1
カナグル
®
錠
100mg
製造販売承認申請書添付資料
第
2 部（モジュール 2）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4 薬物動態試験の概要文
田辺三菱製薬株式会社
2.6.4 薬物動態試験の概要文 2
目次
略語・略号一覧 ... 4 2.6.4 薬物動態試験の概要文 ... 6 2.6.4.1 まとめ ... 6 2.6.4.1.1 吸収 ... 7 2.6.4.1.2 分布 ... 8 2.6.4.1.3 代謝 ... 8 2.6.4.1.4 排泄 ... 9 2.6.4.1.5 薬物動態学的薬物相互作用 ... 9 2.6.4.2 分析法 ... 10 2.6.4.2.1 放射性標識カナグリフロジン及び放射能の分析 ... 10 2.6.4.2.2 非標識体の分析 ... 11 2.6.4.2.3 血漿中安定性 ... 12 2.6.4.3 吸収 ... 13 2.6.4.3.1 マウスにおける試験成績 ... 13 2.6.4.3.2 ラットにおける試験成績 ... 16 2.6.4.3.3 イヌにおける試験成績 ... 21 2.6.4.3.4 サルにおける試験成績 ... 26 2.6.4.3.5 膜透過性評価 ... 27 2.6.4.4 分布 ... 28 2.6.4.4.1 有色ラットにおける組織分布 ... 28 2.6.4.4.2 血漿たん白結合 ... 36 2.6.4.4.3 結合たん白質の同定 ... 36 2.6.4.4.4 ラット，イヌにおける血球中への移行（in vivo） ... 37 2.6.4.4.5 ラットにおける胎盤・胎児への移行... 38 2.6.4.5 代謝（動物種間の比較） ... 42 2.6.4.5.1 推定代謝経路 ... 42 2.6.4.5.2 マウス生体試料中代謝物 ... 42 2.6.4.5.3 ラット生体試料中代謝物 ... 43 2.6.4.5.4 イヌ生体試料中代謝物 ... 45 2.6.4.5.5 In vitro 代謝 ... 45 2.6.4.6 排泄 ... 47 2.6.4.6.1 マウス，ラット，イヌにおける尿，糞中排泄 ... 47 2.6.4.6.2 マウス，ラットにおける胆汁排泄... 48 2.6.4.6.3 ラットにおける乳汁排泄 ... 502.6.4 薬物動態試験の概要文 3 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 ... 50 2.6.4.7.1 代謝酵素を介した薬物相互作用 ... 50 2.6.4.7.2 排泄トランスポーターを介した薬物相互作用 ... 52 2.6.4.7.3 取り込みトランスポーターを介した薬物相互作用 ... 53 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 ... 55 2.6.4.9 考察及び結論 ... 55 2.6.4.10 図表 ... 58 参考文献 ... 58
2.6.4 薬物動態試験の概要文
4
略語・略号一覧
略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
α1-AGP human α1-acid glycoprotein ヒトα1-酸性糖たん白質
ADME Absorption, Distribution, Metabolism
and Excretion
吸収，分布，代謝及び排泄
AUC area under the plasma (tissue)
concentration-time curve
血漿（組織）中濃度-時間曲線下面 積
AUC0-∞ area under the plasma concentration-time
curve from time zero to infinity
0 時間から無限大時間まで外挿し た血漿中濃度-時間曲線下面積 AUC0-last area under the plasma concentration-time
curve from time zero to last time
0 時間から最終測定時間までの血
漿中濃度-時間曲線下面積
AUC0-t area under the plasma (tissue)
concentration-time curve from time zero to time t
0 時間から t 時間までの血漿（組織）
中濃度-時間曲線下面積
BA bioavailability バイオアベイラビリティ
BCRP breast cancer resistance protein 乳がん耐性たん白質
CLtotal total clearance 全身クリアランス
Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度
CYP cytochrome P450 チトクロームP450
eq. equivalent 当量
h hour 時間
HP-β-CD hydroxypropyl-β-cyclodextrin ヒドロキシプロピル-β-シクロデキ
ストリン HPLC-RI high performance liquid chromatograph with
radioactivity detector
放射能検出器付き高速液体クロマ トグラフ
HPMC hydroxypropyl methylcellulose ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース
HSA human serum albumin ヒト血清アルブミン
IC50 half maximal (50%) inhibitory concentration 50%阻害濃度
J&JPRD Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.
