進行性多巣性白質脳症（概説と最近の話題）

雪 竹 基 弘

【要旨】進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy、以下 PML）の概説と、最近の 話題を論じた。PML 診療は病態修飾療法（disease modifying therapy、以下 DMT）関連 PML に対応する時 代であり、特に多発性硬化症（multiple sclerosis、以下 MS）の DMT 関連 PML が注目されている。MS にお ける新規 DMT は本来 PML の基礎疾患ではない MS に、その薬剤自体が単剤で PML を発生させるという意 味で重要である。薬剤関連 PML においては免疫抑制剤等による日和見感染症としての PML のみでなく、 DMT 関連 PML という新たな要因が加わった。 その他、PML に特徴的とされる MRI 所見の提示と、PML 治療の可能性に関してマラビロクとペムブロリ ズマブによる PML 治療の報告を紹介した。

Key Words：進行性多巣性白質脳症（PML）、非 HIV-PML、薬剤関連 PML、病態修飾療法、多発性硬化症

はじめに

進 行 多 巣 性 白 質 脳 症（ progressive multifocal leukoencephalopathy、以下 PML）はその多くは致 死性であるが、近年は生存例も散見されるように なっている。 PML はおもに細胞性免疫の低下を背景に発症す るため、欧米では PML 患者の 85％近くが human immunodeficiency virus（HIV）感染症を基礎疾患 とする。その他、自己免疫性疾患等も基礎疾患とな るが、近年では臓器移植後・造血幹細胞移植後など に免疫抑制剤等を使用した患者でみられる PML も 増加している。また、最近では従来の薬剤関連 PML に加え、病態修飾療法（disease modifying therapy、 以下 DMT）に使用される薬剤による PML が注目 されている。 DMT は疾患の再発率を抑制し、進行を遅らせる 作用が従来の治療に比し顕著であることが多く、各 種患者の疾患コントロールや ADL 改善に大いに寄 与する一方で、まれではあるが PML の発生原因と なりうる新規薬剤と捉えることもできる。

PML 概説

PML は JC ウイルス（JC virus、以下 JCV）によ る中枢神経感染症の一形態であり、その多くは致死 性であるが1）_{、近年は生存例も散見されるように} なっている。2015 年からは指定難病となっている。 JCV による神経系の日和見感染症は PML のほかに JCV 髄膜炎、JCV 脳症、JCV 小脳顆粒細胞障害が 知られている。 抗 JCV 抗体は日本人では健常者の 70％以上に認 められ、抗体保有率は年齢の増加に伴い高まる。 JCV はヒトに広く感染しているウイルスと考えられ、 小児期に上気道および経口感染し、リンパ球を介し て腎臓・脾臓・骨髄などに広がり潜伏感染する。尿 からは JCV 遺伝子 DNA が検出される（原型： archetype）。PML 発症の機序は、潜伏している JCV が再活性化され、血液脳関門をこえ中枢神経内へ進 入すると考えられている。ついでおもにオリゴデン ドロサイトに感染して JCV が増殖し、中枢神経障 害をきたす。PML 患者の中枢神経組織で認められる JCV は調節領域に再編成/変異が認められ、PML 型 JCV（PML type）と呼ばれる（図 1）2）_。 医療法人社団高邦会高木病院神経内科部長（〒831-0016 福岡県大川市酒見 141-11） 国際医療福祉大学福岡保健医療学部特任准教授

