人工心肺管理中におけるクロール投与量と術後急性腎障害（AKI）発症との関連性

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(1)Jpn J Extra-Corporeal Technology 47（4）：311 − 320, 2020. 人工心肺管理中におけるクロール投与量と術後急性腎障害（AKI）発症との関連性吉田諭 1, 2）・沼田智 2）・山崎祥子 2）・板谷慶一 2, 3）畑中祐也 1）・八木克史 1）・手良向聡 4）・夜久均 2）要旨［目的］人工心肺（cardio pulmonary bypass：CPB）を使用した心臓手術術後合併症のひとつに急性腎障害（acute kidney injury：AKI）があり、その発生率は 15 ～ 30％程度と高く、また予後は悪いと報告されている。クロール（chloride：Cl）は電解質の一種である。Cl そのものは、腎血管収縮を引き起こして、糸球体濾過量低下を招くことが動物実験では示されている。しかしながら、CPB 管理中の Cl 投与量と術後 AKI 発症への関与を示す報告は見当たらない。そこで今回、CPB 充填液および CPB 中に使用した各種輸液製剤や血液製剤からの Cl 総投与量を CPB 管理中 Cl 総投与量と定めて、CPB 管理中 Cl 総投与量と術後 AKI 発症との関連性の解明を目的として、後方視的に研究した。［方法］2016 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日の 3 年間に CPB を使用し、大動脈遮断による心停止を伴った手術時年齢満 18 歳以上の開心術 301 症例を対象とし、CPB 管理中 Cl 総投与量と術後 AKI 発症との関連性を多変量ロジスティック回帰分析により、統計解析した。交絡因子は、年齢、性別、術前体重、推算糸球体濾過量、CPB 管理中灌流圧、CPB 管理中酸素供給量指数最低値、CPB 時間を過去の文献報告より事前に選択した。［結果］CPB 管理中 Cl 総投与量のカットオフ値を求めると 18.0g という値を得た。この CPB 管理中 Cl 総投与量のカットオフ値 18.0g を用いた多変量ロジスティック回帰分析結果は、CPB 管理中 Cl 総投与量≦18.0g のカテゴリと比較した場合、＞18.0g のカテゴリが、術後 AKI 発症のリスク因子として統計学的に有意な結果（オッズ比：2.376、 P 値：0.037）を示した。［結論］CPB 充填液および CPB 中に使用した各種輸液製剤や血液製剤による Cl 総投与量は、18.0g 以下で管理された症例に比べて、＞18.0g で管理された症例で、術後 AKI 発症率は高かった。索引用語：人工心肺（CPB）、人工心肺管理、急性腎障害（AKI）、クロール（Cl） Association between chloride dose during cardiopulmonary bypass management and postoperative acute kidney injury Satoshi Yoshida 1, 2），Satoshi Numata 2），Sachiko Yamazaki 2），Keiichi Itatani 2, 4），Yuya Hatanaka 1），Yoshifumi Yagi 1）， Satoshi Teramukai 3），Hitoshi Yaku 2） Abstract ［Objective］Acute kidney injury（AKI）is one of the postoperative complications of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass（CPB）.It has been reported that the incidence of AKI is as high as 15-30％ and the prognosis is poor. Chloride（Cl）is a type of electrolyte. Animal studies have shown that Cl itself causes renal vasoconstriction and decreases glomerular filtration rate. However, there are no reports showing the association between Cl dose during CPB management and postoperative AKI. In this retrospective study, the total Cl dose during CPB management was defined as the total Cl dose from the CPB priming solution, the infusion and blood products used during CPB. The objective of this study was to determine the as1）京都府立医科大学附属病院医療技術部臨床工学技術課. 2）京都府立医科大学心臓血管外科 3）‌京都府立医科大学心臓血管外科心臓血管. 吉田諭（Satoshi Yoshida）〒 602-8566 京都府京都市上京区河原町通広小路上る梶井町 465 Department of Clinical Engineering, Kyoto Prefectural University of Medicine 465, Kajii-cho, Kawaramachi-hirokoji, Kamigyo-ku, Kyoto, 602-8566, Japan. 血流解析学 4）‌京都府立医科大学大学院医学研究科生物統計学. ［原稿受領日：2020 年 9 月 25 日採択日：2020 年 11 月 4 日］. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020. 311.