― LC-MS/MS liquid chromatograph – tandem mass
spectrometer
液体クロマトグラフタンデム質量 分析計
LSC liquid scintillation counter 液体シンチレーションカウンター
MC methylcellulose メチルセルロース
mRNA messenger RNA メッセンジャーRNA
MRP multidrug resistance-associated protein 多剤耐性関連たん白質
NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチドリン酸
NTCP sodium/taurocholate cotransporting
polypeptide
ナトリウム/タウロコール酸共輸送 ポリペプチド
OAT organic anion transporter 有機アニオントランスポーター
OATP organic anion transporting polypeptide 有機アニオン輸送ポリペプチド
OCT organic cation transpoter 有機カチオントランスポーター
Papp apparent permeability coefficient 見かけの透過係数
2.6.4 薬物動態試験の概要文
5
略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
QWARG quantitative whole-body autoradiography 定量的全身オートラジオグラフィ
ー
t1/2 elimination half-life 消失半減期
tmax time to reach Cmax 最高濃度到達時間
TDI time-dependent inhibition 時間依存的阻害
UDPGA uridine-5´-diphospho-α-D-glucuronic acid ウリジン-5’-二リン酸-α-D-グルク
ロン酸 UGT uridine-5´-diphospho-α-D-
glucuronosyltransferase
ウリジン-5’-二リン酸-α-D-グルク ロン酸転移酵素
VSS distribution volume at steady state 定常状態における分布容積
ZDF Zucker Diabetic Fatty ―
2.6.4 薬物動態試験の概要文 6 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめ カナグリフロジン水和物の動物における吸収，分布，代謝及び排泄（ADME）について検 討した．本項では，主要な薬効薬理試験及び毒性試験に使用しているマウス，ラット及びイ ヌを用いた試験成績を中心に記載した．マウス，ラット，イヌ及びサルには，絶食又は非絶 食条件下において下記に示す投与量を静脈内又は経口投与した［表 2.6.4.1－1］．動物に投与 したカナグリフロジン水和物及び[14C]標識カナグリフロジンの投与液の媒体には，静脈内投 与では20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（以下，HP-β-CD）を用い，経口投与 では主に0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下，HPMC）を用いた． また，in vitro において，Caco-2 細胞を用いた膜透過試験，ヒトを含む各種動物血漿等を用 いたたん白結合試験，各種動物凍結肝細胞及び肝ミクロソームを用いた薬物代謝試験，ヒト チトクロームP450（以下，CYP）及びウリジン-5’-二リン酸-α-D-グルクロン酸転移酵素（以 下，UGT）発現系ミクロソームを用いた代謝分子種の同定試験，ヒト肝ミクロソームを用い た薬物代謝酵素阻害試験，ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素誘導試験，トランスポータ ーを発現させた細胞を用いた輸送並びに阻害試験を実施した． 表 2.6.4.1－1 カナグリフロジン水和物の非臨床 ADME 試験 項目 投与 回数 動物種 性別 投与 経路 放射性 トレーサー 投与量a) (mg/kg/日) 媒体 添付資料番号 吸収 単回 CD-1 マウス 雌雄 静脈内 ― 2 20%HP-β-CD ［4.2.2.2-1］ 経口 ― 10 0.5%HPMC ［4.2.2.2-1］ C57BL/6J マウス 雄 経口 ― 0.3，1，3， 10，30，100 0.5%HPMC ［4.2.2.2-2］ SD ラット 雌雄 静脈内 ― 2 20%HP-β-CD ［4.2.2.2-3］ 経口 ― 2 0.5%HPMC ［4.2.2.2-3］ 雌雄 経口 [14C] 3 0.5%HPMC ［4.2.2.2-4］ 雄 経口 ― 0.3，1，3， 10，30 0.5%HPMC ［4.2.2.2-5］ ZDF ラット 雄 経口 ― 1，3，10 0.5%HPMC ［4.2.2.2-6］ ZDF-lean ラット 雄 経口 ― 1，3，10 0.5%HPMC ［4.2.2.2-6］ イヌ 雌雄 静脈内 ― 1 20%HP-β-CD ［4.2.2.2-7］ 経口 ― 1 0.5%HPMC ［4.2.2.2-7］ 雄 経口 [14C] 4 0.5%HPMC ［4.2.2.2-8］ 雄 経口 ― 0.3，1，3 0.5%HPMC ［4.2.2.2-9］ カニクイ ザル 雄 静脈内 ― 2 20%HP-β-CD ［4.2.2.2-10］ 経口 ― 2 0.5%MC ［4.2.2.2-10］ ―：放射性トレーサーを使用せず a) 放射性トレーサーを使用しない場合は無水物換算
2.6.4 薬物動態試験の概要文 7 表 2.6.4.1－1 カナグリフロジン水和物の非臨床 ADME 試験（続き） 項目 投与 回数 動物種 性別 投与 経路 放射性 トレーサー 投与量a) (mg/kg/日) 媒体 添付資料番号 吸収 反復 CD-1 マウス 雌雄 経口 ― 30，100， 300b) 0.5%HPMC ［4.2.2.2-12］ SD ラット 雌雄 経口 ― 4，20，100 0.5%HPMC ［4.2.2.2-13］ イヌ 雌雄 経口 ― 4，30，100 0.5%HPMC ［4.2.2.2-14］ 分布 単回 有色 ラットc) 雄 経口 [ 14C] 5，54 0.5%HPMC ［4.2.2.3-1］ SD ラット 雌d) 経口 [14C] 5 0.5%HPMC ［4.2.2.3-5］ 代謝 単回 CD-1 マウス 雌雄 経口 [ 14C] 100 0.5%HPMC ［4.2.2.4-2］ ［4.2.2.4-3］ SD ラット 雌雄 経口 [14C] 3 0.5%HPMC ［4.2.2.4-4］ ［4.2.2.4-5］ イヌ 雄 経口 [14C] 4 0.5%HPMC ［4.2.2.4-6］ 排泄 単回 CD-1 マウス 雌雄 経口 [14C] 100 0.5%HPMC ［4.2.2.5-1］ 雄e) 経口 [14C] 10 0.5%HPMC ［4.2.2.5-4］ 十二指 腸内 － 胆汁 3 mL/kg － ［4.2.2.5-4］ SD ラット 雌雄 経口 [14C] 3 0.5%HPMC ［4.2.2.5-2］ 雌f) 経口 [14C] 5 0.5%HPMC ［4.2.2.5-6］ 雄e) 経口 [14C] 3 0.5%HPMC ［4.2.2.5-5］ イヌ 雄 経口 [14C] 4 0.5%HPMC ［4.2.2.5-3］ 反復 SD ラット 雄e) 経口 1-13 日：― 14 日：[14C] 100 0.5%HPMC ［4.2.2.5-5］ ―：放射性トレーサーを使用せず a) 放射性トレーサーを使用しない場合は無水物換算 b) 無水物として 29.4，98.0 及び 294 mg/kg c) Long Evans 系有色ラット d) 妊娠動物 e) 胆管カニュレーション動物 f) 分娩後動物 2.6.4.1.1 吸収 マウス，ラット，イヌ及びサルにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したとき，それ ぞれ投与後1.0 時間，5.0～5.5 時間，2.0～2.75 時間及び 3.5 時間で最高血漿中濃度（以下， Cmax）に到達し，4.14～4.91 時間，6.88～7.57 時間，8.10～8.31 時間及び 7.29 時間の消失半減 期（以下，t1/2）で血漿中から消失した．マウス，ラット，イヌ及びサルにおける経口投与時 のバイオアベイラビリティ（以下，BA）はそれぞれ 109～125%，34.1～34.9%，63.0～67.6% 及び 48.8%であった．マウス，ラット及びイヌの薬物動態パラメータに顕著な性差は認めら れなかった． また，尿糖排泄促進作用試験においてマウスに0.3～100 mg/kg の，ラットに 0.3～30 mg/kg の，イヌに0.3～3 mg/kg のカナグリフロジン水和物を単回経口投与したとき，それぞれ投与
2.6.4 薬物動態試験の概要文 8 後 0.5～2.0 時間，4.5～7.0 時間及び 3.0～3.5 時間で Cmaxに到達し，2.4～4.3 時間，6.4～7.2 時間及び9.8～12.6 時間の t1/2で血漿中から消失した．経口投与後のCmaxについては，いずれ の動物種においても用量比例性が認められた．一方，血漿中濃度-時間曲線下面積（以下， AUC）については，ラット及びイヌでは用量比例性が確認されたが，マウスについては用量 比以上の増加が認められた． マウス，ラット及びイヌにカナグリフロジン水和物をそれぞれ 13 週間，6 ヶ月間及び 12 ヶ月間反復経口投与したとき，いずれの動物種においてもCmax及びAUC は雌雄共に投与量 の増加に伴って上昇し，曝露量に明らかな性差はなかった．また，反復投与時の AUC の変 化量は初回投与時に比べていずれも2 倍以内であり，カナグリフロジン水和物の反復投与に よる明らかな曝露量の変動はなかった． Caco-2 細胞を用いて膜透過性を検討した結果，カナグリフロジンは中程度の膜透過性を有 していた． 2.6.4.1.2 分布 有色ラットに[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したとき，腎盂，髄膜及び小腸を 除く組織中の放射能濃度は投与後8 時間で最も高く，その後，血漿中放射能濃度の消失に伴 い経時的に減少した．小腸，腎臓皮質及びハーダー腺の放射能濃度は他の組織と比較して高 く，次いで，肝臓，腎臓，副腎，腎臓髄質，眼球血管膜等への移行性が高かった．一方，脳 及び骨への移行性は低かった．有色皮膚の放射能濃度は白色皮膚と同程度の値を示し，メラ ニン含有組織への特異的な移行性は認められなかった．妊娠ラットに[14C]標識カナグリフロ ジンを単回経口投与したとき，胎盤に母体血液の1.7 倍の放射能曝露（組織中濃度-時間曲線 下面積（以下，AUC）比）が認められ，また，胎児では母体血液と同程度であったことから， カナグリフロジン若しくはその代謝物の胎児への移行が示唆された． In vitro 血漿たん白結合率は，ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ及びサルのいずれにお いても98%以上であり，種差及び濃度依存性は認められなかった．ヒト血漿中においてカナ グリフロジンと結合する主なたん白質はヒト血清アルブミン（以下，HSA）であった．ラッ ト及びイヌに[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの放射能の血液／血漿濃度 比は，いずれも1 以下と血球への移行性は低いことが示唆された． 2.6.4.1.3 代謝 カナグリフロジンの動物及びヒト代謝物として，グルクロン酸抱合体（M5，M7 及び M17）， 酸化体（M3，M4，M8，M9，M10，M12，M18 及び M19），カルボン酸体（M6）及び酸化体 のグルクロン酸抱合体（M1，M2，M13，M14，M15 及び M16）が認められた．ヒトにおけ る主要な代謝物はグルクロン酸抱合体のM5 及び M7 であり，ヒト特異的な代謝物は認めら れなかった．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 9 [14C]標識カナグリフロジンをマウス，ラット及びイヌに投与したとき，いずれの動物種に おいても血漿中の主成分は未変化体であった．また，ヒト凍結肝細胞及びヒト肝ミクロソー ムを用いた検討より，グルクロン酸抱合体としてM5 及び M7 が，酸化体として M6，M8 及 びM9 が検出された． ヒトCYP 及び UGT 発現系ミクロソームを用いた検討により，カナグリフロジンの酸化代
謝には主にCYP3A4，次いで CYP2D6 が，グルクロン酸抱合代謝には UGT1A9 及び UGT2B4
が主に関与することが示唆された． 2.6.4.1.4 排泄 [14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したとき，マウスでは投与後 96 時間までに投与 放射能の 5.81～6.46%が尿中に，91.65～91.76%が糞中に排泄された．ラットでは投与後 120 時間までに投与放射能の 3.99～5.14%が尿中に，88.5～89.9%が糞中に排泄された．イヌでは 投与後144 時間までに投与放射能の 1.90%が尿中に，93.6%が糞中に排泄された．また，胆管 カニュレーションを施した動物に[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したとき，マウ スでは投与後24 時間までに投与放射能の 34.4%が，ラットでは投与後 24 時間までに投与放 射能の 52.2%が胆汁中に排泄された．マウス胆汁へ排泄されたカナグリフロジン及びその代 謝物の約36%は再吸収され，腸肝循環が認められた．カナグリフロジン及びその代謝物の主 要な排泄経路は，胆汁を介した糞中への排泄であると考えられた． 分娩後の授乳ラットに[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの乳汁／母体血 漿中放射能濃度比は1.05～1.55 であり，乳汁中放射能濃度は母体血漿中放射能濃度と同程度 であった． 2.6.4.1.5 薬物動態学的薬物相互作用 各ヒト CYP 分子種の代謝活性に及ぼす影響について検討した結果，カナグリフロジンは CYP2B6，2C8，2C9 及び 3A4（基質：テストステロン）に対し阻害作用を示した．IC50値は