PML の発症には細胞性免疫の低下が関与してい るが、その基礎疾患は時代とともに変遷している。 PML は当初、血液系悪性腫瘍などに合併するまれ な中枢神経感染症と認識されていた3）_{。その後、後} 天性免疫不全症候群（AIDS）患者の中枢神経日和 見感染症として注目されるようになった。欧米では PML 患者の 85％近くが Human Immunodeficiency Virus（以下 HIV）感染症を基礎疾患とする4）_。そ の他、自己免疫性疾患等も基礎疾患となるが、近年 では臓器移植後・造血幹細胞移植後などに免疫抑制 剤を使用した患者でみられる PML も増加している4）_。 これらの多くは免疫抑制剤などの使用があり、薬剤 関連 PML の側面をもつ。また、最近では DMT に 使用される薬剤による PML が注目されており5,6）_、 特に多発性硬化症（multiple sclerosis、以下 MS） の再発予防に使用されるナタリズマブ投与による PML は発症の危険因子・その臨床および画像の特 徴・発症時の対応などの知見が広がっている7,8）_。ま た、おもにナタリズマブ関連 PML で報告されてい る無症候性 PML（臨床症候を欠き、画像異常のみ が認められ、脳脊髄液で JCV-DNA が証明された PML）は早期の治療介入により生命および機能予 後改善に関連するため重要である9）_。 PML の臨床症候は亜急性進行性の中枢神経障害 であり、認知機能障害、構音障害、片麻痺/四肢麻 痺、小脳症状、視覚障害などその名のとおり多彩で ある2）_{。一般理学所見において発熱などの全身反応} はみられない。一般生化学検査では炎症反応などは みられない。脳脊髄液においても通常は異常所見を 認めないが、ときに軽度の細胞増多/タンパク上昇 がみられる。 頭部 MRI は PML の診断にきわめて有用であり、 無症候性 PML の検出も可能である。典型的な症候 性 PML では T1 強調画像では低信号、T2 強調画像 や FLAIR 画像では高信号を呈する10）_{。T2 強調画像} や FLAIR 画像は PML 病巣の検出に優れており、 拡散強調画像は急性期の活動性 PML 病変の検出に 有用であり、活動性の病変は高信号を呈し、古い病 変は信号変化が乏しくなるためリング状の高信号病 変を呈することが多い。PML の病巣は通常、大脳 半球を主体とした皮質下白質の大小不同・癒合した 不整形の病巣が多発性にみられる（図 2）2）_{。ただし、} テント下病変（脳幹、小脳）や基底核病変もあり得 る。ガドリニウムによる増強効果は約 15％に認めら れる程度であり、mass effect はほぼみられない。一 方、無症候性 PML（おもにナタリズマブ関連 PML で認められる）の MRI 所見は単相性で小さく、皮 質下白質に限局する傾向であり、症候性 PML の画 像とは大きく異なる11）_{。また、PML 治療中に免疫再}

構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome、以下 IRIS）が合併すると、病変の拡大、 ガドリニウムによる増強効果の出現および mass effect が顕著となる。 PML の診断には脳生検等の病理学的検査も有用 図 1 PML の発症機序 不顕性感染した JCV は腎臓・脾臓・骨髄などに持続感染をする（原型 JCV）。宿主の免疫不全があると、病原性の強い変異型ウイルス（PML 型 JCV）に変異する。再活性化した PML 型 JCV がオリゴデンドロサイトに 感染・増殖し、オリゴデンドロサイトの破壊により脱髄性病変を形成する と考えられている。 なお、骨髄や末梢リンパ節に潜伏する PML 型 JCV が中枢神経へ移行す るという説（経路ઃ）、中枢神経内に持続感染していた archetype が再活性 化する（経路઄）という説がある。 PML：進行性多巣性白質脳症、JCV：JC ウイルス

