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Title
肥満，生活習慣病における新たな治療戦略の試み
Author(s)
林, 晃一
Journal
歯科学報, 119(1): 10-18
URL
http://hdl.handle.net/10130/4797
Right
Description
緒 言
日本人の食事，行動などの生活習慣の変化によ
り，肥満を呈する人口が増加の一途をたどってい
る。肥満患者は全人口の約２５％に達し，肥満に関連
する種々の合併症を誘発する。なかでも，糖尿病や
メタボリックシンドロームは肥満と密接な関連性を
有し，生命予後に大きな悪影響を与えることが知ら
れているが，近年，糖尿病性腎症による末期腎不全
により透析療法に移行する患者の割合が４０％を超え
ており，医療政策面においても喫緊の懸案事項と
なっている。一方で，肥満による悪性腫瘍発症リス
クの上昇が報告されており，また，肥満，糖尿病が
歯周病を誘発し，逆に歯周病が肥満，糖尿病を悪化
させるとの悪循環を形成することも示唆されてい
る
１）。したがって，肥満，糖尿病を早期に予防なら
びに対応することが，将来の合併症や予後に良好な
影響を与えることが推測される。
近年，肥満・糖尿病に対する研究ならびに治療戦
略の目覚ましい進歩が報告されている。肥満の進展
機序として，脂肪組織における炎症
２）や腸内細菌と
の関連が示唆されており
３），さらに肥満に伴う合併
症の発症機序として，脂肪細胞で産生されるアディ
ポサイトカインが注目されている
４）。一方で，糖尿
病治療薬の開発が加速度的に進み，従来の治療薬に
比し，最近の治療薬が患者の予後に好影響を与える
ことも報告されている
５，６）。
以上のことを鑑み，本稿では肥満，糖尿病におけ
る合併症の発症機序ならびに最近の治療薬の特性を
概説し，歯科領域との関連を考察する。
１．肥満合併症と進展機序
肥満とは，身長に対する体重の程度により評価
される（図１）。ふたつのパラメータで算出された
Body mass index（BMI）が２５を超えると肥満と判断
されるが，肥満者の割合の年次的変化をみると，女
性では減少傾向であるのに対し，男性は増加の一途
を辿っており，忌々しき事態がうかがわれる。一
方，約１０年前よりいわゆるメタボ健診が開始されて
いるが，その健診項目として腹囲が取り上げられて
いるのは，腹囲と内臓脂肪量とが相関し，その量が
メタボリックシンドロームに関係する各種疾患と関
連するとされている。すなわち，肥満と胆石や静脈
血栓との関連のみならず，癌（胆嚢癌，子宮癌など）
との関連性が指摘されている
７）。
内臓脂肪細胞は，単に脂肪蓄積の場ではなく，近
年では種々のサイトカイン（アディポサイトカイン）
を生成し，全身に影響を与えることが示されている
（図２）
４）。すなわち，脂肪細胞ではレプチンが産生
され，食欲を抑制する作用を示す。一方で，レプチ
ンは交感神経活動を亢進させ，血圧や血管系に影響
を与える。さらに，脂肪細胞で産生された腫瘍壊死
因子（TNFα）は骨格筋や肝臓でのインスリン抵抗性
を誘導し，血糖値の上昇傾向に伴い血中インスリン
関連医学の進歩・現状
肥満，生活習慣病における新たな治療戦略の試み
林 晃一
キーワード：肥満，糖尿病，腎臓病 東京歯科大学市川総合病院内科学講座 （２０１８年８月２０日受付，２０１８年１０月３日受理） http : //doi.org/１０.１５０４１/tdcgakuho.１１９.１０ 連絡先：〒２７２‐８５１３ 千葉県市川市菅野５−１１−１３ 東京歯科大学市川総合病院内科学講座 林 晃一Koichi HAYASHI: Novel approaches to therapy of obesity
and lifestyle-associated disorders（Department of Internal Medicine, Tokyo Dental College Ichikawa General Hospi-tal）
１０
値が上昇する。また，脂肪細胞からのアンジオテン
シノーゲンがアンジオテンシンⅡとなり，塩分貯留
や高血圧，インスリン抵抗性に関与する。
肥満と歯周病との関連では，脂肪細胞で産生され
た TNFα が炎症を増悪すること，逆に歯周病によ