CYP2B6 が 16 μmol/L，2C8 が 75 μmol/L，2C9 が 80 μmol/L 及び 3A4 が 27 µmol/L であった．
また，代謝物M5 はいずれの CYP 分子種に対しても阻害作用を示さなかった．一方，代謝物
M7 は CYP2B6 及び 2C8 に対して阻害作用を示し，IC50値はそれぞれ55 及び 64 µmol/L であ
った．また，カナグリフロジンのCYP に対する時間依存的阻害（以下，TDI）作用は認めら
れなかった．
ヒトCYP 誘導能についてヒト凍結肝細胞を用いて検討した結果，カナグリフロジンは 15
μmol/L まで，代謝物 M5 及び M7 は 75 μmol/L まで誘導能を示さなかった．
各ヒト UGT 分子種の代謝活性に及ぼす影響について検討した結果，カナグリフロジンは
UGT1A1 及び 1A6 に対し阻害作用を示し，IC50値はそれぞれ91 及び 50 μmol/L であった．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 10 て輸送方向性を検討した結果，カナグリフロジンはこれらトランスポーターの基質であるこ とが示された．P-gp 又は MRP2 の基質輸送に対してカナグリフロジンは濃度依存的な阻害作 用を示し，IC50値はそれぞれ19.3 及び 21.5 µmol/L であった．一方，代謝物 M5 及び M7 は P-gp により輸送されず，また，阻害作用も示さなかった．乳がん耐性たん白質（以下，BCRP） 発現細胞を用いて輸送方向性を検討した結果，カナグリフロジンはBCRP の基質であること が示された．また，BCRP の基質輸送に対してカナグリフロジンは 16 μmol/L（実測濃度とし て10.5 μmol/L）の濃度まで阻害作用を示さなかった．有機アニオン輸送ポリペプチド 1B1（以 下，OATP1B1），ナトリウム/タウロコール酸共輸送ポリペプチド（以下，NTCP），有機アニ オントランスポーター1 及び 3（以下，OAT1 及び OAT3）及び有機カチオントランスポータ ー1 及び 2（以下，OCT1 及び OCT2）を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用いて検 討した結果，カナグリフロジン及び代謝物M5 はいずれのトランスポーターにおいても輸送 されず，また，これらトランスポーターに対する阻害率は100 μmol/L で 50%未満であり，明 確な阻害作用は認められなかった．代謝物M7 はいずれのトランスポーターにおいても輸送
されなかったが，100 μmol/L で OATP1B1 を 65%，NTCP を 86%，OAT3 を 54%阻害した．
OATP1B3 発現細胞を用いて検討した結果，カナグリフロジンは OATP1B3 で輸送されず，ま
た，OATP1B3 に対する阻害率は 100 μmol/L（実測濃度として 66.7 μmol/L）で 40%未満であ
り，明確な阻害作用は認められなかった．
2.6.4.2 分析法
2.6.4.2.1 放射性標識カナグリフロジン及び放射能の分析
[14C]標識カナグリフロジンは Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,
L.L.C.（以下，J&JPRD）において合成された．[14C]標識カナグリフロジンの構造式及び標識
位置を［図 2.6.4.2－1］に示す．[14C]標識カナグリフロジンは，マウス，ラット及びイヌの
ADME 試験，膜透過性評価，たん白結合試験，代謝物の構造解析，in vitro 代謝試験及びトラ
ンスポーター試験に用いた．[14C]標識カナグリフロジンの放射化学的純度及び比放射能を［表
2.6.4.2－1］に示す．
図 2.6.4.2－1 [14C]標識カナグリフロジン
2.6.4 薬物動態試験の概要文 13 2.6.4.3 吸収 2.6.4.3.1 マウスにおける試験成績 2.6.4.3.1.1 マウスにおける単回投与時の血漿中カナグリフロジン濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-1，試験番号：FK10097］ 絶食下，雌雄 CD-1 マウスにカナグリフロジン水和物 2 mg/kg を単回静脈内投与又は 10 mg/kg（いずれも無水物換算）を単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度を測 定した． 静脈内投与後の最終消失相におけるt1/2は雄で3.27 時間，雌で 2.99 時間であった．静脈内 投与後の血漿中濃度推移より算出した全身クリアランス（以下，CLtotal）は雄で642 mL/h/kg， 雌で476 mL/h/kg であった．また，定常状態における分布容積（以下，VSS）は雄で2466 mL/kg， 雌で1908 mL/kg であった［表 2.6.4.3－1］［図 2.6.4.3－1］．得られたVSSはマウス体内水分 容積（約 700 mL/kg）［1］よりも大きいことから，カナグリフロジンの組織への移行性が示 唆された． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度は，雌雄共に投与後1.00 時間で Cmaxに到達し， 最終消失相におけるt1/2は雄で4.91 時間，雌で 4.14 時間であった［表 2.6.4.3－2］［図 2.6.4.3 －1］．経口投与及び静脈内投与後のAUC0-∞から算出したBA は，雄で 125%，雌で 109%と 良好であった． 表 2.6.4.3－1 雌雄マウスにカナグリフロジン水和物を単回静脈内投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) CLtotal (mL/h/kg) VSS (mL/kg) 雄 2 3.27 3116 642 2466 雌 2 2.99 4202 476 1908 各時点の平均値（n=3）より算出 表 2.6.4.3－2 雌雄マウスにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) BA (%) 雄 10 1.00 2640 4.91 19483 125 雌a) 10 1.00 3470 4.14 22831 109 各時点の平均値（n=3）より算出 a) 雌の 24 h 値は，1 例の測定値（2 例は定量下限未満）を用いて薬物動態パラメータを算出
