大野敦佐藤潤一須田成彦金城金沢　昭　金沢真雄　植木彬夫

122

東医大誌 50（1）：122〜125，1992

家族性にインスリン抵抗性を認めたインスリン

         受容体異常症の1例

A Case of lnsulin Receptor Disorder Associated with       Familial lnsulin Resistance

        東京医科大学内科学第3講座，＊県立那覇病院

    能登谷洋子．六本木千尋  小川恵美子

藤邑雅子 調進一郎 田中彰彦 三輪

大野敦佐藤潤一須田成彦金城

金沢 昭 金沢真雄 植木彬夫

隆

修＊

伊藤久雄

はじめに

 高度のインスリン抵抗性と黒色表皮症を合併する 疾患として，インスリン受容体異常症A，B， C，1e−

prechaunism， Rabson−Mendenhall症候群等が知ら れている．今回我々は，黒色表皮症を併い，家族性 に耐糖能障害と高インスリン血症を呈したインスリ ン受容体異常症を経験したので報告する．

症 例

 患者：19歳，女性．

 主訴：無月経，尿糖．

 家族歴：父，父方祖母に糖尿病治療歴有り．

 既往歴：15歳の時より無月経を認め，17歳の時某 婦人科で多嚢胞性卵巣のため卵巣摘出術を受けた．

 現病歴：19歳の時，健康診断において尿糖を指摘 された．又，卵巣摘出術を受けた後，月経は発来し ていたが，18歳の時再度無月経となったため，無月 経と尿糖の精査を目的として，東京医大病院内科に 入院となった．

 入院時現症：身長157．3 cm，体重69 kg，知能正

常，leprechaunismを思わせる顔貌なし．多毛及び 両腋窩に褐色の色素沈着を認めた．胸，腹部，外性 器に異常所見なく，神経学的にも異常所見を認めな

かった．

 検査所見：肝機能，腎機能，脂質，電解質は，正常 であった．空腹時血糖値は80mg／d1であったが，

HbAlc 7．5％，尿中C一ペプタイド660μg／dayと高 値であった．テストステロン504ng／m1と高値であ った．LH， FSH， PRLは正常値であった．コーチゾ ール，ACTH， GH等のインスリン拮抗ホルモン，甲 状腺機能も，正常であった（表一1）．RA，抗核抗体，

抗DNA抗体はいずれも陰性で血清補体価も正常値

であり，自己免疫疾患の合併も認められなかった．ポ リエチレングリコール法によるインスリン抗体，お よびIM−9細胞を用いたFlier1）等の方法によるイ ンスリン受容体抗体は，認めなかった．

 7590GTT（図1）時の血糖値は，空腹時92 mg／

d1，1時間値233 mg／d1，2時間値203 mg／dlと糖尿 病型を示した．この時の血漿インスリン（IRI）値は，

空腹時130μU／ml，1時間670μU／m1，2時間値（頂 値）1374μU／m1と著しく高く， C一ペプタイド

（1991年10月21日受付，1991年10月23日受理）

Key words：インスリン抵抗性糖尿病（insulin resistance diabetes），インスリン受容体異常症（insulin receptor disorder），A型（type A），家族性（Familial）

（1）

1992年1月

能登谷：家族性にインスリン抵抗性を認めたインスリン受容体異常症 123

（CPR）も空腹時3．Ong／m1，1時間11．6ng／rn1，3時

とIRIのモル比は0．95と低値であった．

 アクトラピッドヒューマンインスリン0．IU／kg の静脈内投与によるインスリン感受性試験（図2）で の血糖降下率は36％であり，外来インスリンに対し ても感受性の低下を示した．この時静注した外来性 インスリンの血中消失速度から計算した半減期は約 27分と延長していった．

 小林らの方法2）による患者赤血球のインスリン 結合率（図3）は2．6％であり，同時に測定した同年 代の健常女子のそれと比べ低値であった．このイン スリン結合能の低下は親和性の低下によるものと考

表1Endocrinological data

ACTH

Cortisol U 17−OHCS U 17−KS

26 pg／m1

8．0 pt g／d1

4．4 mg／day 7．2 mg／day

Rapid dexamethasone supression test

bef

DHEA

Androstenedione Testosterone LH−RH test     bef

 FSH 8  LH 10 PRL

FT，

FT，

15 17

13．5 pt g／dl  1．0 pt g／dl

1．85 ng／m1

30 60 go 120（min）

30 21 16 10（mlU／ml）

28 57 18 20（mlU／ml）

 5．0 ng／ml  3．7 ng／m1

1．80 ng／ml

えられた．

 逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によ る患者血清の分析では，患者インスリンは正常ヒト インスリンと同じピークに溶出し，異常インスリン 分画は，認められなかった．

 腹部超音波検査にて多嚢胞性卵巣を認めた．

 患者の腋窩の色素沈着は，病理学的に黒色表皮症 と診断された．

 患者の両親，弟2人に7590GTTを施行した結

果は（図4，5）父において空腹時血糖値93mg／dl 1 時間値210mg／d1，2時間値138 mg／d1であり，IRI は空腹時28μU／m1，頂値（2時間）365μU／ml， CPR 空腹時1．6ng／ml，頂値（1時間）9．2ng／mlであり，

耐糖能異常と高インスリン血症を認めた．母，弟2人 の血糖，IRI， CPRは，ほぼ正常であった．父の赤血 球のインスリン結合率も2．5％と低下していた．

考 案

 インスリン抵抗性を示すインスリン受容体異常症 は，Kahn3）により初めて報告されたが，現在まで世 界で報告された例は，50例以下である．この疾患は，

原発性のインスリン受容体減少に基づくインスリン 抵抗性に，黒色表皮症，多嚢胞性卵巣を合併するこ との多いA型，血中にインスリン受容体抗体が存在 し黒色表皮症，Sj 6grer1症候群等の自己免疫疾患を 合併することが多いB型，インスリン受容体の結合 能は正常であるが，受容体以降の機構の障害により