(2) sociation between the total Cl dose during CPB management and postoperative AKI. ［Methods］The subjects were 301 patients aged 18 years or older who underwent open-heart surgery with cardiac arrest by aortic cross-clamping and CPB from January 1, 2016 to December 31, 2018. A multivariate logistic regression analysis was performed to evaluate the association between the total Cl dose during CPB management and postoperative AKI. Confounding factors, which were pre-selected based on the previous literature reports, included age, sex, preoperative weight, estimated glomerular filtration rate, perfusion pressure during CPB management, the lowest oxygen delivery index during CPB management, and CPB duration. ［Results］The cutoff value of 18.0 g was obtained for the total Cl dose during CPB management. In the multivariate logistic regression analysis using the cutoff value of 18.0 g, the incidence of postoperative AKI was significantly higher in the category of the total Cl dose ＞18.0 g compared to the category ≤18.0 g（odds ratio: 2.376, P＝0.037） , suggesting that the total Cl dose ＞18.0 g is a statistically significant risk factor for postoperative AKI. ［Conclusion］In terms of the total Cl dose from the CPB priming solution, the infusion and blood products used during CPB, patients managed with the total Cl dose ＞18.0 g had a higher incidence of postoperative AKI compared to those managed with the total Cl dose ≤18.0 g. Key words：‌cardiopulmonary bypass（CPB），cardiopulmonary bypass management（CPB management）， acute kidney injury（AKI），chloride（Cl）. Ⅰ．緒言. そこで今回、CPB 充填液および CPB 中に使用した. 人工心肺（cardio pulmonary bypass：CPB）を使用. 各種輸液製剤や血液製剤からの Cl 総投与量を CPB 管. した心臓手術術後合併症のひとつに急性腎障害（acute. 理中 Cl 総投与量と定めて、CPB 管理中 Cl 総投与量と. kidney injury：AKI）があり、その発生率は 15 ～ 30. 術後 AKI 発症との関連性を後方視的に研究した。. ％程度と高い。また、AKI 後の腎機能の回復にか 1-3）. Ⅱ．対象および方法. かわらず、短期的・長期的な予後は悪いと報告されている 4）。. 1．対象. CPB を使用した心臓手術の術後 AKI に至る原因は. 2016 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日の 3 年間に. 様々な報告があるが、病態生理の詳細解明には至って. 当院心臓血管外科にて CPB を使用し、大動脈遮断によ. いない。心臓手術術後の AKI 発症に関与している因. る心停止を伴った手術時年齢満 18 歳以上の開心術連続. 子には、術前の腎機能、年齢、性別、体重や CPB 中. 429 症例を対象とした。. の灌流圧、酸素供給量指数（oxygen delivery index：. そのうち、緊急手術 39 症例、術前より血液透析を導. DO2I）最低値、溶血による遊離ヘモグロビン、尿量、. 入していた 27 症例、胸腹部大動脈人工血管置換術 4 症. CPB 時間や術中輸血量など様々な関与が報告 . 例、CPB 中に循環停止を伴った 52 症例、CPB 中に大. され. 5-11）. ている。. 動脈遮断操作による心停止を行わなかった 5 症例、本. クロール（chloride：Cl）は電解質の一種であり、. 研究に必要な患者情報が欠如していた 1 症例を除外し. CPB 管理中に使用する輸液製剤や血液製剤中に多く含. た 301 症例を対象とした。. まれている。Cl そのものは、腎血管収縮を引き起こし. 2．術後 AKI 発症の定義. て、糸球体濾過量（glomerular filtration rate：GFR）. 術後 AKI 発症の有無は、Kidney Disease Improving. 低下を招くことが動物実験では示されている。また、. Global Outcomes（KDIGO）が提唱する「急性腎障害. 集中治療室で輸液を行う際に、生理食塩水などの Cl 含. のための KDIGO 診療ガイドライン（KDIGO 診療ガイ. 有量の多い輸液製剤を制限することで AKI 発症率を抑. ドライン）」を参考にして評価した。KDIGO 診療ガイ. えられたとする報告 13）はある。CPB を使用する心臓. ドラインは、血清クレアチニン（serum creatinine：. 手術では、抗凝固管理が必要不可欠であり、通常の手. SCre）値および尿量を使用して AKI を評価するもの. 術に比べて出血量も多くなる。また、CPB 回路内への. であるが、本研究では SCre 値のみを対象として AKI. 充填液の存在も考慮すると、非常に多量の輸液製剤や. を評価した（表 1）。. 血液製剤等を使用することは避けられないのが現状で. 表 1 に示すように、基準となる SCre 値を術前 SCre. あるが、CPB 管理中の Cl 投与量と術後 AKI 発症への. 値と定めて、術後の SCre 値が 48 時間以内に 0.3mg/. 関与を示す報告は見当たらない。. dL 以上の上昇、あるいは 7 日以内に 1.5 倍以上の上昇. 12）. 312. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020.