2.6.4 薬物動態試験の概要文 15 表 2.6.4.3－3 雄性マウスにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの血漿中 カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) AUC0-24h (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) 0.3 2.0 93.41 2.4 449.5a) 469.1 1 2.0 351.8 2.7 1699a) 1784 3 2.0 1139 3.1 6404a) 6981 10 2.0 4119 4.3 25130a) 30200 30 b) 0.5 13530 3.3 95510 96270 100 2.0 43300 4.3 388600 395800 各時点の平均値（n=3）より算出 a) AUC0-12h b) 30 mg/kg の 8 h のみ n=2 図 2.6.4.3－2 雄性マウスにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの 血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=3，30 mg/kg の 8 h のみ n=2） 2.6.4.3.1.3 マウスにおける反復投与時の血漿中カナグリフロジン濃度（トキシコキネティ クス） ［資料番号：4.2.2.2-12，試験番号：TOX8262］ 非絶食下，雌雄CD-1 マウスにカナグリフロジン水和物 30，100 及び 300 mg/kg（無水物と して29.4，98.0 及び 294 mg/kg）を 1 日 1 回 13 週間反復経口投与したときの Day 0 及び Day 90 1 10 100 1000 10000 100000 0 4 8 12 16 20 24 投与後の時間 (h) 血漿中カナグリフロジン濃 度 (ng/ m L ) 100 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 1 mg/kg 0.3 mg/kg
2.6.4 薬物動態試験の概要文 16 の血漿中カナグリフロジン濃度を測定した． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度のCmax及びAUC は，雌雄共に投与量の増加に 伴って上昇し，反復投与後（Day 90）における AUC0-24hの比（雌/雄）は 1.13～1.55 であり， 曝露量に明らかな性差はなかった．反復経口投与により最高用量の300 mg/kg/日群の AUC は 初回投与時に比べて反復投与後では雄で約75%に，雌で約 60%に低下したが，その変化量は 2 倍以内であり，カナグリフロジン水和物の反復投与による明らかな曝露量の変動はなかっ た［2.6.5.4.1］． 2.6.4.3.2 ラットにおける試験成績 2.6.4.3.2.1 ラットにおける単回投与時の血漿中カナグリフロジン濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-3，試験番号：FK5716］ 絶食下，雌雄SD ラットにカナグリフロジン水和物 2 mg/kg（無水物換算）を単回静脈内投 与及び単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度を測定した． 静脈内投与後の最終消失相におけるt1/2は雄で6.27 時間，雌で 7.47 時間であった．静脈内 投与後の血漿中濃度推移より算出したCLtotalは雄で231 mL/h/kg，雌で 161 mL/h/kg であった． また，VSSは雄で1780 mL/kg，雌で 1610 mL/kg であった［表 2.6.4.3－4］［図 2.6.4.3－3］． 得られた VSSはラット体内水分容積（約700 mL/kg）［1］よりも大きいことから，カナグリ フロジンの組織への移行性が示唆された． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度は，雄では投与後5.00 時間で，雌では投与後 5.50 時間でCmaxに到達し，最終消失相におけるt1/2は雄で6.88 時間，雌で 7.57 時間であった．経 口投与及び静脈内投与後のAUC0-∞から算出したBA は，雄で 34.9%，雌で 34.1%であった［表 2.6.4.3－5］［図 2.6.4.3－3］． 雌雄の薬物動態パラメータの比較において，静脈内投与時の t1/2，AUC0-∞及び CLtotal並び に経口投与時の Cmax及びAUC0-∞に有意差はあったが，いずれも1.5 倍以内であり，顕著な 性差は認められなかった． 表 2.6.4.3－4 雌雄ラットにカナグリフロジン水和物を単回静脈内投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) CLtotal (mL/h/kg) VSS (mL/kg) 雄b) 2 6.27 ± 0.44 8740 ± 892 231 ± 24 1780 ± 171 雌 2 7.47a) ± 0.88 12700a)± 2280 161a)± 28 1610 ± 152 平均値 ± 標準偏差，n=4 a) 雄との有意な差（p<0.05，student t-test） b) 雄の 32 h 及び 48 h は n=3
2.6.4 薬物動態試験の概要文 17 表 2.6.4.3－5 雌雄ラットにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) BA (%) 雄 2 5.00 ± 2.00 182 ± 28.8 6.88 ± 0.627 3050 ± 401 34.9 雌 2 5.50 ± 3.00 244a)± 37 7.57 ± 1.06 4330a)± 879 34.1 平均値 ± 標準偏差，n=4 a) 雄との有意な差（p<0.05，student t-test） 図 2.6.4.3－3 雌雄ラットにカナグリフロジン水和物を単回静脈内又は経口投与したとき の血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=4，雄の静脈内投与の 32 h 及び 48 h は n=3） 2.6.4.3.2.2 ラットにおける単回投与時の血漿中放射能濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-4，試験番号：FK6169］ 絶食下，雌雄SD ラットに[14C]標識カナグリフロジン 3 mg/kg を単回経口投与したときの 血漿中放射能濃度を測定した． 経口投与後の血漿中放射能濃度は，雄では投与後8 時間で，雌では投与後 4 時間で Cmaxに 到達し，最終消失相における t1/2は雄で 5.70 時間，雌で 6.81 時間であった［表 2.6.4.3－6］ ［図 2.6.4.3－4］． 1 10 100 1000 10000 0 8 16 24 32 40 48 投与後の時間(h) 血漿中カナ グ リ フ ロ ジ ン 濃度 (n g/m L ) 2.0 mg/kg i.v.(雌) 2.0 mg/kg i.v.(雄) 2.0 mg/kg p.o.(雌) 2.0 mg/kg p.o.(雄)
