岡 山 医 誌 (1992) 104, 871∼884
脳静脈還流障害 に関す る実験的研 究
岡 山 大 学 医 学 部 脳 神 経 外 科 学 教 室(指 導:大 本 堯 史 教 授)西 条 寿 一
(平 成4年6月18日 受 稿)
Key words: cerebral venous circulatory disturbance, dural sinus occlusion, brain edema, cerebral blood flow, cerebral blood volume
緒
言
脳 循 環 障 害 は 多 くの頭 蓋 内病 変 に お い てみ ら
れ,脳 循 環動 態 を把 握 す るこ とは病 態生 理 を と
らえ適 切 な 治療 を行 う上 で重 要 で あ る.近 年,
脳循 環 動 態 に お け る脳 静 脈系 の重 要 性 が 強調 さ
れ る よ うに な り,頭 蓋 内圧 亢 進 時 の 脳循 環 に関
して,1969年Smithら1)は
動 物 の 脳 表 を骨 窓 を
通 して観 察 し,頭 蓋 内圧 亢進 早 期 にお い て脳 静
脈 還 流 障害 が お こ り脳 表 静脈 の拡 張 が み られ る
と報告 した.こ の脳 表 静 脈 の還 流障 害 の 原 因 と
して,Yadaら2)は
頭 蓋 内圧 亢 進 に よ って 脳 表静
脈 か ら硬 膜 静脈 洞への移行 部 であ るlateral lacu
naに 力 学 的圧 迫 が 加 わ り,脳 静脈 の血 管 抵 抗 が
大 き くな るため と して い る.さ らに頭 蓋 内 圧 が
著 し く上昇 す る と,頭 蓋 内圧 の 亢進 が 脳 静 脈 内
圧 の上 昇 を もた らす た め,脳 動 静 脈圧 差 す なわ
ち脳 灌 流圧 が減 少 し脳血 管 の 自動 調節 能 が 障 害
され る.こ の結 果,脳 動 脈 系 のresistance vessel
の 緊張 が低 下 しvasomotor
paralaysisと
な り
脳 血液 量 が 増加 す る ため 頭蓋 内圧 は さ らに上 昇
す る3).この よ うに 頭 蓋 内圧 亢 進 時 に お い ては脳
静脈 系 の 血 管抵 抗 の 増 大 お よび脳 静 脈圧 の上 昇
が 惹起 され 脳循 環 障 害 を きたす.
また,硬 膜静 脈 洞血 栓 症 また は頭 部 外傷 時 の
静脈 洞の 損 傷 は脳 静 脈 の 還 流 障害 を もた ら し,
神経 脱 落 症 状 を きたす こ とは 日常 診断 にお い て
稀 な らず 経 験 され る.さ らに 静脈 洞近 傍 部 あ る
いは脳 深 部 の 病 変へ の手 術 ア プ ロー チ の さい 静
脈 洞や 脳 静 脈 の圧 迫 ま た は切 離 を余 儀 な くされ
る場 合 が あ る.こ れ ら静 脈 が 副 血行 路 の発 達 し
て い ない"active venous drainer"4)の場 合 には,
その 損傷 や 切 離 に よ り術 中術 後 に脳 腫 脹 や 脳 内
出血 を きた し,患 者 の生 命 お よび機 能 予 後 に著
しい 影響 を及 ぼ す こ とが あ る.
この よ うに脳 静 脈 系 は脳 循 環 を調 節 し,脳 循
環 障 害 時 の病 態 を形 成 す る上 で きわ め て 重要 な
役 割 を担 って い る.し か し,脳 静 脈 系 の還 流障
害の 病 態 につ い て は,定 常 的 な実 験 モデ ル の作
成が 困難 で あ っ た ため,十 分 な検 討 が 加 え られ
て い な い5-8).今 回,著 者 は猫 を用 い その 静 脈 系
の解 剖 学 的特 徴 を検 討 し独 自の実 験 モ デル を考
案 し,さ らに本 モ デル を用 い 脳静 脈 還 流 障 害 の
病 態 につ いて検 討 を加 えた.
I. 脳 静 脈 系 の解 剖 学 的特 徴 に関 す る予備 実験
1. 方
法
体 重2.8-3.0kg(平
均2.9kg)の 成猫5頭
を用
い,塩 酸 ケ タ ミンの 筋 肉 内投 与(15-40mg/kg)
に て麻 酔 後,両 側 頸 部 頸動 脈 お よび 頸 静 脈 を露
出 し,総 頸動 脈 と内頸 お よび外 頸静 脈 に ポ リエ
チ レンチ ュー ブ を挿 入 した.ま ず両 側 総 頸 動 脈
よ り生 理 食塩 水 約300mlを 用 手 的 に注 入 し血 液 成
分 を血管 内 よ り排 出 した.次 い で5%グ
ル ター
ル ア ル デ ヒ ド40-50mlを 頸 動 脈 よ り注 入 し頭 頸
部 の 血管 を灌 流 固 定 した後,両 側 の 内 頸 お よび
外 頸 静脈 よ りMercox
CL-2R(大
日本 イ ン キ社
製)20gに
硬 化 剤1gを
加 えた樹 脂 を用 手 的 に
注 入 した.約15分
後,樹 脂 が硬 化 したの を確 認
し断 頭 した.頭 部 を20%可 性 カ リ溶液 中 に入 れ
2日 間 約50℃ に加 温 し,軟 部 組 織,頭 蓋 骨,脳
組 織 を融 解 す る こ とに よ り頭 頸 部 静 脈 の 血 管鋳
871型 を作 成 した.な お可 性 カ リ溶液 は軟 部 組 織 お
よ び頭 蓋 骨 が 完全 に融 解 す る まで数 回取 り替 え
た9).