(3) Jpn J Extra-Corporeal Technology 47（4），2020. 表 1 KDIGO ガイドラインを参考にした AKI 診断基準と重症度分類 AKI 定義 1．ΔSCre 値（術後 SCre 値－術前 SCre 値）≧0.3mg/dL（術後 48 時間以内） 2．術前 SCre 値から≧1.5 倍上昇（術後 7 日以内）重症度分類 Stage1. ΔSCre 値（術後 SCre 値－術前 SCre 値）＞0.3mg/dL or 術前 SCre 値から 1.5 ～ 1.9 倍上昇. Stage2. 術前 SCre 値から 2.0 ～ 2.9 倍上昇. Stage3. 術前 SCre 値から 3.0 倍上昇 or 術後 SCre 値＞4.0mg/dL. 表 2 CPB 関連使用製剤濃度一覧 Na イオン濃度ソルラクト輸液. Cl イオン濃度. （mEq/L）. （g/L）. （mEq/L）. （g/L）. 131. 3.0. 110. 3.9. ヴィーン F 輸液. 130. 3.0. 109. 3.9. ビカーボン ® 輸液. 135. 3.1. 113. 4.0. サブラッド ® 血液ろ過用補充液 BSG. 140.0. 3.2. 111.5. 4.0. 生理食塩液. 154. 3.5. 154. 5.5. 20％マンニットール注射液「YD」. 0. 0. 0. 0. ®. メイロン静注 7％. 833. 19.2. 0. 0. ボルベン ® 輸液 6％. 154. 3.5. 154. 5.5. 120. 2.8. 160.4. 5.7. アルブミナー 25％静注 . 140.49. 3.2. 64.88. 2.3. アルブミナー ® 5％静注 15）. 142.24. 3.3. 122.14. 4.3. ®. ミオテクター ® 冠血管注 ®. 14）. ハプトグロビン静注 2000 単位「JB」 . 16）. 赤血球濃厚液 17）新鮮凍結血漿 18）自己回収血（Liva Nova 社製エクストラ使用） ®. 19）. 151.9. 3.5. 143.4. 5.1. 105. 2.4. 74.5. 2.6. 175. 4.0. 75. 2.7. 155.6. 3.6. 143.4. 5.1. ※原子量 Na：22.99/Cl：35.45. を認めた症例を術後 AKI 発症と定義した。. 上、目標最低膀胱温 34.0℃、目標混合静脈血酸素飽和. 3．CPB 管理中 Cl 総投与量の定義. 度 70％以上で管理した。輸血症例では、CPB 離脱時. CPB 充填液および CPB 中に使用した各種輸液製剤. 点での目標 HCT 値は 30 ～ 32％とした。. および血液製剤中の Cl 濃度は、表 2 に示す CPB 関連. 5．統計解析方法. を参考にした。表 2 の Cl 濃度. 患者背景データに関しては、AKI を発症した AKI 群. に基づいて Cl 総投与量を求め、CPB 管理中 Cl 総投与. と発症しなかった non-AKI 群の 2 群間で比較し、連続. 量と定義した。. 変数には Mann-Whitney の U 検定、名義変数にはχ 2. 4．CPB 管理. 検定を用いた。. CPB 前にヘパリン 2.5mg/kg 投与により、活性化全. 術後 AKI 発症の有無と CPB 管理中 Cl 総投与量との. 血凝固時間（activated clotting time：ACT）480 秒以. 関連を調べるためには、交絡を調整する必要があるこ. 上を目標に全身ヘパリン化を行った。CPB は、基本的. とから、まず以下の手順により交絡因子を選択した。. には上行大動脈送血を第一選択とし、上行大動脈の性. 過去の文献報告 5-11）より CPB を使用した心臓手術の術. 状が CPB 送血路として適さない場合は、右鎖骨下動脈. 後 AKI 発症に関与している術前因子と CPB 管理中の. 送血を選択した。脱血に関しては上大静脈と下大静脈. 因子として、年齢、性別、術前体重、推算糸球体濾過. からの 2 本脱血にて CPB を確立した。CPB 中の管理. 量（estimated glomerular filtration rate：eGFR）、. としては、目標灌流量 2.4 ～ 3.0L/min/m 、目標灌流. CPB 管理中灌流圧、CPB 管理中 DO2I 最低値、溶血に. 圧 60 ～ 90mmHg、ヘマトクリット（HCT）値 20％以. よる遊離ヘモグロビン、尿量、CPB 時間を抽出した。. 使用製剤濃度一覧 . 14-19）. 2. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020. 313.

(4) その中からデータ入手可能であり、本研究の原因と結. なお、本研究は京都府立医科大学医学倫理審査員会. 果の中間変数となり得る可能性がない年齢、性別、術. にて承認された（ERB-C-1628-1）。. 前体重、eGFR、CPB 管理中灌流圧、CPB 管理中 DO2I. Ⅲ．結果. 最低値、CPB 時間を交絡因子として選択した。CPB 管理中灌流圧に関しては、本検討では CPB 管理中の平均. 1．患者背景. 灌流圧を用いた。説明変数、交絡因子間の多重共線性. 対象患者 301 症例中、術後 AKI 発症を認めた AKI. の確認には、Spearman の順位相関係数を用いた。. 群は 79 症例（Stage1：68 症例、Stage2：4 症例、Stage3：. まず、術後 AKI 発症の有無を目的変数とし、CPB. 7 症例）、認めなかった non-AKI 群は 222 症例であった。. 管理中 Cl 総投与量（連続変数）および各交絡因子に. その症例の術式内訳は表 3 の通りである。また、それ. 関して、単変量ロジスティック解析を行った。. ぞれの群の術前基礎データおよび CPB 中の基礎データ. 多変量ロジスティック回帰分析では、CPB 管理中 Cl. に関しては、連続変数においては中央値（四分位範囲）、. 総投与量は連続変数、四分位による 4 カテゴリ、およ. 名義変数においては症例数（％）で示した結果が、表. びカットオフ値による 2 カテゴリでそれぞれ検討した。. 4・5 の通りである。. 多変量ロジスティック回帰分析では、上記の交絡因子. 術前基礎データに関して、AKI 群は non-AKI 群と比. の調整を行った。CPB 管理中 Cl 総投与量のカットオフ. 較して、体重、アルブミン濃度、尿素窒素濃度、クレ. 値は、カットオフごとにオッズ比を推定し、最も P 値. アチニン濃度、eGFR、高血圧の割合、高脂血症の割合. が小さくなる値を探す方法である最小 P 値法 . で統計学な有意差を認めた。Cl イオン濃度には統計学. 20）. を用. いて求めた。. 的な有意差は認めなかった。CPB 中の基礎データに関. また、CPB 管理中 Cl 総投与量と術後 AKI 発症の中. しては、平均 pH、平均 K イオン濃度、平均重炭酸イ. 間変数（CPB 管理中 Cl 総投与量に影響されて、変化. オン濃度、平均 base excess、平均 anion gap、尿量、. する可能性のある変数）になり得る CPB 中尿量に関し. dilution ultra filtration（DUF）量、CPB 時間、大動脈. ては、CPB 管理中 Cl 総投与量との関係性を確認する. 遮断時間、手術時間、CPB 管理中 Na 総投与量、CPB. ために、箱ひげ図および Mann-Whitney の U 検定を用. 管理中 Cl 総投与量、25％アルブミン製剤投与量、濃厚. いた。. 赤血球製剤輸血量、心筋保護液投与量、晶質液投与量. 統計解析ソフトには、IBM SPSS Statistics Ver.24.0. （人工膠質液含む）、全製剤投与量において統計学的な. を使用し、P＜0.05 を統計学的に有意差ありとした。. 有意差を認めた。平均 Cl イオン濃度には統計学的な有. 表 3 対象症例の術式内訳 non-AKI 群（n＝222）. AKI 群（n＝79）. 弁形成 / 弁置換術. 118. 43. 弁形成 / 弁置換術＋CABG. 20. 10. 弁形成 / 弁置換術＋CABG＋その他複合手術. 4. 1. 弁形成 / 弁置換術＋不整脈関連手術. 41. 13. 弁形成 / 弁置換術＋不整脈関連手術＋その他複合手術. 0. 1. 弁形成 / 弁置換術＋CABG＋不整脈関連手術. 4. 2. 弁形成 / 弁置換術＋CABG＋不整脈関連手術＋その他複合手術. 1. 0. 弁形成 / 弁置換術＋その他複合手術. 11. 3. 大動脈基部置換術. 1. 2. 大動脈基部置換術＋弁形成 / 弁置換術. 0. 1. 大動脈基部置換術＋CABG. 1. 0. 大動脈基部置換術＋不整脈関連手術. 1. 0. CABG. 1. 0. CABG＋その他複合手術. 5. 2. その他. 14. 1. ※ CABG：coronary artery bypass graft surgery. 314. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020.