2.6.4 薬物動態試験の概要文 20 ZDF 及び ZDF-lean ラットの血漿中カナグリフロジン濃度は，各投与量各時点で比較した 結果，ZDF ラットでは ZDF-lean ラットに対していずれも 0.60～1.68 倍の値を示し，曝露に ついて明らかな系統差は認められなかった［表 2.6.4.3－8］［図 2.6.4.3－6］． 表 2.6.4.3－8 雄性 ZDF 及び ZDF-lean ラットにカナグリフロジン水和物を単回経口 投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度 系統 投与量 (mg/kg) 血漿中カナグリフロジン濃度 (ng/mL) 2h 6h 24h ZDF 1 370.8 ± 70.7 300.8 ± 64.5 33.01 ± 6.37 ZDF-lean 1 225.2 ± 63.7 239.0 ± 36.6 37.32 ± 7.85 ZDF 3 1194 ± 171 962.9 ± 91.1 101.7 ± 20.2 ZDF-lean 3 710.6 ± 272.7 793.5 ± 258.5 147.6 ± 36.6 ZDF 10 3466 ± 883 3505 ± 719 345.2 ± 83.5 ZDF-lean 10 2417 ± 842 2815 ± 770 579.7 ± 134.0 平均値 ± 標準偏差，n=6 図 2.6.4.3－6 雄性 ZDF 及び ZDF-lean ラットにカナグリフロジン水和物を単回経口 投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=6） 10 100 1000 10000 0 4 8 12 16 20 24 投与後の時間（h） 血 漿中カ ナグリ フロジン 濃度（ ng/ m L） 10 mg/kg（ZDF） 10 mg/kg（ZDF-lean） 3 mg/kg（ZDF） 3 mg/kg（ZDF-lean） 1 mg/kg（ZDF） 1 mg/kg（ZDF-lean）
2.6.4 薬物動態試験の概要文 21 2.6.4.3.2.5 ラットにおける反復投与時の血漿中カナグリフロジン濃度（トキシコキネティ クス） ［資料番号：4.2.2.2-13，試験番号：TOX8574］ 非絶食下，雌雄SD ラットにカナグリフロジン水和物 4，20 及び 100 mg/kg（無水物換算）
を1 日 1 回 6 ヶ月間反復経口投与したときの Day 0，Day 90 及び Day 179 の血漿中カナグリ
フロジン濃度を測定した． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度のCmax及びAUC は，雌雄共に投与量の増加に 伴って上昇し，反復投与後（Day 179）における AUC0-24hの比（雌/雄）は 1.18～1.53 であり， 曝露量に明らかな性差はなかった．また，100 mg/kg/日群の AUC が初回投与時に比べて反復 投与後では雌雄共約60～70%に低下したが，その変化量は 2 倍以内であり，カナグリフロジ ン水和物の反復投与による明らかな曝露量の変動はなかった［2.6.5.4.2］． 2.6.4.3.3 イヌにおける試験成績 2.6.4.3.3.1 イヌにおける単回投与時の血漿中カナグリフロジン濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-7，試験番号：FK5616］ 絶食下，雌雄イヌにカナグリフロジン水和物 1 mg/kg（無水物換算）を単回静脈内投与及 び単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度を測定した． 静脈内投与後の最終消失相におけるt1/2は雄で6.83 時間，雌で 6.63 時間であった．静脈内 投与後の血漿中濃度推移より算出したCLtotalは雄で88.3 mL/h/kg，雌で 72.0 mL/h/kg であっ た．また，VSSは雄で755 mL/kg，雌で 596 mL/kg であった［表 2.6.4.3－9］［図 2.6.4.3－7］． 得られた VSSは，イヌ体内水分容積（約600 mL/kg）［1］と同等もしくは大きいことから， カナグリフロジンの組織への移行性が示唆された． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度は，雄では投与後2.75 時間で，雌では投与後 2.00 時間でCmaxに到達し，最終消失相におけるt1/2は雄で8.31 時間，雌で 8.10 時間であった．経 口投与及び静脈内投与後のAUC0-∞から算出したBA は，雄で 63.0%，雌で 67.6%であった［表 2.6.4.3－10］［図 2.6.4.3－7］． 雌雄の薬物動態パラメータの比較において，静脈内投与時のVSS並びに経口投与時のCmax 及びAUC0-∞に有意差はあったが，いずれも1.5 倍以内であり，顕著な性差は認められなかっ た．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 22 表 2.6.4.3－9 雌雄イヌにカナグリフロジン水和物を単回静脈内投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) CLtotal (mL/h/kg) VSS (mL/kg) 雄 1 6.83 ± 0.866 11400 ± 1270 88.3 ± 8.85 755 ± 13.6 雌 1 6.63 ± 0.439 14100 ± 1950 72.0 ± 10.1 596 a)± 43.2 平均値 ± 標準偏差，n=4 a) 雄との有意な差（p<0.05，student t-test） 表 2.6.4.3－10 雌雄イヌにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 性別 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) BA (%) 雄 1 2.75 ± 1.50 561 ± 43.0 8.31 ± 1.52 7200 ± 854 63.0 ± 2.2 雌 1 2.00 ± 0.00 744a)± 98.5 8.10 ± 0.831 9470a)± 1120 67.6 ± 8.2 平均値 ± 標準偏差，n=4 a) 雄との有意な差（p<0.05，student t-test） 図 2.6.4.3－7 雌雄イヌにカナグリフロジン水和物を単回静脈内又は経口投与したときの 血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=4） 1 10 100 1000 10000 0 8 16 24 32 40 48 投与後の時間(h) 血漿中カ ナ グ リ フ ロ ジ ン 濃度 (ng/ m L ) 1.0 mg/kg i.v.(雄) 1.0 mg/kg i.v.(雌) 1.0 mg/kg p.o.(雄) 1.0 mg/kg p.o.(雌)