2. 結
果
大 脳 の 静 脈 系 は終 脳 外 套 の 静脈 を集 め る表在
静 脈 系 と,大 脳 基底 核 お よび 間脳 の静 脈 を集 め
る深 部 静 脈 系 の2つ が 観 察 され た.こ の う ち表
在 静 脈 系 は,上 大 脳 静 脈 を介 し上 矢 状 静脈 洞 に
流入 した後 に次 の2つ の 経路 に分 か れ て頭 蓋 内
よ り頭 蓋 外 に移 行 した.す な わ ち1つ は上 矢状
静 脈 洞 よ り両側 の横 静 脈 洞 を介 して 内頸静 脈 系
に至 る もの で あ り,他 は 主 に静 脈 洞交 会 お よび
冠 状 縫 合 近 傍 に お い て上 矢状 静 脈 洞 よ り板 間静
脈 に移行 し外 頸 静脈 系 に 流 入す る経 路 で あった.
図1に 代 表例 を示 す.
図1 猫 の脳 静 脈 系 の 血 管 鋳 型(a)お よび その 模 式 図(b)を示 す.表 在 静 脈 系 は,上 大 脳 静 脈 を介 し上 矢 状 静 脈 洞 よ り横 静 脈 洞 に移 行 し 内頸 静 脈 系 に 還 流 す る もの と,上 矢 状 静 脈 洞 か ら頭 蓋 骨 の板 間 静 脈 を介 し外 頸静 脈 系 に還 流 す る もの とが み られ た. II. 脳 静 脈 還 流 障 害 モ デ ル の 作 成 1. 方 法 1) 実 験 動 物 及 び 麻 酔 体 重2.5-3.4kg(平 均3.1kg)の 成 猫30頭 を 用 い 塩 酸 ケ タ ミン の 筋 肉 内 投 与 に て 麻 酔 後 気 管 切 開 を行 い,東 大 脳 研 式 定 位 脳 固 定 装 置 に 頭 蓋 を 固 定 し た.臭 酸 化 パ ン ク ロ ニ ウ ム(0.05-0.1mg/ kg/hour)の 静 脈 内 投 与 に よ り無 動 化 し人 工 呼 吸 器(五 十 嵐 医 科 工 業 製B2型)に て 調 節 呼 吸 を行 な っ た.股 静 脈 よ り乳 酸 加 リ ン ゲ ル 液(5ml/kg/ hour)を 点 滴 静 注 し,ま た 適 時 股 動 脈 よ り採 血 し 血 液 ガ ス 分 析 を行 い(Radiometer社 製 ガ ス 分 析 器BMS3MK2, PHM72MK2型),動 脈 血 ガ ス 分 圧,酸 塩 基 平 衡 を 生 理 的 範 囲 に 保 っ た.実 験 中 は 加 温 器 を 用 い 猫 の 体 温 を 実 験 中37.5-38.5℃ に 保 っ た.脳 静 脈 還 流 障害 に関 す る実 験 的研 究
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2) 脳静 脈 還 流 障 害 モ デ ル の作 成
予 備 実 験 の結 果 か ら,上 矢状 静 脈 洞 に移 行 す
る脳 静 脈 の還 流 障 害 をお こす ため に は,内 頸 静
脈 系 へ の 流 出路 のみ な らず外 頸 静 脈 系へ の流 出
路 の閉 塞 が 必要 と考 え られ た.そ こで 内頸 静 脈
系へ の 流 出路 の閉 塞 と して は上 矢状 静 脈 洞の 閉
塞 に よ り,外 頸 静 脈 系 へ の 流 出路 の 閉塞 と して
は板 間 静脈 を閉塞 す るこ とに よ り,I群:上
矢
状 静 脈 洞 閉塞 群,II群:板
間静 脈 閉塞 群,III群:
上 矢状 静脈 洞お よび板 間静 脈 閉 塞群 の3群 に分
け(図2(a)),頭
蓋 内圧(ICP),局
所 脳 血 流量(1
-CBF) ,脳 水分含有量,脳 血液量(CBV),体
性
感 覚 誘 発 電位(SEP)を
測 定 した(図3).
まず 頭皮 を正 中切 開 し,側 頭 筋 を広 範 に剥 離
し頭 蓋 骨 を露 出 した.つ い でI群 に お い ては,
歯 科 用 ド リル にて,静 脈 洞交 会部 お よび 前 頭極
部 に径5mmの 骨 窓 を穿 ち上 矢 状静 脈 洞 を露 出 し,
これ を凝 固 閉塞 した.II群
では,頭 蓋 骨 の 外 周
に沿 って歯科 用 ドリルで外板 を削 り両 側 の前 頭 ・
側 頭 ・後頭 部 に 連 続 した幅3-5mmの
溝 を作 成
し,こ の溝 か ら板 間 に骨 蝋 を詰 め込 む こ とに よ
り板 間静 脈 を閉 塞 した(図2(b)).III群 では,I,
II群 と同様 な方 法 で上 矢 状 静脈 洞 お よび 板 間静
脈 を閉塞 した.
図2 (a)に各群 に お け る 閉塞 の 状 態 を示 す.I群 は上 矢 状 静 脈 洞 のみ の 閉 塞,II群 は 板 間静 脈 の み の 閉塞,III群
は上 矢状 静 脈 洞 と板 間静 脈 の 両 方 の 閉塞 で あ る.(b)は 板 間静 脈 の 閉 塞 を行 な っ た猫 の頭 蓋 を示 す .