(5) Jpn J Extra-Corporeal Technology 47（4），2020. 表 4 術前基礎データ non-AKI 群（n＝222）年齢（歳）性別（女性）（％）. 72（61-78） 100（45.0）. AKI 群（n＝79）. P値. 73（68-79）. 0.059. 26（32.9）. 0.060. 身長（cm）. 160.4（151.9-166.6）. 161.0（153.1-167.4）. 0.712. 体重（kg）. 55.5（47.9-64.3）. 60.5（51.7-67.0）. 0.032. 体表面積（m2）. 1.59（1.45-1.75）. 1.63（1.51-1.78）. 0.107. 6.9（6.6-7.2）. 6.8（6.6-7.3）. 0.304. 総蛋白濃度（g/dL）アルブミン濃度（g/dL）. 4.1（3.8-4.4）. 3.9（3.6-4.2）. ＜0.001 . 尿素窒素濃度（mg/dL）. 17.5（14.0-24.0）. 19.7（16.5-30.3）. 0.001 ＜0.001 . クレアチニン濃度（mg/dL）. 0.79（0.67-1.01）. 0.95（0.77-1.38）. ヘモグロビン濃度（g/dL）. 12.8（11.6-14.1）. 12.5（10.7-13.7）. 0.051. ヘマトクリット値（％）. 38.6（35.1-42.1）. 37.5（32.7-41.7）. 0.057. eGFR（mL/min/1.73m2）. 64.0（51.4-82.0）. 56.6（38.3-69.4）. ＜0.001 . Cl イオン濃度（mmol/L）. 105.0（102.0-106.0）. 104.0（102.0-106.0）. 左室駆出率（％）. 63（54-70）. 60（52-66）. 0.689 0.058. 糖尿病（％）. 48（21.6）. 25（31.6）. 0.074. 高血圧（％）. 147（66.2）. 65（82.3）. 0.007. 高脂血症（％）. 80（36.0）. 40（50.6）. 0.023. ※連続変数：中央値（四分位範囲）、名義変数：症例数（％）. 表 5 CPB 中基礎データ non-AKI 群（n＝222）平均 pH. 7.378（7.347-7.411）. AKI 群（n＝79）. P値. 7.359（7.328-7.384）. 0.001. 平均 Na イオン濃度（mmol/L）. 136（134-138）. 135（134-138）. 0.145. 平均 Cl イオン濃度（mmol/L）. 109（106-110）. 109（106-110）. 0.914. 平均 K イオン濃度（mmol/L）. 4.6（4.3-4.8）. 4.8（4.4-5.1）. 0.001. 22.9（21.4-24.9）. 21.9（20.8-22.7）. ＜0.001 . 平均重炭酸イオン濃度（mmol/L）平均 base excess（mmol/L）平均 lactate 濃度（mmol/L）. －2.1（－3.3-（＋0.5））. －3.0（－4.3-（－2.0））. ＜0.001 . 1.3（1.1-1.7）. 1.3（1.0-1.7）. 0.547. 9.1（7.3-10.6）. 9.8（8.5-11.5）. 0.001. 63.0（59.6-67.1）. 62.5（57.9-67.6）. 0.444. 295.1（267.6-325.4）. 287.3（269.9-313.0）. 0.494. 最低ヘマトクリット値（％）. 22.9（21.0-25.2）. 23.1（21.4-24.8）. 0.818. 最低膀胱温（℃）. 33.8（33.7-34.0）. 33.8（33.7-34.0）. 0.696. 1.7（1.4-2.1）. 1.7（1.4-2.2）. 0.972. 2.69（1.50-4.11）. 1.55（1.07-2.48）. ＜0.001 . 4,360（2,300-6,560）. 6,000（4,240-8,900）. ＜0.001 . 平均 anion gap（mmol/L）平均灌流圧（mmHg） DO2I 最低値（mL/min/m2）. lactate 最高値（mmol/L）尿量（mL/kg/h） DUF 量（mL） CPB 時間（min）. 157（123-204）. 189（130-231）. 0.012. 100（78-143）. 118（86-150）. 0.040. 317（258-403）. 381（301-466）. 0.001. CPB 管理中 Na 総投与量（g）. 18.8（13.4-26.4）. 21.9（16.7-31.3）. 0.004. CPB 管理中 Cl 総投与量（g）. 23.6（17.0-34.2）. 26.8（21.3-41.2）. 150（0-250）. 250（50-250）. ＜0.001 . 大動脈遮断時間（min）手術時間（min）. 25％アルブミン製剤投与量（mL） 5％アルブミン製剤投与量（mL）濃厚赤血球製剤輸血量（mL）新鮮凍結血漿製剤輸血量（mL）ハプトグロビン製剤投与量（mL）. 0.006. 0（0-250）. 0（0-125）. 0.615. 840（0-1,400）. 1,120（700-1,680）. 0.007. 0（0-480）. 0（0-720）. 0.224. 0（0-0）. 0（0-0）. 0.806. 自己回収血投与量（mL）. 0（0-238）. 0（0-236）. 0.660. 心筋保護液投与量（mL）. 1,021（775-1,405）. 1,180（935-1,603）. 0.016. 晶質液投与量（人工膠質液含む）（mL）. 4,493（2,861-6,616）. 4,875（3,704-7,498）. 0.026. 全製剤投与量（mL）. 5,802（4,038-8,309）. 6,556（5,168-9,983）. 0.008. ※中央値（四分位範囲） ※ DUF：dilution ultra filtration. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020. 315.