だが、侵襲性が低いことなどから脳脊髄液中の JCV ゲ ノ ム を 標 的 と し た polymerase chain reaction （PCR）が一般的な検査法として用いられている。 脳脊髄液中の JCV DNA の PCR 検査の感度は 72〜 92％、特異度は 92〜100％である12）_{。わが国では国立} 感染症研究所で検査が可能であり、精度は National Institutes of Health（NIH）とほぼ同等である13）_。 また、archetype-JCV か PML type-JCV かを判定 するシステムも開発されている14）_{。なお、一度の} PCR 検査で陰性でも繰り返すことで陽性率が上が るため、PML の可能性が考えられる場合は複数回 の検査が推奨される。 病理学的検査は現在、従来の病理学的診断のほ か、JCV の感染細胞を確認するため免疫組織化学 による JCV タンパクの検出、電子顕微鏡によるウ イルス粒子の同定、in situ hybridization や PCR よ る JCV DNA の検出を行うことができる。 PML の診断は臨床症候・頭部 MRI・脳脊髄液で の JCV DNA の検出・病理所見および除外診断を柱 とする15）_{。臨床所見と画像検査から PML を疑い、脳} 脊髄液で JCV DNA を証明することが重要である。 現在の PML 診断基準は臨床データから診断する診 断基準（表 1）と病理学的検査から診断する診断基 準（表 2）の両者があり、前述の無症候性 PML に も対応している2）_。 PML には特異的な治療はなく、PML 治療の唯一 の効果的な治療は免疫再構築である16）_。

HIV-PML で は anti-retrovirus therapy（ 以 下 ART）の有効性が高いエビデンスレベルで認めら れている17）_{。一方、非 HIV-PML は基礎疾患として} 血液系悪性腫瘍、自己免疫疾患、臓器移植後などが あり4）_{、それらの疾患においては抗がん剤や免疫抑} 制剤などの PML の誘因薬剤使用は基礎疾患自体の 治療につながっている。誘因薬剤の中止は細胞性免 疫の回復につながるため、PML 治療において理論 的には薬剤中止が原則ではあるが、減量または中止 により基礎疾患が増悪することもあり、非 PML の生命予後が悪い一因となっている。非 HIV-図 2 典型的な症候性 PML の頭部 MRI 38 歳男性、HIV-PML 症例。各画像の矢印は病変部位を示す。 Ａ：T1 強調画像では病変は低信号を呈する。Ｂ：FLAIR 画像では 病変は高い信号を呈する。PML 病変は浮腫/mass effect は伴わな い。Ｃ：拡散強調画像ではリング状の高信号病変を呈する。Ｄ：ガ ドリニウム増強効果は認めない。

表 1 進行性多巣性白質脳症（PML）の診断基準（臨床、画像および脳脊髄液所見による）2017 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業） プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班、2017 基準項目 基準項目 ．亜急性進行性の脳症(注 1) ．典型的な頭部 MRI/CT 所見：白質に脳浮腫を伴わない 大小不同、融合性の病変か散在（注）