図3 実 験 設 定ICP:intracranial pressure, 1-CBF:local cerebral blood flow, SEP :somatosensory evoked potential
各群 に お いて左 前頭 部 お よび両 側 頭 頂 部 に骨
窓 を 開 け 以 下 に 述 べ るICP, CBV測 定 用 セ ン サ ー お よ び1-CBF, SEP測 定 用 電 極 を 設 置 した. そ の 後 骨 欠 損 部 は 歯 科 用 弾 性 印 象 材(而 至 歯 科 工 業 製SURFLEX F)を 用 い 閉 塞 し密 閉 頭 蓋 と し た. 3) 血 管 鋳 型 に よ る 脳 静 脈 還 流 障 害 の 確 認 脳 静 脈 の 閉 塞 状 態 を確 認 す る 目的 で,2.9-3.8 kg(平 均3.2kg)の 成 猫6頭 を用 い,予 備 実 験 と同 様 な 方 法 で3群 の 各2頭 に お い て 両 側 内 頸 お よ び 外 頸 静 脈 よ りMercox CL-2Rを 注 入 し 血 管 鋳 型 を作 成 し た. 4) 各 種 パ ラ メ ー タ ー の 測 定(図3) (1) 動 脈 血 圧 股 動 脈 に ポ リ エ チ レ ン チ ュ ー ブ を 挿 入 し,動 脈 血 圧 を トラ ン ス デ ュ ー サ ー(Statham製P37 A型)を 用 い 持 続 的 に 測 定 し た. (2) ICP 右 頭 頂 部 に 直 径10mmの 骨 窓 を 穿 ち,硬 膜 外 腔 にGaeltec社 製 圧 測 定 用 セ ン サ ー(Pressure transducer ICT-b)を 挿 入 し,持 続 測 定 し
(Gaeltec社 製reference box S7-b),ペ ン 書 き
レ コ ー ダ ー(ナ シ ョ ナ ル 製VP-6541型)に て 動 脈 血 圧 と共 に 記 録 し た. (3) 1-CBF 水 素 ク リ ア ラ ン ス 法 に て 左 頭 頂 葉 の 皮 質 脳 血 流 量 を 測 定 し た.測 定 電 極 は ニ ー ドル タ イ プ エ レ メ ン トUHE-100(ユ ニ ー ク メ デ ィ カ ル 社 製) を,測 定 装 置 はUHメ ー タPHG-201(ユ ニ ー ク メ デ ィ カ ル 社 製)を 用 い た.吸 入 ガ ス 濃 度 は 藤 本10)の 実 験 に 準 じ約4%と し,水 素 ガ ス 吸 入 中 止 後45秒 以 降 を 対 象 に ク リア ラ ン ス カ ー ブ を 分 析 し た. 1-CBF=λ ・0.693/T1/2 λ(組 織 血 液 分 配 係 数)=1 (4) 脳 水 分 含 有 量 Marmarouら12-14)の 方 法 に 準 じて 脳 組 織 比 重
測 定 法(specific gravimetric technique)に よ
り測 定 し た.連 続 的 に 比 重 の 変 化 す る 溶 液 柱 で あ る 比 重 勾 配 溶 液 の 作 成 はkerosine(比 重= 0.800)750mlとbromobenzene(比 重=1.499) 250mlを 混 合 して 比 重=0.975の 混 合 液A液1,000 mlと,kerosine 628mlとbromobenzene 372ml を混 合 して 比 重=1.0650のB液1,000mlを 作 成 し た.次 い でA液100mlとB液100mlを サ イ フ ォ ン の 原 理 を 利 用 し た 高 木 ら15)の方 法 に 準 じ て 混 合 し,100mlの メ ス シ リ ン ダ ー 内 に 比 重 勾 配 溶 液 を 作 成 し た.次 に100℃ に て24時 間 乾 燥 させ た 硫 酸 カ リ ウ ム(K2SO4)を そ れ ぞ れ5.99,5.34,4.70, 4.05,3.40gず つ 計 量 し二 度 蒸 留 した 蒸 留 水 を 加 え100ml溶 液 と し,そ れ ぞ れ1.0450,1.0400, 1.0350,1.0300,1.0250の 標 準 比 重 溶 液 を作 成 し た.こ れ を用 い て 比 重 勾 配 溶 液 を検 定 し シ リ ン ダ ー の 目盛 り と比 重 と の 関 係 の グ ラ フ を 作 成 し た. 脳 組 織 の 比 重 測 定 は,対 照 群 と し て 開 頭 後 に 直 ち に 脳 組 織 を 摘 出 し た5頭 お よ び 実 験 終 了 後 の 脳 組 織 を 冠 状 断 に し 頭 頂 部 の 灰 白 質,白 質 よ り2×2×2mmの 組 織 片 を 作 成 し標 準 比 重 溶 液 に よ り検 定 さ れ た 比 重 勾 配 溶 液 に 滴 下 さ せ30秒 後 に 組 織 片 の 停 止 し た 位 置 の シ リ ン ダ ー の 目盛 り を 読 ん で,予 め 作 成 し て お い た 目盛 り と 比 重 の 相 関 を 表 わ す グ ラ フ 上 に プ ロ ッ ト し組 織 の 比 重 を求 め た.組 織 片7個 を 測 定 しそ の 内 最 も重 い も の と軽 い も の を 除 い た5個 の 平 均 値 を組 織 の 比 重 と し て 採 用 し た. 脳 組 織 水 分 含 有 量 の 算 出 は,Nelson, Mar marouら12,13,15)の 報 告 に 基 づ き,猫 の 脳 組 織 の 水 分 含 有 量(% g water/g tissue)は 灰 白質 では, % g water/g tissue=484.62/x-384.62 白 質 で は, % g water tissue=784.93/x-684.93 で 求 め た.(x:組 織 片 の 比 重) (5) CBV 組 織 スペ ク トル 分 析 装 置TS-200(住 友 電 気 工 業 製)を 用 い,光 電 法(reflectance spectro metry)に て 左 頭 頂 葉 よ り測 定 し た.