米子医誌
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417-422，
19922
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の中枢作用
鳥取大学医学部薬理学教室(前主任君島健次郎名誉教授)田辺恭子，木下ゆか子，徳吉公司，祝部大輔，君島健次郎
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Kyoko TANABE， Yukako KINOSHITA， Kooji TOKUYOSHI，
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ABSTRACT
The effects of NC-1300-0-3， a new proton pump inhibitor， on the central nervous system were analyzed behaviorally and electroencephalographically in mice， rats and rabbits. NC-1300-0-3 (in large dose 1000曙
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，p.0.)showed slight inhibitory effects on spontaneous locomotor activ抑 制d sleeping time induced by pentobarbital， but no effects on rotarod test in mice. NC-1300-0-3 ( 100~1000略/kg ， p.0.)showed analgesic effect significant1y on phenylquinone test in mice Moreover， NC-1300-Q-3 gave no influences on the body temperature in mice and spontaneous electroencephalograph in rabbits. Based on these results obtained， NC-1300-0-3 was considered to be an agent that protective gastric mucous and inhibits proton pump with few central nervous system. 近年プロトンポンプ組害作用を持つ抗漬療部と して，チモプラゾル，ピコプラゾール，オメプ ラゾールなどが報告され5)，臨床使用されている. 今回我々はチモプラゾールの骨格を基に，同様な プロトンポンプ阻害作用 (Hヘ
K+ATPase in -hibitor)により胃酸度の低下と胃粘膜保護作用を (Accepted on August 3，11992) バランス良く合せ持ち，攻撃因子と防御因子の両 面に作用する新しい作用形態の抗潰蕩剤といわれ る針。7l2-[[2-(Isobutylmethylamino)benzyl)sulfinyl) -I-H-benzimidazole (NC-1300叩 0-3，日本ケミフ ァ，図J)入手の機会を得たので，その中継神経 系に対する作用について検討を加えた.418 田辺恭子木下ゆか子徳吉公司・祝部大輔・君島健次郎
叫ん
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図1. NC-1300-0-3の化学構造 実 験 方 法 実験動物 雄性のICR系マウス (6-9週齢).雄性のSD 系 ラ ッ ト (8週齢)および体重2.5-3.5kgの維雄 の成熟ウサギ(日本白色種)を使用した.これら の実験動物は室温22土3'
C
で飼育及び実験を行っ た.飼料は日本クレア製飼育用図型飼料 (CE-2. CR-2 )を水道水とともに自由に摂取させ，明暗 期の設定は行わなかった‘ 実験方法 1)一般症状の観察 被験薬のNC-1300叩 0-3をI群10匹のマウスに 100. 300および1000昭 !kg. 1群3匹のラヅトお よびウサギには100および300昭 !kgを経口投与し， その全身症状を6時間後まで観察した 2)自発運動量の測定 感応コイルの共鳴回路を利用した自発運動量記 録装置(
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を用い1
群6
匹の雄性マウスを 言十12群使用し，プラスチック製ケ ジ (35x 22x 21佃)に入れて90分間馴れさせたのち，被験薬の 100. 300および1000曙!kgを経口投与して. 6U寺 間後までの自発運動量を経時的にカウントさせ た3