る炎症がマクロファージを介して脂肪組織での炎症
を惹起し肥満の増悪に関連することが示唆されてい
る
８）。
肥満の進行に伴い，蛋白尿が出現することが経験
される。この機序のひとつとして，血行動態面か
らの因子として，血液ろ過の場である糸球体の内
圧上昇（糸球体高血圧）が関与するとされている（図
３）
９，１０）。すなわち，肥満では，インスリン抵抗性に
より血糖値の上昇傾向に対応して，膵臓からのイン
図１ 肥満の疫学 図２ 肥満によるサイトカイン産生と臓器障害 歯科学報 Vol．１１９，No．１（２０１９） １１ ― １１ ―スリン分泌が亢進する。上昇した血中インスリンは
腎尿細管に対してナトリウム再吸収を亢進させる作
用を有し，その結果尿細管内のナトリウム濃度が低
下する。これを感知した遠位尿細管起始部に存在す
る緻密斑では，尿細管・糸球体フィードバック機構
により，糸球体への流入血管である輸入細動脈の拡
張をもたらし，糸球体ろ過の増加をきたす。これら
の現象は，尿細管へのナトリウム流入を回復させる
が，同時に糸球体内圧を上昇させることになり，糸
球体硬化をもたらし蛋白尿を誘発することになる。
さらに，脂肪細胞で産生されたアンジオテンシノー
ゲンがアンジオテンシンⅡとなり，全身血圧の上昇
および輸出細動脈収縮により糸球体障害を助長す
る。
肥満における血行動態への作用のみならず，ア
ディポサイトカインが腎での炎症を惹起することも
関与するが，その機序にアルドステロンが関与する
ことが報告されている（図３）
１１）。脂肪細胞ではレプ
チンが産生されるが，近年レプチンが副腎における
アルドステロン産生に関与することが示された
１２）。
また，腎臓内でもアルドステロンが産生されること
も示唆されている
１１）。上昇したアルドステロンは，
腎における炎症性サイトカイン含量を増加させる
が，臨床面において肥満患者に対して，アルドステ
ロン拮抗薬が降圧のみならず，レニン・アンジオテ
ンシン系抑制薬よりも強力な蛋白尿減少作用示すこ
とは，大きな裏付けとなる
１３）。
脂肪組織からのアディポサイトカインが，血行を
介して全身に影響をもたらすことが確立されてい
る。一方で，近年，脂肪組織が隣接臓器に直接影響
をもたらすことも指摘されるようになった（図４）。
肥満者では往々にして心臓周囲に脂肪沈着が観察さ
れるが，その脂肪組織と冠動脈硬化との関連が注目
されている
１４）。さらに，脂肪肝における肝細胞の炎
症，膵周囲脂肪における炎症が示されるようになっ
た。最近では，腸間膜脂肪組織が内臓脂肪，メタボ
リックシンドロームへの影響のみならず，腸管に直
接炎症を惹起する可能性も示されている
１５）。さら
に，肥満では，後腹膜臓器である腎臓の周囲に大量
の脂肪組織が沈着しうるが，脂肪組織による腎への
直接の影響が想定される。実験的に，内臓脂肪組織
を残したままで腎周囲の脂肪組織のみを外科的取り
除くと，腎糸球体基底膜ならびに上皮の変化が回復
することが認められており Tokuyama H, et al.
un-published data)，局所における脂肪組織と各臓器と
の密な影響が障害に関与することが考えられてい
る。すなわち，これまで脂肪の沈着様式として，皮
下脂肪ならびに内臓脂肪に分類されていたが，近
図３ 肥満による慢性腎臓病の発症機序 １２ 林：肥満・生活習慣病の新規治療の可能性 ― １２ ―年，諸臓器への障害に直接関与する脂肪組織とし
て，異所性脂肪組織との分類が加わるようになっ
た。
２．肥満治療薬
肥満症の治療として，負のエネルギーバランスと
して，運動療法，食事療法などが実施されている。
一方，薬物療法として，摂食を抑制する抗肥満薬
（マジンドール）は，BMI が３５以上で，かつ使用期
間が３か月までとなっており，その有用性には限度
がある。また，脂肪吸収抑制作用を有するセチリス
タットは，２％の体重減少に留まり，有用性に疑義
が出され製造承認は出たものの薬価が設定されず，
日本の市場に出ない状況にある（表１）。
肥満には往々にして糖尿病を合併するが，ある種
の糖尿病薬が体重減少をもたらす。インクレチン製
剤である GLP-１（グルカゴン様ペプチド−１）作動
薬は摂食抑制をもたらし，また腎尿細管でのグル
コース再吸収を抑制する SGLT２（ナトリウム・グ
ルコース輸送体
２）阻害薬も利尿作用ならびに糖分再