．脳脊髄液から PCR（polymerase chain reaction）で JCV DNA が検 出（注） ．白質脳症をきたす他疾患を臨床的に除外できる（注） 〇：陽性，×：陰性，ND，検査未実施または判定困難な結果 1 2 3 4 Definite 〇 〇 〇 〇 Probable 〇 × 〇 〇 × 〇 〇 〇 Possible 〇 〇 ×/ND 〇 × ×（注 5） 〇 〇 Not PML × × × × 〇 × × × × 〇 × × 注 （）免疫不全（AIDS、抗癌剤・免疫抑制剤投与など）の患者や抗体医薬（生物由来製品）（ナタリズマブ、リツキシ マブ等）を使用中の患者に好発するが、小児期発症もある。発熱・髄液細胞増加などの炎症反応を欠き、初発 症状として片麻痺/四肢麻痺、認知機能障害、失語、視力障害、脳神経麻痺、小脳症状など多彩な中枢神経症状 を呈する。無治療の場合、数ヵ月で無動性無言状態にいたる。無症候性の場合も，基本的には PML 発症リスク のある基礎疾患をもつ患者を対象とする． （）病巣の検出には MRI が最も有用で、脳室周囲白質・半卵円中心・皮質下白質などの白質病変が主体である。 病変は T1 強調画像で低信号、T2 強調画像および FLAIR 画像で高信号を呈する。拡散強調画像では新しい病変 は高信号を呈し、古い病変は信号変化が乏しくなるため、リング状の高信号病変を呈することが多くなる。 造影剤増強効果は陰性を原則とするが、病巣辺縁に弱く認めることもある。 （）病初期には陰性のことがある。経過とともに陽性率が高くなるので、PML の疑いがあれば再検査する。 （）白質脳症としては副腎白質ジストロフィーなどの代謝疾患、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）脳症、サイトメガロ ウイルス（CMV）脳炎などの感染症、脱髄疾患などがある．AIDS など PML がよくみられる病態にはしばしば HIV 脳症や CMV 脳炎などが合併する。 （）PML 発症リスクのある基礎疾患をもつ患者に新規に出現した白質病変で、（）のような典型的な MRI 画像を 示さないものの（単発性小病変など）、PML の可能性を排除できないものを含む。 表 2 進行性多巣性白質脳症（PML）の診断基準（病理学的検査による）2017 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業） プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班、2017 典型的な病理学的 所見（注） 免疫組織化学または 電子顕微鏡所見 （注）＊ 組織を用いた JCV PCR（注）＊ ＊_{「免疫組織化学または電子顕微鏡} 所見」の項目、「組織を用いた JCV PCR」の項目における「×」の判 定は、これらの検査を実施して陰 性の場合、あるいは検査が実施さ れていない場合のいずれかを意味 する 〇：陽性，×：陰性 Definite 〇 〇 〇 〇 × 〇 〇 〇 × Probable（注） 〇 × × Possible × 〇 〇 × 〇 × × × 〇 Not PML × × × 注 （）典型的な病理学的所見：脱髄巣、腫大した核を有するオリゴデンドログリア、奇怪な形態を呈するアストロサイ トの存在。 （）免疫染色による JCV タンパク質の証明もしくは電子顕微鏡によるウイルス粒子の同定。 （）組織における JCV DNA の証明。 （）「Probable」で、臨床および画像所見により他の疾患を除外できた場合は「definite」とする。

し、ナタリズマブ関連 PML においては、血液浄化 療法の効果に疑問を呈する報告もある19）_{。経験的に} 塩酸メフロキンやミルタザピンを投与する症例も多 いが、これらの薬剤の効果に関しては症例報告レベ ルにとどまっている。塩酸メフロキンに関しては、 HIV-PML において脳脊髄液中の JCV 減少効果が ないことが示されている20）_{。また、免疫機能の回復} に伴い、IRIS が発生すると神経症候の増悪、画像 所見で脳浮腫やヘルニアなどがみられる。IRIS は 細胞性免疫回復による JCV 感染細胞に対する免疫 反応と考えられていが、致命的になる場合も多い。 炎症性の脳浮腫が強い場合など重篤な IRIS におい てはステロイドパルス療法が行われる。 PML の予後は ART 療法導入後の HIV-PML の 一年生存率は 50％程度21）_{、非 HIV-PML は全体と} して中央生存期間がヵ月という報告22）_もある一 方、MS におけるナタリズマブ関連 PML では、（無 症候性 PML を含め）死亡率は 24％とされている9）_。 生存例でも前述のように神経障害や高次脳機能障害 が強く残ることが推察され、重篤な疾患であること には変わりがない。