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回転棒試験(
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直径3cm，毎分16回転する回転棒を用い，実験 前日までの3図の試行で毎回1分間以上落下しな かったマウスを選んでおく このマウスをl群10 匹として4群用い，対照群と被験薬の100. 300お よび1000曙/はを経口投与してその影響を6時間 後まで弱ベた 4)睡狼増強作用 川崎21の方法に準じてl群10匹のマウス計4群 を用い，対照群(1
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及び被験薬の各 量を内服60分後にp
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40哩 !kg 腹腔内注射し.lE
向反射の消失を指標として睡眠 の開始時間及び持続時間に対する影響を調べたー またラットの睡眠増強作用についても調べた. すなわち1群6]Zfとして計4群を用い，対照群の ほか被験薬の30. 60およひ'100哩!kg経口投与して 60分後にp
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30略!kg腹腔内注 射し，マウスと同様に正向反射の消失を指標とし て涯想の開始時間および持続時間に対する影響を 調べた.5
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鎮痛作用(
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法)Siegmund
らのの方法に従い，マウスをl
群10 匹として4群を用い，対照群および被験薬の100. 300および1000曙!kg投与60分後に0.02%p
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水溶液の20mQ!kgを腹腔内注射し，直後 から15分 間 の 特 異 な ス ト レ ッ チ ン グ 姿 勢(
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の発現率(%)と1
匹当た りの回数を観察記録した. 6)正常体温の測定 1群10匹のマウス4群を用い，対照群および被 験薬の100. 300. 1000略/同経口投与し，マウス 用サーミスター温度計を使用して直揚温を3待間 後までと 6および24時間後に測定した. 7)自発脳波植込みと記録法 成熟ウサギを用い.p
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25-35昭 !kg腹腔内投与による麻酔を行い，脳定位国 定装置に回定L
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直径0.25皿の絶縁ステンレス線 を2
本より合わせた双極電極をG
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らめ(皮質下)の 脳図譜を基準として，皮質3ヵ所(前頭部，頭頂 部，後頭部)および皮質下4ヵ所(視床正中核， 視床下部，中脳網様体，背側海馬)に植込み，手 術後約 1週間たち全身状態の回復するのを待って 実験に供した.脳内各部の電気活動はこれらの電 極よりペン書き 8誘導脳波計に導き，毎秒1.5四 の速度で記録したー電極植込みウサギは I群 2]Zf を用い，被験薬は100および300昭 !kgを経口投与 した. 8)使用薬物および投与法 被験薬のNC-1300-0-3は水に溶けないため1 %m
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懸渇液として，マウス，ラットは体重kg 当たり10mQ.ウサギには体重kg当たり 1~ 2 mQを 経口投与した.最大作用時は60分 と し た 対 照 群 には1
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液を被験薬と問量経口投与し fこE その他p
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(ダイナポット).NC-1300-0-3の中枢作用 419 phenylquinone(シグPマ)を用いた 9)統計処理 得られた実験値は平均値±標準誤差で表し，有 意差の検定にはStudenttー検定を用いた. 実 験 結 果 1)一般症状の観察 a)マウス