2.6.4 薬物動態試験の概要文 23 2.6.4.3.3.2 イヌにおける単回投与時の血漿中放射能濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-8，試験番号：FK6183］ 絶食下，雄性イヌに[14C]標識カナグリフロジン 4 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中 放射能濃度を測定した． 経口投与後の血漿中放射能濃度は，投与後1 時間で Cmaxに到達し，最終消失相におけるt1/2 は13.2 時間であった［表 2.6.4.3－11］［図 2.6.4.3－8］． 表 2.6.4.3－11 雄性イヌに[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿中 放射能の薬物動態パラメータ 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng eq./mL) t1/2 (h) 4 1 5487 13.2 平均値，n=3 図 2.6.4.3－8 雄性イヌに[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの 血漿中放射能濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=3） 1 10 100 1000 10000 0 24 48 72 96 投与後の時間(h) 血漿中 放射能 濃度 (n g e q. /mL ) 4.0 mg/kg
2.6.4 薬物動態試験の概要文 25 図 2.6.4.3－9 雄性イヌにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの 血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=4） 2.6.4.3.3.4 イヌにおける反復投与時の血漿中カナグリフロジン濃度（トキシコキネティク ス） ［資料番号：4.2.2.2-14，試験番号：TOX8446］ 非絶食下，雌雄イヌにカナグリフロジン水和物 4，30 及び 100 mg/kg（無水物換算）を 1
日1 回 12 ヶ月間反復経口投与したときの Day 1，Week 26 及び Week 52 の血漿中カナグリフ
ロジン濃度を測定した． 経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度のCmax及びAUC は，雌雄共に投与量の増加に 伴って上昇し，反復投与後（Week 52）における AUC0-24hの比（雌/雄）は 0.95～1.28 であり， 曝露量に明らかな性差はなかった．30 mg/kg/日以上の群では多くの個体で Day 1 の AUC0-∞ の外挿値（最終ポイントからの計算値）がAUC0-24hの25%以上であったことから，反復投与 の影響についてはAUC0-24hの比較で評価した．その結果，反復投与後のAUC0-24hは最高投与 量である100 mg/kg/日群においても初回投与時と比較して雄で 1.33 倍，雌で 1.19 倍であり， カナグリフロジン水和物の反復投与による明らかな曝露量の変動はなかった［2.6.5.4.3］． 10 100 1000 10000 0 4 8 12 16 20 24 投与後の時間 (h) 血漿 中カナ グリフ ロジン 濃度 (n g/ m L ) 3 mg/kg 1 mg/kg 0.3 mg/kg
2.6.4 薬物動態試験の概要文 26 2.6.4.3.4 サルにおける試験成績 2.6.4.3.4.1 サルにおける単回投与時の血漿中カナグリフロジン濃度推移 ［資料番号：4.2.2.2-10，試験番号：FK10096］ 絶食下，雄性カニクイザルにカナグリフロジン水和物 2 mg/kg（無水物換算）を単回静脈 内投与及び単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度を測定した． 静脈内投与後の最終消失相におけるt1/2は6.06 時間であり，血漿中濃度推移より算出した CLtotalは280 mL/h/kg，VSSは1980 mL/kg であった［表 2.6.4.3－13］［図 2.6.4.3－10］．得ら れたVSSは，サル体内水分容積（約 700 mL/kg）［1］よりも大きいことから，カナグリフロ ジンの組織への移行性が示唆された． また，経口投与後の血漿中カナグリフロジン濃度は，投与後3.50 時間で Cmaxに到達し，最 終消失相におけるt1/2は7.29 時間であった．経口投与及び静脈内投与後の AUC0-∞から算出し たBA は，48.8%であった［表 2.6.4.3－14］［図 2.6.4.3－10］． 表 2.6.4.3－13 雄性サルにカナグリフロジン水和物を単回静脈内投与したときの血漿中 カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 投与量 (mg/kg) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) CLtotal (mL/h/kg) VSS (mL/kg) 2 6.06 ± 1.33 7340 ± 1270 280 ± 56.2 1980 ± 370 平均値 ± 標準偏差，n=4 表 2.6.4.3－14 雄性サルにカナグリフロジン水和物を単回経口投与したときの血漿中 カナグリフロジンの薬物動態パラメータ 投与量 (mg/kg) tmax (h) Cmax (ng/mL) t1/2 (h) AUC0-∞ (ng·h/mL) BA (%) 2 3.50 ± 2.89 321 ± 141 7.29 ± 0.917 3620 ± 1200 48.8 ± 12.7 平均値 ± 標準偏差，n=4
2.6.4 薬物動態試験の概要文 27 図 2.6.4.3－10 雄性サルにカナグリフロジン水和物を単回静脈内又は経口投与したときの 血漿中カナグリフロジン濃度推移 （平均値 + 標準偏差，n=4） 2.6.4.3.5 膜透過性評価 ［資料番号：4.2.2.2-11，試験番号：FK6198］ 低膜透過性の対照物質としてアルニジタンを，高膜透過性の対照物質としてレボカバスチ ンを用いて，Caco-2 細胞単層膜におけるカナグリフロジンの膜透過性を評価した． [14C]標識カナグリフロジン 5～150 μmol/L を 120 分処置したときの頂側膜側から基底膜側 への見かけの透過係数（以下，Papp A to B）は4.5×10-6 cm/s～7.4×10-6 cm/s であり，レボカバス チンの14×10-6 cm/s と比較して低く，アルニジタンの 0.83×10-6 cm/s よりも高かったことから， 本試験条件下におけるカナグリフロジンの膜透過性は中程度と分類された． 1 10 100 1000 10000 0 4 8 12 16 20 24 投与後の時間(h) 血漿 中カ ナグ リフ ロジ ン濃 度 (n g/ mL ) 2.0 mg/kg i.v. 2.0 mg/kg p.o.