(6) 4．‌多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中. 意差は認めなかった。. Cl 総投与量：連続変数）. 2．説明変数、交絡因子間の多重共線性の確認結果説明変数である CPB 管理中 Cl 総投与量、交絡因子. 次に、CPB 管理中 Cl 総投与量を連続変数として用. （年齢、性別、術前体重、eGFR、CPB 管理中平均灌流. いた多変量ロジスティック回帰分析の結果を表 7 に示. 圧、CPB 管理中 DO2I 最低値、CPB 時間）それぞれ. す。CPB 管理中 Cl 総投与量は、術後 AKI 発症率に対. の間で多重共線性を確認した結果、最大でも相関係数. して統計学的に有意な結果を示さなかった（10g 当た. 0.60（CPB 管理中 Cl 総投与量－CPB 時間）であり、多. りの調整オッズ比：1.002、P 値：0.986）。. 重共線性が生じる可能性は低いと判断した。. 5．‌多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中 Cl 総投与量：四分位による 4 カテゴリ）. 3．単変量ロジスティック回帰分析結果目的変数である術後 AKI 発症の有無と、説明変数で. 上記結果 4 より、CPB 管理中 Cl 総投与量を四分位. ある CPB 管理中 Cl 総投与量（連続変数）・交絡因子そ. による 4 カテゴリに分けた上で、多変量ロジスティッ. れぞれの単変量ロジスティック回帰分析結果を表 6 に. ク回帰分析を行った結果を表 8 に示す。第 1 四分位カ. 示す。単変量解析においては、CPB 管理中 Cl 総投与量. テゴリ（≦18.332g）の Cl 投与量に比べると第 2 四分. は総投与量が多くなるほど、術後 AKI 発症率が統計学. 位カテゴリ（18.333 ～ 24.813g）の Cl 投与量では、調. 的に有意に高いという結果を示していた（10g 当たりの. 整オッズ比が 3.109（P 値：0.013）と術後 AKI 発症率. オッズ比：1.226、P 値：0.013）。また、年齢は高くなる. は統計学的に有意に高いことを示した。しかしながら、. ほど（1 歳当たりのオッズ比：1.027、P 値：0.023）、術. 第 3 四分位カテゴリ（24.814 ～ 36.892g）と第 4 四分位. 前体重は重くなるほど（1kg 当たりのオッズ比：1.028、. カテゴリ（≧36.893g）の Cl 投与量では、第 1 四分位. P 値：0.021）、術前 eGFR は低値ほど（1mL/min/1.73m. カテゴリ（≦18.332g）の Cl 投与量に比べて、統計学. 当たりのオッズ比：0.979、P 値：0.001）、CPB 時間は. 的に有意な結果は得られなかった。. 長いほど（1min 当たりのオッズ比：1.004、P 値：0.016）、. また、CPB 管理中 Cl 総投与量を四分位による 4 カ. 術後 AKI 発症率が統計学的に有意に高かった。一方、. テゴリに分けたときの、対数オッズ比および 95％信頼. 性別、CPB 管理中平均灌流圧、CPB 管理中 DO2I 最低. 区間の関係性を図 1 に示す。この図からは、線形的な. 値は、術後 AKI 発症率に対して統計学的に有意な結果. 関係性はみられなかった。. を示さなかった。. 6．‌最小 P 値法による CPB 管理中 Cl 総投与量のカッ. 2. トオフ値の探索上記結果 4、5 より、最小 P 値法を用いて行った CPB. 表 6 単変量ロジスティック回帰分析結果オッズ比. 95％信頼区間. P値. CPB 管理中 Cl 総投与量（10g：連続変数）. 1.226. 1.044-1.439. 0.013. 年齢（歳）. 1.027. 1.004-1.050. 0.023. 性別（女性）. 0.598. 0.349-1.026. 0.062. 術前体重（kg）. 1.028. 1.004-1.053. 0.021. eGFR（mL/min/1.73m ）. 0.979. 0.967-0.991. 0.001. CPB 管理中平均灌流圧（mmHg）. 0.976. 0.937-1.016. 0.231. CPB 管理中 DO2I 最低値（mL/min/m2）. 0.997. 0.991-1.004. 0.396. CPB 時間（min）. 1.004. 1.001-1.008. 0.016. 2. 表 7 多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中 Cl 総投与量：連続変数） a. CPB 管理中 Cl 総投与量（10g：連続変数）. 調整オッズ比 . 95％信頼区間. P値. 1.002. 0.791-1.270. 0.986. ※a：‌交絡因子調整後のオッズ比［交絡因子］年齢、性別、術前体重、eGFR、平均灌流圧、DO2I 最低値、CPB 時間. 316. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020.