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のビーカーにl匹ずつ入れて被験薬を100， 300およひ。大量の1000曙/kg経口投与して，対照群 (10匹)と比較しながら一般症状を観察した. 100および300唱 /kg応用では，対照群と同様で6 時間後まで全く変化は認められなかった目 1000曙 /kg投与群では30分後頃から約3時間にわたって うずくまったり，対照群と比べて動きがや込少な く，わずかに鎮静を示した. b)ラット ラット用飼育ケージにl群3匹ずつ入れて被験 薬の100およひ'300曙 /kg経口投与し 6時間後ま で観察したが，全く変化は認められなかった. c)ウサギ 被験薬の100および300唱 /kg経口投与し，ウサ ギ用飼育ケ ジに 1]2.1<ずつ入れて，または時々ケ ージより外に出し床を歩かせながら6時間後まで 観察したが，全く変化は認められなかった 2)自発運動量に及ぼす影響 Animexによるマウスの自発運動量の測定は， 対照群とNC-1300-0-3の各用量ごとに各3群(1 群6匹)の計12群 用 い た 図2はそのl例を示し たもので， NC-1300-0-3の経口投与による変化は 最大量の1000哩/kg投与群を除いてほとんど認め られなかった.すなわち，対照群の 1%
meto-lose液の経口投与では，内線の刺激によると思わ れる一時的な自発運動量の増加を示した後，休息、 と時々 1分間当たり100カウント近い運動を6時 間後まで繰り返した(図2A). NC-1300-0-3の 100曙 /kg投与群では，図2Bに示すように2時間 30分から30分間位はやや運動量が増加したが， 300唱 /kg投与群(図2C)とほI間程度でほとん ど変化はなく， 1000曙 /kg応用群(図2D
)
のみ が l 目 5~5 時間後まで自発運動量の軽度抑制を示 した 3)回転棒試験に及ぼす影響 l群10匹のマウスにNC-1300-0ー
3の100，300， 1000略/kg経口投与し 6時間後まで経時的に ld
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NC-1300-0-3 100mg/kg. p.oω + 2 3 4 5 6hr 2 3 4 5 6hr 印unts/min 150 1000mg/kg. p. 00
10 50 2 3 4 5 6hr 図2 マウスの自発運動量に及ぼす NC-130o
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0-3の影響A:
対照， B : NC-130o
-
0-3 100昭/kg経口投与， C : NC-1300-0-3 300mg/kg経口投与， D : NC-1300-0-3 1000唱/kg経口投与 縦軸は毎分のカウント数，横教は時間. 分間の回転棒試験を行い対照群と比較した 対照 群と向様に全例とも6ff寺閉までの務下例はなく， 影響は全く認められなかった(表1) 4)睡眠増強作用 a)マウス NC-1300-0-3の100，300， 1000曙 /kg経口投与 し， 60分後にpentobarbitalsodium 40哩/kgを腹 腔内投与すると，睡眠の開始時間は対照群と比べ 有意差はなく影響は認められなかったが，持続時 聞は対照群の平均53.2:1:9.3分に対して， 100哩/ 均投与群で64.9土3.1分，300暗/kgで69.2:1:4.7分， 1000略 /kgで90.0土7.9分となり，大量投与群で有田辺恭子木下ゆか子徳吉公司・祝部大輔君島健次郎 420 マウスの協調運動(rotarodtest)に及ぼすNC-1300-0-3の影響 表1. 6時間 0 0 0 0 R U 一 ハ U 一 A u n u n u 4
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(略/均) 対 照 100 300 1000 量 用 表 4. マウスの鎮痛作用 (phenylquinone法) に及ぼす NC【 1300-0-3の影響 表 2 マウスのpentobarbital睡眠作用に及ぼす NC-1300-0-3の影響 l匹当りの st. 回数 42.8土3.1 17.li:4
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糾
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15.8士3.3料 26.3土4.2*本 *キpく0.01 st. : stretching postureストレッチング姿勢 st.発現率 m w 一 則 一m