本 法 の 原 理 は,脳 組 織 に タ ン グ ス テ ン 光 を 照 射 し可 視 光 で ヘ モ グ ロ ビ ン の 酸 化 還 元 状 態 に 影 響 を受 け な い 波 長 域 に お け る 吸 収 率 の 差 を 利 用 し て,組 織 内 ヘ モ グ ロ ビ ン 量 を 算 出 して こ の 値 よ りCBVを 算 出 す る も の で あ る16-18). (6) SEP 右 正 中 神 経 を1Hz,5-8V,パ ル ス 幅0.3ms の 矩 形 波 で 刺 激 し(日 本 光 電 社 製MSE-3R, MSE-JM),左1次 感 覚 野 直 上 で 硬 膜 外 よ り銀 ボ ー ル 電 極 を 用 い て 測 定 し た.不 関 電 極 は 前 頭 洞 に 刺 入 し た真 鍮 釘 と し,接 地 電 極 は 側 頭 筋 に 置 い た.測 定 に 際 して は 周 波 数 通 過 帯 は0 .8-3,000 Hzと し,Bioelectric Amplifier Type 120(三
栄 測 器 製)を 用 い5×105倍 に 増 幅 し,100回 加 算
し(TEAC R-100 FMデ ー タ ー レ コ ー ダ ー,
ATAC501-20医 用 電 子 計 算 機),X-Yレ コ ー ダ
ー(横 川 電 機 製PRO-12 X-Yレ コー ダ ー)に
脳 静 脈 還 流 障 害 に関 す る実 験 的研 究
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(7) 血 液 脳 関 門 の 透 過 性 の 検 討 実 験 終 了30分 前 に2%Evans blue 1ml/kgを 静 脈 内 に 投 与 し,実 験 終 了 後 脱 血 脳 の 冠 状 断 を 用 いEvans blueの 漏 出 の 程 度 を 観 察 し た. 5) 検 定 統 計 的 有 意 差 検 定 は,Student's t-検 定 を 用 い た. 2. 結 果 1) 血 管 鋳 型 に よ る静 脈 還 流 障 害 の 確 認 頸 部 頸 静 脈 か ら 注 入 し た 樹 脂 は,上 矢 状 静 脈 洞 閉 塞 群(I群)で は 外 頸 静 脈 系 よ り板 間 静 脈 を介 し上 矢 状 静 脈 洞 よ り脳 表 静 脈 に 移 行 した(図 4(a)).板 間 静 脈 閉 塞 群(II群)で は 内 頸 静 脈 よ り上 矢 状 静 脈 洞 及 び 脳 表 静 脈 ま で充 填 され た(図 4(b)).し か し上 矢 状 静 脈 洞 お よ び 板 間 静 脈 閉 塞群(III群)で
は皮 質 静脈,皮 質 下 静 脈 に は 樹脂
の 充填 はみ られ ず,大 脳 基底 核 部 の 深 部 静 脈 の
み の 血管 鋳 型 が 得 られ た(図4(c)).
図4 各群 の 血 管 鋳 型 を示 す.I群(a),II群(b)に お い て は,脳 表 静 脈 の 鋳 型 が得 られ たが,III群(c)で は脳 表 静 脈 の 樹脂 が み られ ず,脳 底 部 静 脈 の み の血 管鋳 型 が 得 られ た.((a)の_??_は 上 矢 状 静 脈 洞 の 閉 塞 部 位 を,(b) の_??_は 板 間 静 脈 の 閉塞 部 位 を示 す.) 表1 平 均 血 圧 の 経 時 的 変 化 を示 す.各 群 共 に 有 意 な変 化 は み られ なか っ た. 2) 平 均 動 脈 血 圧 平 均 動 脈 血 圧 は 各 群 共 に 静 脈 系 の 閉 塞 に よ り 有 意 な変 化 を き た さ な か つ た(表1). 3) ICP I,II群 のICPは 閉 塞6時 間 後 ま で 有 意 な 上 昇 を 示 さ な か っ た が,III群 で は 閉 塞2時 間 後 に は,閉 塞 前 に 比 べ 有 意 な 上 昇 を 認 め,さ ら に 時 間 の 経 過 と共 に 上 昇 し,閉 塞6時 間 後 に は19.9± 8.8mmHg(mean±SD)と な っ た(図5). 4) 1-CBF 1-CBFはI,II群 で は 有 意 な 低 下 は 認 め な か っ た が,III群 で は,閉 塞2時 間 後 に は 閉 塞 前 値に 対 し て 有 意 な低 下 を示 し,さ ら に 時 間 の 経 過 と共 に 徐 々 に 低 下 し,閉 塞6時 間 後 に は19.6± 4.7ml/100mg/min(mean±SD)と な っ た(図6) . 図5 硬 膜 外 圧(ICP)の 経 時 的 変 化 で あ る.I,II 群 に お い て は 有 意 な 亢 進 を 示 さ な か っ た が, III群 で は2時 間 後 よ りICPは 上 昇 し,6時 間 後 に は19.9±8.8mmHg(mean±SD)と な っ た. 図6 局 所 脳 血 流 量(1-CBF)の 経 時 的 変 化 で あ る. I,II群 に お い て は 有 意 な 低 下 は き た さ な か っ た が 、III群 で は 閉 塞2時 間 後 よ り有 意 に 低 下 し,6時 間 後 に は19.6±4.7ml/100g/min (mean±SD)と な っ た.
5) 脳 水分 含 有 量
脳 水分 含有 量 は,静 脈 閉塞6時 間 後 に お い て,
III群では 対照 群 に対 して灰 白質 で2.0%,白
質 で
は2.7%と
そ れ ぞれ 有 意 な 増加 を認 め た.I,II
群 にお いて も脳 水 分 含 有 量 の 増加 傾 向 を認 め た
が,い ず れ も対 照 群 に対 して 有 意 な変 化 で は な
か っ た(図7).
図7 比 重 法 に て 測 定 し た 閉 塞6時 間 後 の 脳 水 分 含 有 量 で あ る.III群 に お い てcontrol群 に 対 してgray matter で2.0%,white matterで2.7%と 有 意 に 増 加 し た.