PML 最近の話題

．病態修飾療法関連 PML（DMT 関連 PML） 薬剤関連 PML は非 HIV-PML に属し、原因薬剤 はステロイドや各種免疫抑制剤など多岐に及ぶ5,23）_。 また、基礎疾患の血液系悪性腫瘍や自己免疫疾患な ど疾患自体も PML を起こしうるものが多い。その ため、これらの薬剤は PML 発症のリスクを上げる ものの、PML 発症の直接原因と証明できるものは なかった。近年は上記の薬剤に加え、モノクローナ ル抗体など DMT に使用される薬剤の多くで PML 発症の報告がある5,24）_{。DMT 関連 PML の出現は、} PML を発症させる要因が新たに加わったことを意 味するうえで重要である。 DMT 関連 PML のうち、MS に対する DMT に伴 う PML が特に注目されている。これはもともと MS が PML を発症させる基礎疾患ではなかったた めである。つまり、MS に対する新規 DMT に使用 される薬剤は、それ自体で、しかも単剤で PML を 発症させることが明確な薬剤である。DMT に使用 する薬剤における PML 発症リスクの分類を表 3 に 示すが、上記理由により MS に使用する DMT の薬 剤が上位に分類されている24）_。 わが国でも例の発症を認める。有病率は 4.08/1000 患者であり、死亡率は 24.0％である。 フィンゴリモドは 2019 年月 31 日現在、全世界 で約 293,400 名に投与されており、30 名の PML 発 生が認められる。有病率は 0.102/1000 患者であり、 死亡率は 10.0％である。フィンゴリモド関連 PML に関しては国内で名の PML 発生があったことが 重要であり、有意差をもって多いとされている25）_。 フマル酸ジメチルは 2019 年月 30 日現在、全世 界で約 415,000 名に投与されている。PML は計 21 名の PML 発生（MS： 名、乾癬：14 名）である。 国内での PML 発生はまだ認められていない。 ．PML に特徴的とされる画像

）Punctate pattern（図 3A）

ナタリズマブ26）_{やフマル酸など DMT 関連 PML}

や SLE を原疾患とした PML において、点状の T2 および FLAIR 高信号の病変が認められる。無症候 および症候性 PML において認められ、IRIS でも点 状の増強効果病変として描出される場合がある。 ）Crescent-shaped cerebellar lesion（図 3B）27）

症候性の PML に特徴的な所見とされている。45 例の PML と 100 例の再発寛解型 MS の比較におい て、小脳脚を巻き込んだ crescent-shaped cerebellar lesion は PML では 23％に認められたものの MS で は一例も認めなかった28）_。 ．新規治療薬の可能性 ）マラビロク（シーエルセントリ®_） マラビロクは HIV 感染症の ART に用いられる CCR5 阻害剤であり、HIV の結合を阻害することで ウイルスの侵入を阻害し , 感染拡大を阻止する。同 種骨髄移植を受けた白血病患者での GVHD の症状 軽減についても有効性がみられている。2008 年 12 月 に 日 本 で も 承 認 さ れ た。マ ラ ビ ロ ク は HIV-PML-IRIS やナタリズマブ関連 HIV-PML-IRIS に効果 があるとして報告された29）_{。最近も効果があった報} 告と、効果がなかった報告があり、その評価は定 まっていない。 ）ペムブロリズマブ（キイトルーダ®_） ペムブロリズマブは免疫チェックポイント阻害薬 （PD-1 阻害薬）であり、悪性黒色腫、進行・再発 の非小細胞肺癌などに使用される。2016 年月に 日本でも承認された、

表 3 病態修飾療法の薬剤における PML 発症リスク分類

図 3 PML に特徴的とされる頭部 MRI 各画像の矢印は病変部位を示す。

Punctate pattern：Ａ：T2 強調画像矢状断。

Crescent-shaped cerebellar lesion：Ｂ：T2 強調画像水平断。

ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibody；MS, multiple sclerosis；PML, progressive multifocal leukoencephalo-pathy；SLE, systemic lupus erythematosus.

において臨床症状の改善や停止、および脳脊髄液内 JCV ウイルス量の減少を認めた。また、効果を認 めた症例では in vitro で CD4 +および CD8 +細胞の 抗 JCV 活性の上昇を認めたと報告されている30）_。 本論文の一部は、厚生労働科学研究費補助金 難 治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事 業）「プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関す る調査研究班」（研究代表者 山田正仁）の助成に よって行われた。 本論文に関連し、開示すべき COI 状態にある企 業、組織、団体はいずれもありません。

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