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例数 (昭/kg) 対 照 100 300 1000 量 用 睡眠時間(分，平均士S.E.) 持 続 53.2土9.3 64.9:t3.1 69.2:t4. 7 90. 0:t7. 9仲 **p<O.OI 開 始 4.1士0.4 5.5土0.5 3.9:t0.3 4.2士0.3 例数 ハυ 一 nUAUAHU l -1 1 量 (略/kg) 対 照 100 300 1000 用 phenylquinone投与によるストレッチング姿勢の 消失を指標に鎮痛作用を調べた.結果は表4
に示 すごとく被験薬投与群の1
，2
匹にストレッチン グ姿勢が発現しなかったが匹当たりの回数で は対照群の42.8:t3.1回に比べて 100略/均投与群 では17.1士4.0，300昭/kg投与群では 15.8士3.3， 1000哩/kg投与群では26.3:t4. 2となり，すべて対 照群に比べ有意 (p<O.OI)に減少し鎮痛作用が 認められた目 6)体温に及ぼす影響 マウスを1群 10匹として 4群を用いた.被験薬 の100，300および1000曙/同経口投与し 3時間 までと 6および24時間後の直腸混を経時的に測定 した.対照群および薬物投与群とも 6待間後まで はわずかに体温低下を示すものの， NC-1300-0-3 投与群の平均体温を対照群と比べてみるといずれ も有意な体温変化は認められなかった(表 5) 7) 自発脳波に及ぼす影響 l群 2阪のウサギを用いてNC-1300ト3の100 および300略/kgを経口投与し，自発脳波に対する 影響を検討した目投与直後より 3時間後まで記録 したが，全ての例で脳波にはほとんど変化がなく 影響は認められなかった.図 3に300哩/kg応用の I 例を示した 表 3. ラットのpentobarbital姪眠作用に及ぼす NC-1300-0-3の影響 睡眠時間(分，平均:tS.E.) 意 (p<O.01)に延長し，睡眠増強作用が認めら れた(表 2) b)ラット NC-1300-0-3の30，60および100昭/同経口投与 し， 60分後にpentobarbitalsodium 30曙/同を腹 腔内投与すると睡眠の開始時間は対照群と比べほ とんど差はないが，持続時聞は対照群の平均52.4 士6.6分に対して， 30略/kg投与群で60.8士7.1分， 60曙/kgで82.2土24.7分， 100唱 /kgで70.5土14.9 分となり，用量に比例してはいないがわずかに睡 眠時間の延長傾向がみられたが，いずれも有意差 は認められなかった(表 3). 4) phenylquinone法による鎮痛作用 l群10匹のマウスにNC…1300-0-3の100，300お よび 1000mg/kgの各量を経口投与し， 60分後に 持 続 52.4士 6.6 60.8士 7.1 82. 2:t24. 7 70.5土14.9 (有意議なし) 開 始 3.8土O‘5 3.o
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3 3.5:t0.5 3.5士0.5 例数 6一
6 6 6 量 (曙/同) 対 照 30 60 100 用NC-130任一0-3の中枢作用 421 表5.マウスの正常体温に及ぼす NC-1300-0-3の影響 用 量 体 温 ('c，平均土S.E.) 例数 (暗!kg) 投与前 30分 1時間 2時間 3時間 6時間 24時間 対 照 10 38. 1土0.7 36.7:i:1.7 36.6:i:1.4 35.8土2.0 35.4:i:1.9 34.8:i:1.5 37.0土1.2 100 10 38.0土0.5 36.6:i:1.0 35.9:i:1.0 36.5:i:1.2 35.5士1.4 35.8土2.6 36.9土1.8 300 10 37.4:i:1.0 36.3ごと1.4 35.5:i:1.4 36.l:i:1.1 34.8土2.1 35.1:i:1.2 36.5士0.9 1000 10 37.4土2.7 36. 4:i:0. 8 35.8士1.4 35.8土1.2 35.1土1.3 34.6:i:1.5 36.4:i:1.0 CONTROL F ，削日~~品一戸川.，，.~...，..品叫刷、、h、甲日刊 N、叫H POゆ 作 川 内 叫 山 内 崎 _ . 哨 川...~.I ...'~.いvV-.附同いw 吋V Oc ，，~ ...叫.--""'-叫句、千.J<...~，同N叫判，.J"，.:..!，品..， .，..4""叫-，./"1，，.， :1'材、切、. h句仇、円 A丁刊h'.----円一山吋刊J~ Hy ザ-玲伽叫愉ψ叫舟へ叩噌耐一旬尚叩Jω叫~日-~ん、』、V\-'...，ρ廿vザr札斗ν刊、ム掬内d山A品~凡、Jι川惜叫怜問 R F-匂一ω勧一叫仙"吋-一w叫←-向会+一一叶山戸~".ヤ川-申+~品一吋句吋 ト同利p仰p、伽肋叫哨仙ザ判d内6白ザ拘《‘‘、‘、時巴品い+ヘゆ'h-同叫4んヤ削、〆同ぺJω'~'"，"'，μf拘W吋J川附A昨.j. 