吸収抑制も併せて体重減少を起こすことが示されて
いる（表１）。
脂肪組織に対する薬剤として，研究段階であるが
いくつかの薬剤が想定される（表１）。脂肪組織には
糖質副腎皮質ホルモンの代謝に関連する酵素，１１
β-hydroxysteroid dehydrogenase- １（１１
βHSD-１ ）が
存在し，非活性である cortisone から活性型の
cor-tisol へ変換し，その結果，内臓脂肪蓄積に関与す
るが，肥満では，当該酵素活性が亢進していること
が報告されている
１６）。これに対して，ある種の降圧
薬（アジルサルタン）が１１
βHSD-１の発現を抑制する
ことが報告されている
１７）。興味深いことに，歯周病
患者の歯肉組織で当酵素活性が亢進しているとの報
告があり
１８），降圧薬による影響が期待される。
元来，Rho キナーゼは血管平滑筋の Ca 感受性を
図４ 脂肪組織による臓器障害の発症機序 表１ 肥満の発症機序に基づいた治療戦略 歯科学報 Vol．１１９，No．１（２０１９） １３ ― １３ ―亢進させ血管収縮を助長する酵素であり，日常臨床
において，くも膜下出血後の脳動脈攣縮を抑制する
目的で，その阻害薬（ファスジル）が使用されてい
る。脂肪組織でもその活性が亢進し，肥満の進展に
関与することが報告されている
１９）。研究段階レベル
であるが，脂肪細胞に脂肪沈着が起こると細胞壁の
伸 展 と と も に Rho キ ナ ー ゼ 発 現 が 亢 進 し，逆 に
Rho キナーゼ阻害薬あるいは脂肪細胞での Rho キ
ナーゼ発現を抑えた動物では肥満の発症が抑制され
る
１９）。臨床面で Rho キナーゼを抑制する薬剤は，
現在注射薬のみであるが，ある種の Ca 拮抗薬（T
型 Ca 拮抗薬）は Rho キナーゼ活性を抑制すること
が報告されている
２０）。マウスでの研究では T 型 Ca
拮抗薬による体重増加抑制が報告されており
２１），今
後の臨床応用が期待される。ちなみに，Rho キナー
ゼ阻害は歯肉における炎症を抑制し，歯周靭帯幹細
胞を刺激することが報告される
２２，２３）一方で，Rho キ
ナーゼが歯周靭帯構造線維の整列化やエナメル質の
形成に必要であるとの報告もあり
２４，２５），長期的な面
における Rho キナーゼ阻害薬の使用には多面的な
観点からの検討を要すると思われる。
Ca 拮抗薬の副作用として歯肉腫脹が報告されて
いるが，その発症機序として，細胞内への Ca 流入
減少が歯肉でのコラーゲン分解の減少をきたすこ
と，ならびに歯肉組織に分布する細動脈に対する
Ca 拮抗薬の選択的拡張作用が毛細管内圧を上昇さ
せることが関与することが示唆されている（表２，
図５Ａ）
２６）。一方で，Ca 拮抗薬間で歯肉腫脹の出現
頻度に差異がみられ，小野ら
２７）は，ニフェジピン，
アムロジピンで報告されているが，アゼルニジピ
ン，ベニジピン，エホニジピンでは歯肉腫脹は経験
されなかったと報告しており，また亀井
２８）も，ニ
フェジピンからアゼルニジピンに変更したところ，
改善が見られることを示した（表２）。これに関連し
て，近年，ターゲットとする Ca チャネルのサブク
ラスによる Ca 拮抗薬の分類がなされているが（表
３）
２９），通常の L 型 Ca 拮抗薬（ニフェジピン，アム
ロジピンなど）による下腿浮腫の発症に下腿末梢細
表２ Ca 拮抗薬による歯肉腫脹 図５ Ca 拮抗薬の組織血行動態への影響 １４ 林：肥満・生活習慣病の新規治療の可能性 ― １４ ―動脈の選択的拡張が関与すること（図５Ｂ）
３０），T 型
Ca チャネル抑制作用を併せ持つ Ca 拮抗薬は，細
動脈のみならず細静脈拡張作用を有し毛細管内圧の
上昇が認め難いため，下腿浮腫の出現が少ないこ
と
３１），ニフェジピンあるいはアムロジピンからベニ
ジピンへの変更により浮腫が改善することが報告さ
れている
３２）。さらに，血液ろ過の場である腎糸球体
に連結する輸入，輸出細動脈に対して，L 型 Ca 拮
抗薬は輸入細動脈のみを拡張させ糸球体内圧上昇作
用を示すが，T 型 Ca チャネル抑制作用を併せ持つ
Ca 拮抗薬は両細動脈を拡張させ糸球体内圧低下作
用を有し
３３），蛋白尿減少作用を示すとされている
（図５Ｃ）
３４）。これらの結果を歯肉組織に演繹する
と，小野ら