6) CBV
脳 静 脈還 流障 害 に 関 す る実 験 的 研 究
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向 に あ り,閉 塞10分 後 で は24.4±10.0%(mean± SD),20分 後 で23.4±9.6%(mean±SD)と な っ た.し か し 閉 塞1時 間 以 後 の 測 定 値 で は 一 定 の 傾 向 は み ら れ ず,急 激 に 増 加 を示 す も の と 時 間 の 経 過 と と も に 閉 塞 前 値 に 戻 る もの が 認 め ら れ た(図8). 図8 III群に お い て測 定 した左 頭 頂 部 の脳 血 液 量 の 経 時 的 変 化 で あ る.個 体 に よ り差 は あ るが い ず れ に お い て も閉塞 後 早期 よ り増加 傾 向 を示 し た. 図9 体 性 感 覚 誘 発 電位 のN1潜 時 の 経 時 的 変 化 で あ る.I,II群 で は 有 意 な 変化 は み ら れ な い が,III群 で は 有 意 に延 長 し,6時 間 後 に は 閉 塞 前 に 対 して3.8msの 延 長 を示 した.図10 III群の 代 表 例 の6時 間 後 の摘 出脳 前 額 断 で あ る.脳 表 に 手術 操 作 に よ る と思 わ れ る小 範 囲 のEvans blue
の 漏 出 を認 め る以 外 著 明 な変 化 は み られ な い. 7) SEP SEPのN1潜 時 は,I,II群 に お い て は 有 意 な 延 長 は 認 め な か っ た が,III群 に お い て は 閉 塞 後 早 期 よ り徐 々 に 延 長 し,閉 塞3時 間 後 よ り閉 塞 前 値 に 対 し て 有 意 に 延 長 し,閉 塞6時 間 後 に は12.6±3.1ms(mean±SD)と な っ た(図9). 8) 血 液 脳 関 門 III群の5頭 に お い て 摘 出 脳 の 観 察 で は,全 例 に お い て 手 術 操 作 に よ る と思 わ れ る 脳 表 の 小 範 囲 にEvans blueの 漏 出 が 認 め ら れ た が,静 脈 還 流 障 害 を き た し て い る と思 わ れ る部 位,す な わ ち 脳 水 分 含 有 量 の 増 加 が 認 め ら れ た 頭 頂 部 灰
白質 お よ び 白質 に お い て はEvans
blueの 漏 出
は認 め なか った(図10).ま
た6時 間の 静 脈 閉塞
後 の 静 脈 内腔 の観 察 では 上 矢状 静 脈 洞 内に は 血
栓 が 認 め られ た が,脳 静 脈 内 に は認 め られ な か
っ た.
表2 III群の 代 表 例 の 実 験 結 果 を示 す.静 脈 閉塞 後,頭 蓋 内圧(ICP)の 上 昇,脳 血 流 量(CBF)の 減 少,体 性 感 覚 誘 発 電 位(SEP)のN1潜 時 の延 長 を き た した.平 均 動 脈 圧(MABP)の 有 意 な 変 化 は み られ な か っ た.9) 代 表例
III群の代 表 例 を表2に 示す.静 脈 閉 塞 後徐 々
にICPの
亢 進,1-CBFの
減 少 を き た し,SEP
のN1潜
時 も時 間 の 経過 と共 に延 長 した.動 脈
血圧 の著 明 な変 動 は 認め られ なか った.
図11はIII群の 実験 中 の脳 表 を左 頭頂 部 の骨 窓
よ り観 察 した もの で あ る.閉 塞1時 間後 に は,
脳 表 静 脈 は う っ血拡 張 し,脳 表 は 浮腫 状 態 とな
っ た.
考
察
脳 静 脈 系 は脳 動 脈 系 に 比べ そ の構 築 にvaria
tionが 多 い こ と よ り定常 的 な脳 静 脈 閉 塞 モ デル
を作 成 す るこ とが 困難 で あ る.そ の ため 実 験 的
に 脳 静 脈 還 流 障 害 を 詳 細 に 検 討 し た 報 告 は 少 な い.こ れ ま で の 報 告 の う ち 実 験 動 物 と し て 犬 を 用 い た 報 告 で は,上 矢 状 静 脈 洞 を結 紮 後 急 性 期 に な ん ら 異 常 を き た さ な か っ た8)と す る もの と, 上 矢 状 静 脈 洞 をclippingす る と2時 間 後 に は petechial hemorrhageを き た した19)とす る報 告 が あ る.ま た 上 矢 状 静 脈 洞 にcyanoacrylateを 注 入 す る 方 法5)で は,閉 塞 の 範 囲 が 横 静 脈 洞 ・上 矢 状 静 脈 洞 に と ど ま っ て い る と軽 度 の 脳 血 流 量 の 減 少 を き た す の み で あ る が,閉 塞 の 範 囲 が 脳 表 静 脈 に 及 ぶ と 脳 内 出 血 を き た す と も 報 告 さ れ て い る.一 方,猫 を 用 い た 実 験 で は,上 矢 状 静 脈 洞 のclippingで く も 膜 下 出 血 と脳 腫 脹 を 認 め6),上 矢 状 静 脈 洞 内 にcyanoacrylateを 注 入 し脳 静 脈 に 閉 塞 が 及 ん だ 例 で 出 血 性 梗 塞 を 認 め て い る20).ま たRatを 用 い た 実 験 で は,大 腿 動 脈 を静 脈 洞 交 会 部 に 吻 合 す る こ と に よ り脳 静 脈 圧 を上 昇 さ せ,静 脈 圧 が 著 し く上 昇 し た 群 の ほ と ん ど の 例 で 脳 室 内 出 血 や 硬 膜 下 血 腫 を 生 じ る脳 静 脈還 流 障害 に 関 す る実 験 的 研 究
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と報 告 され て い る7).さらに 同 じ報 告 で 自家 血 を
上 矢状 静 脈 洞 内に 注 入 し血 栓 が で きた場 合 も同
様 に脳 内 出血 や 硬 膜 下 出 血 を きた して い る.
