PH ラットを用いて右心 機能計測指標を基に検証した。PDE5 阻害薬のシルデナフィルは RVSP の上昇抑制 効果を示し,PDE3 阻害薬のピモベンダンは肺血管拡張作用と強心作用を示す。こ れらの薬剤投与により人の PH 患者の RVSP の上昇抑制効果と臨床症状の改善が 報告されている。しかし,薬剤投与による右心機能への影響は十分に検討されて いない。このことから,投薬による RVSP の上昇抑制効果と右心機能への影響に ついて検討した。その結果,シルデナフィルの投与では,RVSP の上昇抑制効果と 審 査 結 果 の 要 旨

右心機能の保持を示した。ピモベンダンでは強心作用(収縮機能)のみ認められ, 拡張機能の改善効果は認められず,RVSP 上昇を十分に抑制できなかった。このこ とから右心機能計測指標は薬剤投与による PH の病態の変化を捕捉することが明 確になった。 PH の早期診断は生存率に影響するが,投薬開始時期に対する検討はなされて いない。そこで第 3 章では,シルデナフィルを用いて,投薬開始時期が右心機能 に与える影響について検討した。その結果,RVSP の上昇抑制効果は投与開始時期 に関係なく認められ,右心機能の改善効果は早期投与群で認められたことから, 投与開始時期は右心機能に関連すると考えられた。 結論として,PH ラットの病態を把握するうえで,心エコー検査による右心機能 の評価が有用であることが明らかになった。本研究結果により,右心機能計測指標 が PH の病態把握ならびに治療薬による影響を評価する上で有用性が高いことが示され た。また,本実験系は小動物臨床への応用が期待できると考えられた。 以上について，審査委員全員一致で本論文が岐阜大学大学院連合獣医学研究科 の学位論文として十分価値があると認めた。 基礎となる学術論文

1) 題 目:Pimobendan improves right ventricular myocardial contraction and attenuates pulmonary arterial hypertension in rats
with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension

著 者 名:Yoshiyuki, R., Nakata, T. M., Fukayama, T., Hamabe, L., Hsu, HC., Suzuki, S., Machida, N., Fukushima, R. and Tanaka, R.

学 術 雑 誌 名:The Journal of Medical Ultrasonics 巻・号・頁・発行年：41(2):173-180,2014

既発表学術論文

1)題 目:Comparative effects of amlodipine and benazepril on left atrial pressure in dogs with experimentally-induced mitral valve

regurgitation

Kim,S.,Yoshiyuki, R., Machida, N. and Tanaka, R. 学 術 雑 誌 名：BMC Veterinary Research

巻・号・頁・発行年：8：166-174,2012

2) 題 目:Extreme tetralogy of fallot in a dog

著 者 名:Fukushima, R., Yoshiyuki, R., Machida, N., Matsumoto, H., Kim,S., Hamabe, L., Hsu, HC., Fukayama, T., Suzuki, S., Aytemiz, D., Tanaka, R. and Yamane, Y.

学 術 雑 誌 名:The Journal of Veterinary Medical Science 巻・号・頁・発行年：75(8):1111-1114,2013

3)題 目 :Comparative effect of carperitide and furosemide on left atrial pressure in dogs with experimentally induced mitral valve regurgitation

著 者 名:Suzuki, S., Fukushima, R., Yamamoto, Y., Ishikawa, T., Hamabe, L., Kim,S., Yoshiyuki, R., Fukayama, T., Machida, N. and Tanaka, R.

学 術 雑 誌 名:Journal of Veterinary Internal Medicine 巻・号・頁・発行年：27:1097-1104,2013

4)題 目:Effects of a sustained-release form of isosorbide dinitrate on left atrial pressure in dogs with experimentally induced mitral valve regurgitation

著 者 名:Yamamoto, Y., Suzuki, S., Hamabe, L., Aytemiz, D., Hsu, HC., Kim, S.,Yoshiyuki, R.,Fukayama, T., Fukushima, R. and Tanaka, R. 学 術 雑 誌 名:Journal of Veterinary Internal Medicine

巻・号・頁・発行年：27(6):1421-1426,2013

5)題 目:Comparative evaluation of calcium-sensitizing agents, pimobendan and SCH00013, on the myocardial function of canine pacing-induced model of heart failure

著 者 名:Hamabe, L., Kawamura, K., Kim, S., Yoshiyuki, R., Fukayama, T., Shimizu, M., Fukushima, R. and Tanaka, R.

学 術 雑 誌 名:Journal of Pharmacological Sciences 巻・号・頁・発行年：124(3):386-393,2014

6)題 目:Transarterial coil embolization of an abdominal aortocaval fistula in a dog

著 者 名:Nakata, T.M., Tanaka, R., Hamabe, L., Yoshiyuki, R., Kim,S., Suzuki, S., Aytemiz, D.,Hsu, HC., Shimizu, M. and Fukushima, R. 学 術 雑 誌 名:Journal of Veterinary Internal Medicine

巻・号・頁・発行年：28(2):656-660,2014