伴うC型4）に分けられている．

 本症例は，インスリン抵抗性糖尿病，黒色表皮症，

200

禽

豊

g ioo

8

o

plasma glucose

1000

（ii

）

va 左500

o

lnsulin

 0  1  2  3hr

Hg．1 0ral glucose tolerance test（glucose 759）

ど＝ム薩

O 1 2 3hr

（2）

124

PG （mg／d2）

200

100

actrapid human insulin

↓       （0．1U／kg）

東京医科大学雑誌

●一r●Q一く） △一rム

PG IRI CPR

mg／di U／mg ng／me

100

伽

2co

100 15

10

5

father 55y

第50巻第1号

o

mother 54y

      0    1    2    3 Fig． 2 Hypoglycemic responses to intravenous   injection of exogenous insulin （human

胤甜鯛0 123（・）012 3（h）

100

姻

zoo

1co 15

10

5

brother 17y brother 15y

ミ

6

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さ ぜ 響

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6 5 4 3 2

1

o N

X，111N，．×

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    N：．．T：S ts

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        S 

1警麟

遮

   O 1 2 3（h）O 1 2 3（h）

Eg． 4 Oral glucose tolcerance test of patient s  family （glucose 75 g）

t

  O．1 1 510 100 100010000

Fig． 3 i251 insulin binding to erythrocytes

DM55y 54y

patient 19y 17y 15y

    Fig． 5 Family tree of patient

O female

多嚢胞性卵巣を認めた．しかし顔貌の異常，知能の 低下，外性器異常，松果体腺腫，低身長等を併わな いことからleprechanism， Rabson−Mendenhall症

の成績から，異常インスリンの可能性も否定的であ る．赤血球のインスリン結合低下を認めたが，受容 体抗体はなく，本例はA型のインスリン受容体異常 症と推測される．しかし赤血球のインスリン結合能 は，高インスリン血症による影響を否定出来ず，線

検索を現在行っている．

 本邦のA型インスリン異常症についての62年度 の厚生省の集計5）によると，A型あるいはA型疑

い例は10名（女性9名，男性1名）で，年令12〜35 歳，2例が姉妹例であった．8名に糖尿病，2名に軽 度耐糖能異常を認め，糖尿病は軽症で薬物療法を要 するものは稀であったと報告している．又，黒色表 皮症は9名，男性化徴候は6名，多嚢胞性卵巣は4名 に認めたとしている．この報告からみて我々の症例

た．注意すべきことは，父親にもA型と推測される インスリン抵抗性耐糖能障害を認めたことである．

家族性のインスリン抵抗性を示したA型は，久富6）

ら，中島7）ら，福島8）らの報告があるが，極めて稀

（3）

1992年1月

能登谷：家族性にインスリン抵抗性を認めたインスリン受容体異常症 125 である．患者よりも，加令により耐糖能の悪化が考

えられる父親の方が，耐糖能障害が軽度であること は，本例の糖尿病の発症には，インスリン受容体異 常のみでなく，多様な因子が関与していることを示 唆しているのかもしれない．

 本例の高インスリン血症の原因は，IRIの血中半 減期が延長していることからインスリンの代謝の低 下と，インスリン作用の低下によるインスリン分泌 の充進によるかもしれない．高インスリン血症と高 テストステロン血症の関係は，明らかではないが，高 濃度インスリンが，卵巣のIGF−1受容体と結合し，テ ストステロンの産生を促すという報告9），多嚢胞性卵 巣，テストステロンが，インスリン抵抗性の発症増 悪に関与しているとの報告10）がある．

 最近では，インスリン抵抗性糖尿病を示すインス リン受容体遺伝子の変異が相次で同定されており，

Tayler11）らは，インスリン受容体変異による分類も 行っている．本例についても今後家族を含めて，イ

ンスリン受容体遺伝子の解析を行う予定である．

文 献

1） Flier J，S． et al， antibodies that impair insulin

 with severe insulin resistance， Science 190：63  rs−65， 1975

2）小林 正，赤血球インスリンレセプターの測定法：

 臨床科学9：378〜385，1980

3） Kahn C，R． et al， The syndrome of insulin resis−

 tance and acanthosis nigricans：insulin−receptor

  disorders in man， New Engl． J． Med． 294：739

  r−745， 1976

4） Bar， B，S． et al， lnsulin resistance， acanthosis

  woman：Evidence tor a post−receptor defect， J

5）井村裕夫，本邦におけるインスリン抵抗症A型．厚   生省特定疾患調査研究抄録集．昭和62年度：490，

  1987

6）久富昭孝他，原発性インスリン受容体減少症の姉妹   例，Diabetes Journal 13（4）：151〜16，1985

7）中島直樹他，抹消性肥満を呈したtype Aインスリ   ン受容体異常症の一症例，糖尿病34（suppl 1）：166，

  1991

8） N，Fukushima et al， a case of insulin resistance   associated with acanthosis nigricans， Tohoku J．

  exp， Med 144：129 一138， 1984

9）小林 正 他：インスリン・レセプター異常の臨床   病態的意義，最新医学42：914〜919，1987 10）坂本美一，PCOラットの高インスリン血症の成因に   関する研究，厚生省特定疾患調査研究抄録集昭和63   年度，139，1988

11） Taylor S．1． et al：mutations in the insulin rece−

  ptor gene in genomic forms of insulin resistance，

  Recent Prog Horm Res． 46：185・一一217 （1990）

（別刷請求先：〒160新宿区西新宿6−7−1

   東京医科大学内科学第3講座 能登谷洋子）

（4）