図11 III群に お け る脳 表 の状 態 で あ る.静 脈 閉塞 前(a)に比 べ て,閉 塞 後1時 間 後 の 脳 表(b)はedematousと な り
骨 窓 よ りや や 膨 隆 し,脳 表 静 脈 は 怒 張 して い る.
こ れ らの報 告 は,脳 表静 脈 に閉 塞 が 及ぶ と出
血性 梗塞 を きたす とい う点 では一 致 してい るが,
単 に静 脈 洞 の みの 閉 塞 で は上 述 の よ うに 必 ず し
も一 定 の 結果 は得 られ て い な い.こ れ は脳 静 脈
系 の個 体 差 に加 え,実 験動 物 の 種 類,静 脈 閉塞
の方 法,閉 塞 部位 の違 い な どの ため と思 わ れ る.
今 回,猫 の脳 静 脈 系 を頭 頸 部 の 血 管鋳 型 を作 成
す る こ とに よ り検 討 す る と,表 在 静脈 は,上 矢
状 静 脈 洞,横 静 脈 洞 を介 して 内頸 静脈 系 へ 流 出
す る もの と,上 矢状 静脈 洞,板 間 静脈 を介 して
外 頸 静脈 系 へ 流 出 す る もの とが み られ た.特 に
上 矢状 静 脈 洞 閉 塞群(I群)で
板 間静 脈 を介 し
て表在 静 脈 に 樹 脂 が 充填 され た こ とは,表 在静
脈 の 流 出路 と して板 間静 脈 を介 す る経 路 の 重 要
性 を示 して い る.こ の板 間 静 脈 お よび外 頸 静 脈
系 は ヒ トにお いて も上 矢 状 静 脈 洞 閉塞 時 に頭 蓋
内 静 脈 流 出 の 側 副 血行 路 と な る と い わ れ て い
る21,22).し
た が って上 矢 状 静 脈 洞 の閉 塞 モデ ル を
作成 す る ため に は上 矢状 静 脈 洞 の 閉塞 に加 え板
間静 脈 を閉塞 す る必 要 が あ り,こ れ らの 両 者 を
同時 に 閉 塞 した 第III群で表 在 静脈 へ の樹 脂 の 充
填 が 認 め られ な か っ た.板 間 静脈 は頭 蓋 骨 内 に
不 規 則 に 発達 して い る ため,特 定 部 位 の み の 閉
塞 では 不 十分 で あ る ため,頭 蓋骨 の前 頭,側 頭,
後頭 部 の 全 周 に わ た り外板 を削 り溝 を作 る こ と
に よ り板 間静 脈 を露 出 し,板 間静 脈 内 に骨 蝋 を
詰 め 込 む こ とに よ り閉 塞 し た.こ の板 間静 脈 閉
塞 法 で は 上 矢状 静 脈 洞 と板 間 静脈 との吻 合 部 位
や 板 間 静 脈 の 走行 が一 定 で な くて も常 に板 間 静
脈 を閉 塞 す るこ とが で き,手 術 操 作 が比 較 的 簡
単 で脳 表 静脈 お よ び脳 実 質 の 損傷 をほ とん どき
たす こ とが な く,上 矢 状 静 脈 洞 閉塞 を追 加 す れ
ば脳 静 脈 還 流 障害 を再 現 性 を もって作 成 で きる.
脳 静 脈 還 流 障害 時 の頭 蓋 内圧 亢進 の 原 因 と し
て,静 脈 閉塞 直後 か ら脳 血 液 量 の増 加 が み られ
脳 表 静 脈 は拡 張 し,ま た閉 塞6時 間 後 に は脳 水
分 含 有 量 が灰 白質 お よび 白質 で 増加 して い るこ
とに よ り,静 脈 の うっ滞 に よ る脳 血 液 量 増加 と
脳 浮 腫 が 考 え られ る.今 回の 実 験 で 頭 蓋 内圧 の
上 昇 が 比 較 的 軽度 で あ っ たが,こ れ は 本 モ デ ル
で は上 矢 状 静 脈 洞 内 に は血 栓 が み られ た が,脳
表 静 脈 内に は 血栓 は み られ ず,ま た脳 内 出血 も
認め られ なか った こ とか ら,上 矢状 静 脈 洞 閉塞
が主 体 の 急 性期 モ デ ルの ため と考 え られ る.藤
田 ら5)は,犬 を用 い上 矢状 静 脈 洞 の み をcyano
acrylateで 閉塞 す る と,頭 蓋 内圧 は20mmHg前
後
で あ っ た と報告 し,こ れ は今 回 の結 果 と一 致 す
る.上 矢 状 静 脈 洞 閉塞 で は,表 在 静 脈 は上 大脳
静 脈 の還 流 が 障 害 さ れ て も脳 底部 や 横 静 脈 洞 に
移 行 す る深 部 静 脈,中 お よび 下大 脳 静 脈 の 還 流
障害 は きた さな い と考 え られ,こ れ ら静 脈 が側
副血 行 路 とな った た め に著 明 な頭 蓋 内圧 亢 進 を
きた さ なか った もの と考 え られ る.
一 方
,脳 静 脈 還 流 障 害 時 の脳 血 流 減 少 に 関 し,
藤 田 ら5)は,脳静 脈 閉塞 の 範 囲が 拡大 す るにつ れ,
頭 蓋 内圧,上 矢 状静 脈 洞 圧 と もに亢 進 し,頭 蓋
内圧 よ り上 矢 状 静脈 洞圧 が 高値 を示 す よ うに な
り,そ れ につ れ 静脈 性 うっ血 お よび脳 腫 脹 を き
た し脳 血 流 量が 著 し く低 下 した と報 告 して い る.