(7) Jpn J Extra-Corporeal Technology 47（4），2020. 管理中 Cl 総投与量のカットオフ値の探索結果を表 9 に. 省略した。この結果より、CPB 管理中 Cl 総投与量は. 示す。CPB 管理中 Cl 総投与量 14.0 ～ 49.0g をカット. 18.0g のポイントで最小 P 値 0.037 を示したため、18.0g. オフ値の候補として検討したが、中央値（24.8g）から. をカットオフ値と定めた。. 上は統計学的に有意ではなかったため表 9 での記載は. 表 8 多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中 Cl 総投与量：四分位による 4 カテゴリ） a. 調整オッズ比 . 95％信頼区間. P値. P b 値. 1. －. －. 0.093. CPB 管理中 Cl 総投与量（18.333 〜 24.813g）. 3.109. 1.273-7.597. 0.013. CPB 管理中 Cl 総投与量（24.814 〜 36.892g）. 2.164. 0.871-5.376. 0.096. CPB 管理中 Cl 総投与量（≧36.893g）. 1.840. 0.644-5.259. 0.255. CPB 管理中 Cl 総投与量（≦18.332g）. ※a：‌交絡因子調整後のオッズ比［交絡因子］年齢、性別、術前体重、eGFR、平均灌流圧、DO2I 最低値、CPB 時間 b：4 カテゴリ間のオッズ比一様性の検定による P 値. 2.50. 2.00. 対数オッズ比. 1.50 1.134 1.00. 0.772. 0.610. 0.50. 0.00. 0. −0.50. ≦18.332g. 18.333∼24.813g. 24.814∼36.892g. ＞36.892g. CPB 管理中 Cl 総投与量（四分位による 4 カテゴリ）図 1 CPB 管理中 Cl 総投与量四分位による 4 カテゴリ対数オッズ比の関係性. 表 9 最小 P 値法による CPB 管理中 Cl 総投与量カットオフ値の探索結果 a. CPB 管理中 Cl 総投与量（g）. 調整オッズ比 . P値. 14.0. 4.905. 0.038. 15.0. 2.743. 0.079. 16.0. 1.867. 0.204. 17.0. 2.033. 0.105. 18.0. 2.376. 0.037. 19.0. 2.051. 0.065. 20.0. 1.557. 0.215. 21.0. 1.273. 0.475. 22.0. 1.051. 0.879. 23.0. 1.033. 0.921. 24.0. 1.008. 0.979. 25.0. 0.960. 0.900. ※a：‌交絡因子調整後のオッズ比［交絡因子］年齢、性別、術前体重、eGFR、平均灌流圧、DO2I 最低値、CPB 時間. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020. 317.

(8) 7．‌多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中. Ⅳ．考察. Cl 総投与量：カットオフ値による 2 カテゴリ）. CPB を使用した心臓手術の術後 AKI は、未だに高. 上記結果 6 で求めたカットオフ値を用いて、CPB 管. い割合で発症している。本研究における結果でも術後. 理中 Cl 総投与量を 2 カテゴリに分けた場合の多変量ロ. AKI は 26.2％の割合で発症しており、過去の報告 1-3）. ジスティック回帰分析結果を表 10 に示す。この結果. と比較しても同頻度であった。. から、CPB 管理中 Cl 総投与量（＞18.0g）は、オッズ. CPB 管理中 Cl 総投与量と術後 AKI 発症との関連性. 比 2.376（P 値：0.037）と統計学的に有意な術後 AKI. は、CPB 管理中 Cl 総投与量を連続変数で用いた場合. 発症リスクになっていることがわかった。. の多変量ロジスティック回帰分析結果より、Cl 総投与. 8．CPB 管理中 Cl 総投与量と CPB 中尿量との関係性. 量は術後 AKI 発症に対して、線形的にリスク因子とし. 上記結果 6 で求めたカットオフ値を用いて CPB 管理. ての関連性がないことがわかった。その他の関連性が. 中 Cl 総投与量を 2 群間に分け、その 2 群間での CPB. ないかを確認するために、CPB 管理中 Cl 総投与量を. 中尿量の比較をした結果を図 2 に示す。CPB 中尿量は、. 四分位による 4 カテゴリに分けて、同様に多変量ロジ. CPB 管理中 Cl 総投与量＞18.0g 群（n＝227、中央値：. スティック回帰分析を実施すると、Cl 総投与量は術後. 2.16mL/kg/h）の方が、≦18.0g 群（n＝74、中央値：. AKI 発症に対して図 1 に示すような非線形的関係性で. 3.08mL/kg/h）よりも統計学的に有意に少ない結果と. あり、最も投与量の少ない第一四分位カテゴリと比較. なった（P 値＜0.001）。. した場合、その他のカテゴリのオッズ比は高くなる傾向がみられた。これらの結果から、CPB 管理中 Cl 総. 表 10 多変量ロジスティック回帰分析結果（CPB 管理中 Cl 総投与量：カットオフ値による 2 カテゴリ）オッズ比. 95％信頼区間. P値. CPB 管理中 Cl 総投与量（＞18.0g）. 2.376. 1.053-5.360. 0.037. 年齢（歳）. 1.028. 0.998-1.058. 0.067. 性別（女性）. 0.854. 0.437-1.670. 0.644. 術前体重（kg）. 1.040. 1.007-1.075. 0.016. eGFR（mL/min/1.73m ）. 0.986. 0.972-1.001. 0.076. CPB 管理中平均灌流圧（mmHg）. 0.978. 0.937-1.020. 0.298. CPB 管理中 DO I 最低値（mL/min/m ）. 0.995. 0.988-1.002. 0.169. CPB 時間（min）. 1.002. 0.998-1.006. 0.432. 2. 2. 2. （mL/kg/h） 20. ※P 値＜0.001. 15 ＣＰＢ中尿量. 10. 5. 0. CPB 管理中 Cl 総投与量≦18.0g 群. CPB 管理中 Cl 総投与量＞18.0g 群. 図 2 CPB 管理中 Cl 総投与量と CPB 中尿量との関係性. 318. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020.