2.6.4 薬物動態試験の概要文 28 2.6.4.4 分布 2.6.4.4.1 有色ラットにおける組織分布 ［資料番号：4.2.2.3-1，試験番号：FK6095］ 非絶食下，雄性Long Evans ラットに，[14C]標識カナグリフロジン 5 及び 54 mg/kg を単回 経口投与し，投与後3，8，24，96 及び 336 時間の組織中放射能分布を QWARG により検討 した． 5 mg/kg を投与したときの腎盂，髄膜及び小腸中放射能濃度は投与後 3 時間に，血液及び 血漿を含むその他すべての組織中放射能濃度は投与後8 時間に最も高い値を示した．小腸， 腎臓皮質及びハーダー腺の放射能AUC0-24hは血漿の約 10 倍であり，次いで，肝臓，腎臓， 副腎，腎臓髄質，眼球血管膜，膵臓，唾液腺，膀胱，胃，心臓，大腸及び下垂体が3～8 倍で あった．一方，脳及び骨への移行性は低く，放射能AUC0-24hは血漿の1/10 程度であった．有 色皮膚の放射能濃度は白色皮膚と同程度の値を示し，放射能 AUC0-24hはいずれも血漿の 1.2 倍であり，眼球の放射能濃度も血漿中濃度と同程度であった．ほとんどの組織中放射能濃度 は血漿中放射能濃度の消失とともに低下し，投与後96 時間以降はほとんどの組織で定量下限 未満であった［表 2.6.4.4－1］［図 2.6.4.4－1］［図 2.6.4.4－2］［図 2.6.4.4－3］． 54 mg/kg（ラット光毒性試験［2.6.6.8.6.4］において皮膚に陽性反応を示した投与量をもと に設定）を投与したときの組織中放射能は5 mg/kg を投与したときと同様の分布を示し，有 色皮膚及び白色皮膚の放射能AUC0-96hは，血漿のそれぞれ1.2 及び 1.0 倍で血漿中濃度と同 程度であった．眼球血管膜の放射能濃度は血漿よりも高く推移したものの放射能濃度は経時 的に低下した［表 2.6.4.4－2］［図 2.6.4.4－4］［図 2.6.4.4－5］［図 2.6.4.4－6］． 以上の結果より，有色ラットに[14C]標識カナグリフロジンを投与したとき，いずれの投与 量においても組織中放射能の顕著な残留性は認められなかった．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 29 表 2.6.4.4－1 雄性 Long Evans ラットに[14C]標識カナグリフロジン 5 mg/kg を 単回経口投与したときの組織中放射能濃度 組織／臓器 組織中放射能濃度（μg eq./g or mL） AUC0-24h (μg eq.·h/g or mL) AUC0-24h 組織／血漿比 3 h 8 h 24 h 96 h 336 h 血液（LSC） 1.15 1.30 0.254 0.006 < 0.002 18.0 0.9 血液 0.93 1.30 0.24 < 0.03 < 0.03 17.0 0.8 血漿（LSC） 1.27 1.53 0.292 0.005 < 0.003 20.9 1.0 副腎 7.34 9.37 1.38 < 0.03 < 0.03 119.4 5.7 骨髄 2.30 3.02 0.57 < 0.03 < 0.03 40.3 1.9 骨 0.17 0.27 0.03 < 0.03 < 0.03 3.1 0.1 脳 0.08 0.20 0.10 < 0.03 < 0.03 3.1 0.1 眼球（LSC） 0.68 1.25 0.36 0.03 0.01 17.3 0.8 褐色脂肪 3.22 4.57 0.83 < 0.03 < 0.03 59.3 2.8 白色脂肪 0.41 0.41 0.13 < 0.03 < 0.03 6.5 0.3 ハーダー腺 4.34 12.35 7.43 0.46 < 0.03 203.2 9.7 心臓 4.05 6.08 0.97 < 0.03 < 0.03 76.0 3.6 腎臓皮質 11.95 12.79 4.98 0.33 < 0.03 212.3 10.2 腎臓髄質 6.54 7.38 2.29 0.09 < 0.03 114.3 5.5 腎盂 1.94 1.68 0.32 < 0.03 < 0.03 25.1 1.2 腎臓 8.16 8.60 2.99 0.16 < 0.03 139.1 6.7 大腸 3.35 3.68 1.74 < 0.03 < 0.03 64.0 3.1 肝臓 8.77 11.75 1.99 0.05 < 0.03 152.5 7.3 肺 2.75 3.55 0.63 < 0.03 < 0.03 46.9 2.2 髄膜 0.69 0.59 < 0.03 < 0.03 < 0.03 NC NC 筋肉 1.78 3.21 0.63 < 0.03 < 0.03 40.5 1.9 食道 NS 2.22 0.52 < 0.03 < 0.03 27.6 1.3 膵臓 5.94 7.51 1.26 < 0.03 < 0.03 98.5 4.7 松果体 3.22 3.85 0.46 < 0.03 < 0.03 48.1 2.3 下垂体 3.66 4.88 0.74 < 0.03 < 0.03 62.0 3.0 前立腺 1.82 3.99 0.55 0.05 < 0.03 45.0 2.2 唾液腺 3.98 7.76 1.40 < 0.03 < 0.03 94.8 4.5 有色皮膚 0.91 1.56 0.71 < 0.03 < 0.03 24.8 1.2 白色皮膚 0.72 2.36 0.33 < 0.03 < 0.03 25.2 1.2 小腸 28.23 10.40 2.67 < 0.03 < 0.03 222.5 10.6 脾臓 2.77 3.61 0.53 < 0.03 < 0.03 45.8 2.2 胃 1.33 7.39 1.11 < 0.03 < 0.03 76.8 3.7 精巣 0.31 1.08 0.83 < 0.03 < 0.03 19.1 0.9 胸腺 1.36 2.93 0.51 < 0.03 < 0.03 34.8 1.7 甲状腺 3.18 5.12 0.59 < 0.03 < 0.03 59.0 2.8 尿管 1.43 NS NS NS NS NC NC 尿 0.60 0.65 0.39 < 0.03 < 0.03 12.2 0.6 膀胱 1.75 6.14 1.66 < 0.03 < 0.03 77.1 3.7 眼球血管膜 2.54 9.59 2.08 0.24 < 0.03 112.7 5.4 n=1 LSC：液体シンチレーションカウンターにより測定 NS：組織分画不可，NC：組織分画できなかったため算出不可
2.6.4 薬物動態試験の概要文 30 投与後3 時間 投与後8 時間 図 2.6.4.4－1 雄性 Long Evans ラットに[14C]標識カナグリフロジン 5 mg/kg を 単回経口投与したときの全身ラジオルミノグラム a：副腎，bd：血液，b：脳，bf：褐色脂肪，bm：骨髄，bo：骨， i：小腸，k：腎臓，lg：涙腺，li：肝臓，lu：肺，m：筋肉，p：膵臓， skp：有色皮膚，skw：白色皮膚，sg：唾液腺，tr：甲状腺，wf：白色脂肪
2.6.4 薬物動態試験の概要文 31 投与後24 時間 投与後96 時間 図 2.6.4.4－2 雄性 Long Evans ラットに[14C]標識カナグリフロジン 5 mg/kg を 単回経口投与したときの全身ラジオルミノグラム a：副腎，bd：血液，b：脳，bf：褐色脂肪，i：小腸，k：腎臓，lg：涙腺， li：肝臓，lu：肺，m：筋肉，s：胃，skp：有色皮膚，skw：白色皮膚， sg：唾液腺，t：精巣，tr：甲状腺，ut：眼球血管膜