またWagnerら23)は
犬 の鎖 骨 下 静 脈 に股 動 脈 の
血 流 を流 入 させ るこ とに よ り両側 頸静 脈 の 圧 を
上 昇 させ 脳 還 流圧 を低 下 させ た結 果,脳 還 流圧
が60mmHg以
下 にな る と脳 血 流 量 の減 少 を きたす
と報 告 して い る.今 回の 実 験 で は上 矢 状 静 脈 洞
圧 の測 定 は して い な いが,頭 蓋 内圧 の 上 昇 は軽
度 で頭 蓋 内圧 自体 は脳 血 流 の 減少 の原 因 とは考
えが た く,脳 静脈 圧 の上 昇 に よ り脳 還 流 圧 が低
下 し脳 血 流 量 が減 少 した もの と考 え られ る.ま
た,脳 血 流 量 の減 少 と ともにSEPのN1潜
時
の延 長,脳 浮腫,脳 血 液 量 の 増加 を認 め た.SEP
のN1潜
時 は,視 床 ・皮 質投 射 線 維 に よ る シナ
プ ス前 電位 あ るい は一 次 感覚 運 動 野皮 質 内 ニ ュ
ー ロ ンに よ る シナプ ス後 電位 を反 映 して い る と
考 え られ24-26),N1潜 時 の延 長 は 視床 ・
皮 質 投射
系 の神 経 活動 の低 下,神 経伝 達 速 度 の 遅 延 を意
味 して い る.脳 内 出血 を きた さな い よ うな本実
験 モ デ ルにお い て も神 経 機 能 障 害 が認 め られ た.
脳 浮腫 自体 は神 経 機 能 障 害 をきたさない27)と
いわ
れ て お り,本 実 験 では 頭 蓋 内圧 亢 進 は軽 度 であ
った が,脳 血 流 量 は平 均19.6ml/100g/minま
で
減 少 し,Astrupら28)の
報告 に よ る電 気 生 理 的
thresholdま で低 下 して お り,神経機 能 障害 は脳
血 流量 の減 少 に よ る もの と思 わ れ る.SEPと
脳
血 流量 との 関 係 はthreshold-type relationship
で あ る と 考 え ら れ て い る.し か しSuttonら27) は 猫 の 両 側 頸 動 脈 閉 塞 お よ び 脱 血 に よ る 白質 虚 血 モ デ ル で 虚 血 の 程 度 に 応 じてN1潜 時 お よ び 振 幅 の 低 下 を き た す と報 告 し,N1潜 時 の 延 長 は 白 質 の 虚 血 を 反 映 し て い る も の と考 え て い る. ま た 門 間29)の曝 気 法 に よ る脳 浮 腫 モ デ ル に お い て も,皮 質,白 質 の 血 流 が 有 意 に 減 少 し,N1潜 時 はthreshold-typeを 示 さ な か っ た と報 告 し て い る.本 モ デ ル に お い て も 脳 灌 流 圧 の 減 少 に よ る 皮 質 の 中 等 度 の 虚 血 に 加 え,浮 腫 に よ る 白質 虚 血 が 関 与 しthreshold-type relationshipが み ら れ な か っ た も の と思 わ れ る. Klatzoら30)は 脳 浮腫 を 基 本 的 にvasogenictypeお よ びcytotoxic typeの2型 に 分 類 し た.
す な わ ち,前 者 は 毛 細 血 管 内 皮 細 胞 の 障 害 に よ る 血 液 脳 関 門 の 透 過 性 亢 進 に よ り水 と血 漿 成 分 が 周 囲 間 質 に 漏 出 し た も の で,後 者 は 内 皮 細 胞 の 障 害 は な い が,神 経 細 胞 膜 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 の 障 害 に よ り水 の 細 胞 外 か ら 細 胞 内 へ の 移 行 が お こ り細 胞 腫 脹 を き た す と い う考 え で あ る.そ の 後,Fishman31)は 急 性 水 頭 症 時 に 生 じる脳 浮 腫 と してinterstitial edemaを 提 唱 し,さ ら に Miller32)は,急 激 な 血 管 内 圧 上 昇 に と も な う脳 浮 腫 をhydrostatic edema,水 分 の 過 剰 投 与 に よ り生 じ る も の をhypoosmotic edemaと し, Klatzoの 分 類 し た脳 浮 腫 の2型 に 加 え5型 に分 類 して い る33).こ の う ちhydrostatic edemaは 血 管 内 圧 の 上 昇 に よ り組 織 圧 との 圧 差 が 増 大 し, 水 分 が 血 管 壁 を通 っ て 細 胞 外 腔 に 移 行 す る こ と に よ っ て 生 じ る 浮 腫 で,脳 静 脈 閉 塞 の さ い に は 脳 組 織 よ り静 脈 系 へ の 水 分 還 流 の 阻 害 に よ り Starlingの 平 衡 が 破 れ て 脳 浮 腫 が 生 じ る も の と 考 え ら れ て い る.本 モ デ ル で は,Evans blueの 漏 出 が み ら れ ず 血 液 脳 関 門 の 機 能 は 保 た れ て お りvosogenic edemaと は 考 え が た く,ま た 本 モ デ ル に 外 減 圧 術 を行 い 脳 組 織 圧 を 低 下 せ しめ 血 管 内 外 の 静 水 圧 差 を 高 め る と脳 浮 腫 が 増 強 す る こ と34)を考 え 合 わ す とhydrostatic edemaを き た し た も の で あ ろ う.一 方,閉 塞6時 間 後 に は 脳 血 流 量 は20ml/100g/min以 下 と脳 水 分 含 有 量 の 増 加 を き た し う る 閾 値 に ま で 減 少 し て お り, 虚 血 に よ るcytotoxic edemaの 関 与 も考 え られ る35).虚 血 性 脳 浮 腫 に お い て は む し ろ 著 明 な 虚 血
脳静 脈 還 流 障 害 に 関す る実 験 的研 究
881
部 位(5ml/100g/min)よ り も,軽 度 な虚 血 部
位(20-15ml/100g/min)に お い て 脳 水 分 含 有
量 の 増 加 は 著 し く,hydrostatic pressure gradi
entの 浮 腫 に 対 す る 役 割 が 重 要 と考 え ら れ て い