(9) Jpn J Extra-Corporeal Technology 47（4），2020. 投与量がある一定量を上回った場合に、術後 AKI 発症. 製剤は使用する量が多く、その選択肢も幅広い。それ. のリスク因子となる可能性を考えた。. ぞれの Cl を含む組成も大きく異なっているにもかかわ. そこで CPB 管理中 Cl 総投与量のカットオフ値を求. らず、CPB 中に使用する輸液製剤の選択に関しての明. めると、18.0g という値を得たため、その値を用いて. 確な基準となるような報告はなく、施設ごとに大きく. 多変量ロジスティック回帰分析を行うと、CPB 管理中. 異なっている。本研究結果を受けて、術後 AKI 発症予. Cl 総投与量＞18.0g が統計学的に有意に術後 AKI 発症. 防を目的として、CPB 管理中の輸液製剤・血液製剤選. のリスク因子になっているということがわかった（オ. 択を Cl 濃度に配慮して行う Cl 投与量制限輸液製剤・. ッズ比 2.376、P 値：0.037）。つまり、CPB 管理中 Cl. 血液製剤管理が有効となる可能性があると考える。. 総投与量 18.0g 以下の管理に比べると、＞18.0g での管. CPB 管理中 Cl 総投与量と CPB 中尿量との関係性は、. 理は術後 AKI 発症率が高くなることが示唆された。. CPB 中尿量が CPB 管理中 Cl 総投与量＞18.0g 群にお. 集中治療室入室患者を対象とした高 Cl 濃度製剤. いて、統計学的に有意に少ないという結果が示すよう. （0.9％生理食塩水）と低 Cl 濃度製剤での輸液管理で、. に、Cl 負荷による腎血管収縮が CPB 中の尿量減少へ. AKI 発症率を比較した研究では、AKI 発症率に統計学. 関与している可能性が示唆された。これは、上記の健. 的な有意差を認めた報告と認めなかった報告がある。. 常成人男性を対象に実施された Abeed らの報告 22）と. Nor’azim らの報告 13）では、低 Cl 濃度製剤での輸液管. も一致していた。. 理が AKI 発症率を統計学的に有意に低下させると報告. 本研究で用いた各交絡因子と術後 AKI 発症の有無と. しているが、投与量のそれぞれの中央値は約 5L と多い. の関連性は、オッズ比の方向性からみて、これまでの. 検討であった。一方、Paul らの報告 . 報告 5-10）と同様の関連性をすべての項目で認めていた。. では AKI 発症. 21）. 率は両群で統計学的な有意差はなかったが、投与量の. 本研究の研究限界としては、まず術後 AKI 発症診断. それぞれの中央値は約 2L と少ない検討であった。研. には SCre 値のみを使用したことが挙がる。KDIGO 診. 究デザインや患者重症度等が異なり、単純な比較は難. 療ガイドラインでは、本来 SCre 値に加えて尿量でも. しいが、輸液量の研究間の差、つまり Cl 負荷量の差. 診断を行うものであるが、今回術後の正確な尿量デー. がこのような結果に繋がった可能性はある。しかしな. タ解析が不可能であったことで、術後 AKI 発症の判定. がら、健常成人男性を対象に実施されたクロスオーバ. 結果に影響を与えた可能性がある。また、交絡因子と. ー試験では、高 Cl 濃度製剤、低 Cl 濃度製剤それぞれ. して選択した CPB 管理中平均灌流圧は 10 分毎の間欠. を 2L 輸液後、腎動脈流速を磁気共鳴画像（magnetic. 的なデータであり、CPB 管理中 DO2I 最低値も 30 分毎. resonance imaging：MRI）で評価した結果、高 Cl 濃. の間欠的なデータである。これらは、理想的には連続. 度製剤投与後に腎動脈流速が統計学的に有意に低下し. 測定した結果からのデータを用いるべきである。さら. ていたとの報告 . もある。これらを考慮すると、Cl の. に、本研究では交絡因子に CPB 管理中の溶血により発. 腎臓への臨床的影響が出る輸液量閾値は、高 Cl 濃度製. 生する血中遊離ヘモグロビンによる腎毒性の影響が含. 剤輸液時で 2 ～ 5L の間にある可能性がある。実際、本. まれていない。溶血は、CPB の機械的影響によるもの. 研究の Cl 総投与量カットオフ値 18.0g は、高 Cl 濃度製. であり、小児では遊離ヘモグロビン計測によるハプト. 剤に該当する 0.9％生理食塩水（Cl 濃度：154mmol/L、. グロビン製剤投与対策が術後腎機能保護に有効であっ. Cl 含有量 5.45g/L）では約 3.3L 分に相当する。これは、. た報告 10）はある。しかしながら当院では、CPB 中の. Nor’azim らの報告 13）、Paul らの報告 21）における投与. 血中遊離ヘモグロビン測定を実施しておらず、交絡因. 量のほぼ中間に位置していた。. 子には含められなかった。. 18.0g という数値自体は、CPB 管理においては決し. 本研究の場合は後ろ向きの観察研究であり、輸液製. て達成不可能な数値ではない。本研究では、CPB 充填. 剤・血液製剤の選択、投与量に制限を設けた研究では. 液および CPB 中に使用した各種輸液製剤および血液製. ないが、輸液製剤・血液製剤選択の一助になる可能性. 剤中の Cl 濃度から CPB 管理中 Cl 総投与量を求めたた. は示唆された。今後は、輸液製剤・血液製剤選択によ. め、主にそれらの Cl 濃度と投与量に依存している。血. って Cl 投与量制限を行う CPB 管理と、行わない CPB. 液製剤の投与量に関しては、患者の術前ヘモグロビン. 管理での前向きな検討などを行う必要がある。また、. 濃度や術中出血量等に依存するため、使用量の制限は. 上記製剤選択以外の CPB 中 Cl 管理方法に関しても検. 難しい。また血液製剤の選択肢は少ない。一方で輸液. 討していく必要があると考える。. 22）. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020. 319.