、\~，ωJ与/一刊~相嶋 NC-I300勾0-3 300 mg/kg， p.O.， 30 min ""伽叫ん.'-w、J知‘、ん品作4帥神初判ωψ~戸、代J杭".><w_々 '..，Þ，'--':-\\.. ....". ...~ 叫ん州内情~.w.^<'I'，.oJw.Jo....""y+'I¥ ....vwいい州伶叫内情叫伊、州市臥仰向l:"'W 悦，-，.叩山内例畑、川伸』内切肉ム品Aんいや、ザ吋句断V品川向、，..v，.叫仰向伸明、1吋明白A B 叩r 仏骨一一~刊叩同州←ー~い町内 J 叫州川 λ~~件句"""執"咋情伊仙帆々、為緋品川訓~，向、A吋-いNI""V~~'... 帆 y Jム't.v...-~月'r~市川W~/(N'I(('<r.'.I，山咋γ'.~.，J"，..'..，.v..-'l ... .，/...~~~oJ..'噌む 6 0 min
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-3 300唱/沌経口投与 30分後，C:
60分後， D : 120分後 誘導は上から皮質 3ヵ所(前頭部，側頭部，後頭 部)と視床，視床下部，中脳網様体，海馬 (有意義なし) 考 察 今回の実験はNC-1300-0-3の中枢作用について 検討を加えたものであるが，マウスの自発運動量 に対しては大量(1000曙 !kg) 投与によってのみ 軽度抑制，マウスの協調達動 (rotarodtest)には 無影響，マウスの睡眠作用に対しては大量投与群 のみが睡眠持続の延長を示したが，ラットの場合 は持続延長の傾向を示したものの有意差はなく， phenylquinone stretchingに対しては有意の抑制， マウスの正常体視に対しては影響を与えず，ウサ ギ自発脳波に対しても影響なし，という結果が得 られた目 これらの結果を，同様なプロトンポンプ阻害作 用を持つ抗潰蕩薬のomeprazoleの中枢作用(西 森らめと比べてみると， omeprazoleではし10お よび100曙!kg経ロ投与によりマウスの自発運動量 は10唱!kg経口投与で150分後有意の増加が認めら れたこと，ラットの抗apomorphine作用で100昭/ 同経口投与のI例に常同行動が抑制されたことが 目立った作用で，その他イヌにおいてomepra. zole 100唱!kg経口投与により 3例中2例に幅吐 を認めているが，マウスの回転棒試験， thiopen. talに よ る 麻 酔 増 強 作 用 ， 酢 酸writhing法 や Haffner法による鎮痛作用，抗けいれん作用，ラ ットのカタレプシー惹起作用，ウサギの体温や脳 波などに対して影響は認められていない.このよ うなomeprazoleの中枢作用と今回の NC-1300-0-3の結果を比較検討してみると， NC-1300-0サで は今回使用した薬局量がマウスでは100，300およ び1000哩 !kg，ラットでは30，60およひ'100曙/同， ウサギは100および300唱!kgとラットを除いて筏 森らのの報告(大量で100昭/同まで)に比べては るかに大量を用いての実験であったことから， omeprazoleのそれに比べてNC】 1300ーか3の中枢422 回辺恭子 木下ゆか子・徳吉公司・祝部大輪ー君島健次郎 作用は明らかに少ないものといえよう. しかも，その臨床使用量と対応すると考えられ る NC-1300-0-3 の 30~100曙/同という用量で陽性 に出たのはphenylquinonetestで認められた弱い 作用のみであることを考えると，本薬の中枢作用 はほとんど無いか，あったとしてもほとんど顧慮 する必要のない軽度のものと考えられる3) 文 献 1) Gangloff. H. and Monnier. M. (1957). The action of anticonvulsant drugs tested by electrical stimulation of the cortex. dien -cephalon and rhiencephalon in the un -anesthetized rabbit.Electroencephalogr Clin Neurophysiol9. 43-58 2)川崎洋助(1957) 電撃けいれんによる抗て んかん薬の研究.米子医学雑誌8. 234-258. 3 )日本ケミファ資料(1988). NC-1300-0-3の 概要目 4 )西森可雄，森野久弥，西村敬治，土山道夫， 左近上博可，中西順一，木村恵人，中出治美， 長谷川薫，小松正美，小野隆治，芳賀慶一郎 (1988). オメプラゾルの一般薬理作用 基礎と臨床22. 219時236. 5 ) 凋 部 進 ( 1986) プロトンポンプ阻害薬の 胃液分泌および消化性演療に対する効果.