る35).本 モ デ ル で は,元 来 浮 腫 液 の 供 給 源 と な る 動 脈 系 の 循 環 障 害 が な く脳 血 流 量 の 減 少 を き た し て お り,十 分 なhydrostatic pressure gradient が 存 在 す る 状 態 で あ り,虚 血 の 程 度 は19.6ml/100 g/minと 虚 血 性 浮 腫 を 惹 起 す る に は 軽 度 で あ っ た が,著 明 な 浮 腫 を き た し た も の と考 え られ る. しか し,脳 浮 腫 を 単 一 の タ イ プ の 浮 腫 に 分 類 す る こ と は 困 難 な こ とが 多 く,ま た 血 液 脳 関 門 の 機 能 は 経 時 的 に 変 化 す る 可 能 性 が あ る の で,今 後,静 脈 閉 塞6時 間 以 後 の 検 索 が 必 要 と 思 わ れ る. 結 論 1. 脳 静 脈 還 流 障 害 の 新 し い 実 験 モ デ ル を考 案 し そ の 病 態 に つ い て 検 討 し た.静 脈 閉 塞 を, 上 矢 状 静 脈 洞 閉 塞 群(I群),板 間 静 脈 閉 塞 群 (II群),上 矢 状 静 脈 洞 お よ び 板 間 静 脈 閉 塞 群 (III群)で 検 討 し た と こ ろ,III群 で は 頭 蓋 内圧, 脳 血 流 量,脳 水 分 含 有 量,体 性 感 覚 誘 発 電 位 に 有 意 な 変 化 が 認 め られ,再 現 性 の よ い 静 脈 閉 塞 モ デ ル と考 え ら れ た.本 モ デ ル で は 手 技 が 比 較 的 簡 単 で あ り,脳 を 損 傷 す る こ と な く脳 静 脈 還 流 障 害 の 状 態 を 作 成 で き る利 点 が あ る. 2. 脳 静 脈 還 流 障 害 モ デ ル(III群)に お い て, 閉 塞 直 後 よ り脳 血 液 量 が 増 加 し頭 蓋 内圧 が 上 昇 し た.脳 水 分 含 有 量 は 閉 塞6時 間 後 に は 灰 白 質, 白質 で そ れ ぞ れ2.0%,2.7%増 加 し た.ま た 脳 血 流 量 は 閉 塞2時 間 後 よ り有 意 に 減 少 し,6時 間 後 に は19.6±4.7ml/100g/minと な り,体 性 感 覚 誘 発 電 位 のN1潜 時 も有 意 に 延 長 した. 3. 本 モ デ ル で は 血 液 脳 関 門 は 保 た れ て お り, 脳 浮 腫 は 血 管 内 外 の 静 水 圧 差 の 増 大 に よ り生 じ るhydrostatic edemaが 主 体 と 考 え ら れ るが, 脳 血 流 量 の 減 少 に 基 づ くcytotoxic edemaの 関 与 の 可 能 性 も 考 え ら れ る. 稿 を終 わ る に 臨 み,御 懇篤 な る御 指 導 と御 校 閲 を 賜 っ た西 本 詮 岡 山 大 学 名 誉 教 授 な らび に 岡 山 大 学 脳神 経 外 科 大 本 堯 史教 授 と直 接 御 指 導 と御 助 言 を終 始載 い た 香 川 医科 大 学 脳 神 経 外 科 久 山秀 幸 助 教 授 を 始 め,頭 蓋 内圧 研 究 班 の 諸 先 生 の御 厚 意 に心 よ り感 謝致 し ます. な お,本 文 の 要 旨 は 第46回 脳 神 経 外 科 学 会 総 会 (1987年10月,神 戸),第10回 頭 蓋 内圧 研 究 会(1988 年3月,東 京),第11回 脳 浮 腫 研 究会(1988年6月, 東 京),第8回 国 際 頭 蓋 内圧 シン ポ ジ ウ ム(1991年6 月,ロ ッ テ ル ダ ム)に お いて 発 表 した. 文 献
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1-脳 静 脈 還 流 障 害 に 関 す る 実 験 的 研 究 883
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Experimental study on cerebral venous circulatory disturbance
Toshikazu SAIJO
Department of Neurological Surgery,
Okayama University Medical School,
Okayama 700, Japan
(Director: Prof. T. Ohmoto)
A new experimental model of cerebral venous occlusion was developed and the cerebral hemodynamics and water content using this model were studied.
An anatomical study of the cerebral venous system using methacyrl resin showed that the venous system was composed of superficial and deep veins. The superficial veins drained into the superior sagittal sinus (SSS). The SSS was connected to internal and external jugular veins via the transverse sinuses and diploic veins (DV), respectively. The cats were divided into three groups on the basis of the occlusion sites as follows; Group I: SSS occlusion, Group II: DV occlusion, Group III: occlusion of both the SSS and DV. Intracranial pressure (ICP) and cerebral blood volume (CBV, photoelectric method) were monitored continuously. Local cerebral blood flow (1-CBF) and water content were measured by hydrogen clearance and gravimetric methods, respectively. Somatosensory evoked potential (SEP) was also recorded. Evans blue was injected intravenously to evaluate blood brain barrier permeability.
There were no significant changes in ICP, 1-CBF or N1 latency of SEP after the occlusion in Group I or II. However, in Group III, 1-CSF decreased significantly 2 hours after the occlusion as ICP increased gradually. N1 latency of SEP was prolonged and water content
increased significantly. CBV increased immediately after the occlusion. There was no extravasated Evans blue.
The increase in CBV and water content during sinus occlusion appeared to have led to intracranial hypertension and decrease of 1-CBF, which resulted in neural dysfunction. The brain edema in this model seemed to be hydrostatic edema or cytotoxic edema.