(10) Ⅴ．結語. 10）後藤健宏，谷誠二，新保秀人，ほか：先天性心疾患にお. CPB 充填液および CPB 中に使用した各種輸液製剤や血液製剤による Cl 総投与量は、18.0g 以下で管理された症例に比べて、＞18.0g で管理された症例で、術後. ける人工心肺中の血漿遊離ヘモグロビン管理と腎保護効果 ―Hemocue ® の測定値を指標としたハプトグロビン製剤の投与戦略．体外循環技術，44（1）；7-13，2017． 11）大下智也，永田和之，坂口太一，ほか：人工心肺を用いた心臓血管術後の急性腎障害に関する検討．体外循環技術，. AKI 発症率は高かった。. 44（4）；375-380，2017．. ［謝辞］京都府立医科大学心臓血管外科学教室ならびに京都府立医科大学附属病院医療技術部臨床工学技術課の皆さまには、本論文作成にあたり有益なご助言を戴くとともに多大なご協力を戴いた。ここに深謝の意を表する。. 12） Wilcox CS：Regulation of renal blood flow by plasma chloride. J Clin Invest, 71（3）；726-735, 1983. 13） Yunos NM, inaldo Bellomo Bailey M, et al.：Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in. 本稿のすべての著者には規定された COI はない。. critically ill adults. JAMA, 308（15）；1566-1572, 2012. 14） CSL ベーリング株式会社，医薬品インタビューフォームアルブミナー ® 25％静注 12.5g/50mL，2019 年 1 月，改訂. ●参考文献 1） Robert AM, Kramer RS, ,MD, Brown JR, et al.：Cardiac surgery-associated acute kidney injury：a Comparison of two consensus criteria. Ann Thorac Surg, 90（6）；19391943, 2010. 2） Englberger L, Suri RM, Schaff HV, et al.：Clinical accuracy of RIFLE and Acute Kidney Injury Network（AKIN） criteria for acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. Critical Care, 15（1）；R16, 2011. 3） Luo X, Jiang L, Xi X, et al.：A comparison of different diagnostic criteria of acute kidney injury in critically ill patients. Critical Care, 18（4）；R144, 2014. 4） Loef BG, Epema AH, Stegeman CA, et al.：Immediate postoperative renal function deterioration in cardiac surgical patients predicts in-hospital, mortality and long-term survival. J Am SocNephrol, 16（1）；195-200, 2005. 5） AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会：AKI（急性腎障害）診療ガイドライン 2016．日腎会誌，59（4）； 419-533，2017． 6） Fischer UM, Weissenberger WK, Mehlhorn U, et al.：Impact of cardiopulmonary bypass management on postcardiac surgery renal function. Perfusion, 17（6）；401-406, 2002. 7） de Somer F, Mulholland JW, Ranucci M, et al.：O2 delivery and CO2 production during cardiopulmonary bypass as determinants of acute kidney injury：time for a goaldirected perfusion manegement?. Crit Care, 15（4）； R192, 2011. 8） Ranucci M, Romitti F, Ditta A, et al.：Oxygen delivery during cardiopulmonary bypass and acute renal failure after coronary operations. Ann Thorac Surg, 80（6）； 2213-2220, 2005. 9）水野谷和之，横山健，森本裕二，ほか：人工心肺を使用. 第 9 版，https://csl-info.com/static/assets/products/ 41::albuminar25if.pdf，Accessed 24 September 2019． 15） CSL ベーリング株式会社，医薬品インタビューフォームアルブミナー ® 5％静注 12.5g/250mL，2016 年 8 月，改訂第 9 版，https://csl-info.com/static/assets/products/ 2::albuminar5_if.pdf，Accessed 24 September 2019． 16）一般社団法人日本血液製剤機構，医薬品インタビューフォームハプトグロビン静注 2000 単位「JB」，2016 年 6 月，改訂第 13 版，http://image.packageinsert.jp/pdf.php?mode =1&yjcode=6343419X1046，Accessed 17 October 2019． 17）市川萌美，田中伸久，中村雄策，ほか：使用期限に達した赤血球濃厚液に含まれる生化学的成分値．医学検査，63（1）； 110-112，2014． 18）厚生労働省医薬食品局血液対策課：「血液製剤の使用指針」（改訂版），平成 17 年 9 月． 19）関野敬太，進藤靖夫，三澤吉雄，ほか：自己血回収装置 3 機種における処理設定の検討．体外循環技術，43（1）； 19-26，2016． 20） Altman DG, Lausen B, Schumacher M, et al.：Dangers of using “optimal” cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 86（11）；829-835, 1994. 21） Young P, Bailey M,PhD, Bellomo R, et al.：Effect of a buffered crystalloid solution vs saline on acute kidney injury among patients in the intensive care unit the SPLIT Randomized Clinical Trial. JAMA, 314（16）；1701-1710, 2015. 22） Chowdhury AH, Cox EF, Lobo DN, et al.：A Randomized, controlled, double-blind crossover atudy on the effects of 2-L infusions of 0.9％ saline and plasma-lyte ® 148 on renal blood flow velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers. Annals of Surgery, 256（1）； 18-24, 2012.. した心臓手術後の急性腎傷害に関する検討．日本集中治療医学会雑誌，23（2）；141-147，2016．. 320. 体外循環技術 Vol.47 No.4 2020.

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