２７）の報告は，臓器血行動態の面から説明
可能ではないかと考えられる。
３．糖尿病合併症
我が国における糖尿病患者は１，
０００万人となり，
予備軍とあわせて約２，
０００万人とされている。糖尿
病は種々の重篤な合併症をもたらすことが知られて
いるが，とくに腎症の合併は心血管事故の発症を増
加させ患者の生活クオリティーを低下させるのみな
らず，医療経済面でも多大な影響を与えることが指
摘されており，現在，国を挙げて糖尿病性腎症の重
症化予防対策が構築されている。
糖尿病性腎症の発症初期の病理学的所見は，糸球
体基底膜の肥厚やメサウジウム基質の増生を代表と
する糸球体病変が特徴的とされている。その結果，
アルブミン尿が出現し糸球体硬化病変へと進行する
とされている。一方で，糸球体病変よりもむしろ尿
細管・間質病変が重要であるとの報告もされてお
り
３５，３６），腎間質病変を表す腎性貧血が，比較的早期
に出現することが
３７），臨床的に尿細管・間質病変
が早期病変ではないかと示唆されていた。最近，
Hasegawa ら
３８）は，糖尿病により近位尿細管におけ
る長寿遺伝子，Sirt１の発現低下が，nicotinamide
mononucleotide（NMN）の減少を介して糸球体基底
膜スリット蛋白（claudin-１）の増加をもたらすこと
により，アルブミン尿を誘発することを見出した
（図６）。さらに，Mise ら
３９）も，糖尿病において 近
表３ Ca チャネルサブクラスから見た Ca 拮抗薬の分類 図６ 糖尿病における腎症発症機序 歯科学報 Vol．１１９，No．１（２０１９） １５ ― １５ ―位尿細管の病理所見（paratubular basement
mem-brane insudative lesion）が糖尿病性腎症の発症に重
要であることを示した。これらの結果は，糖尿病に
よる尿細管機能異能が逆行性に糸球体障害をもたら
すことを示しており，以前示唆されていた腎性貧血
の早期出現と病理学的な尿細管障害の基盤を与える
ものと考えられる。
４．糖尿病治療薬
現在，インスリン製剤を含め，多彩な糖尿病治療
薬が臨床使用されている。しかしながら，従来の治
療薬により心血管イベントを有意に減少させる薬剤
はごく限られている（表４）。
新しい糖尿病治療薬として，近位尿細管での糖再
吸収を阻害する SGLT２阻害薬は，血糖値管理のみ
ならず，種々の有益な作用を有することが判明して
いる。すなわち，本薬は，血糖降下作用のみならず
血圧低下，体重減少作用を示し，心血管イベントの
著明な減少ならびに腎症の抑制が示されている（表
４）
４０）。一方で，SGLT２阻害薬は近位尿細管におけ
るナトリウム再吸収抑制の結果，代償的にナトリウ
ム・リン共輸送体を介するリン再吸収亢進をもたら
し，FGF２３
（線維芽細胞増殖因子
２３）増加ならびに活
性型ビタミン D の低下をきたすことが示唆されて
いる
４１）。この点に関連して，SGLT２阻害薬は骨折
の頻度を増加させるとの報告や増加させないとの相
反する報告ことがされている。しかしながら，本薬
剤の使用量の急上昇を鑑みると，より長期的な観点
からの検討が必要と考えられる。さらに，活性型ビ
タミン D の低下と慢性歯周病との関連も報告され
ており
４２），内科的疾患が骨，歯科疾患に与える影響
を評価すべき段階と考える。
おわりに
生活習慣病の代表的疾患である肥満ならびに糖尿
病は，近年増加の一途を辿っている。科学研究の進
歩により，肥満の発症・進展機序の新たな機序が明
らかになるとともに，その治療法が進歩しつつあ
る。また，腎症合併症重症化予防対策の構築が急務
とされている糖尿病においても，近年，新しい視点
からの治療法が臨床応用され，大きな成果を上げて
きている。両疾患は歯科領域ともすくなからぬ関連
性を持っており，医学，歯学の両面の視点からの医
療開発が望まれる。
本論文の要旨は第３０５回東京歯科大学学会（２０１８年６月２ 日，東京）における特別講演で発表した。 著者の利益相反：開示すべき利益相反はない。 表４ 糖尿病治療薬の心血管アウトカムに与える影響 １６ 林：肥満・生活習慣病の新規治療の可能性 ― １６ ―文 献
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１８ 林：肥満・生活習慣病の新規治療の可能性
