はじめに 近年，切除不能進行再発大腸癌における化学療 法の治療成績の向上は目覚ましく，高容量の５ -fluorouracil（5-FU）をkey drugとしたレジメン であるmFOLFOX6やFOLFIRIが標準治療として 広く普及している．一方で副作用として，稀では あるが5-FUに起因した高アンモニア血症による意 識障害に関する報告が散見されるようになってき た． 今回われわれはmFOLFOX6療法中に高アンモ ニア血症による意識障害をきたした１例を経験し たので報告する． 症 例 患 者：73歳，男性． 受付：2014年12月５日，採用：2015年３月22日 連絡先 山村喜之 〒080-0016 北海道帯広市西６条南８ 帯広厚生病院外科 既往歴：糖尿病，腎機能障害． 現病歴：９カ月前に直腸癌に対して腹腔鏡下ハ ルトマン手術を施行した．病理組織学的診断はpSS， ly1，v1，pN1（3/16），M0，Stage Ⅲaだった． 術後経過1：術後補助療法としてUFT/UZELを ６カ月間内服した．術後６カ月目からCEAの上昇 を認めたが，CTでは明らかな再発を認めなかっ た．術後９カ月にはCEAはさらに上昇し，また腸 閉塞を発症した．保存的加療後に審査腹腔鏡を施 行したところ腹膜播種を認め，バイパス術を施行 した． 術後経過2：mFOLFOX6（L-OHP 85mg/m2， l-LV 200mg/m2，5-FU 400mg/m2，持続静注5-FU 2,400mg/m2）を開始した．２日目早朝より悪心を 認めたが，嘔吐を認めなかった．午後より意識障 害を認め，意識レベルはJCS Ⅱ-30と低下したが， バイタルサインの異常は認めず，明らかな神経学 的異常は認められなかった． 意識障害発症後の経過：5-FUの持続静注を中止 内容要旨 再発直腸癌に対するmFOLFOX6療法により，高アンモニア血症を経験したので報告する．症例は 73歳，男性．直腸癌に対してハルトマン手術を施行した．術後補助化学療法としてUFT/UZELを６ カ月間内服した．術後９カ月に腹膜播種を認めたため，バイパス手術施行後にmFOLFOX6療法を施 行した．治療開始２日目に意識障害を認め，MRIを施行したが，異常所見は認めなかった．血液検査 では高アンモニア血症を認めた．5-FUに起因する高アンモニア血症による意識障害と診断し分岐鎖 アミノ酸投与と持続的血液透析を施行した．翌日には意識障害および血中アンモニア値は改善した． mFOLFOX6やFOLFIRI療法など高容量の5-FUを投与した際に，意識障害を認めた場合は，高アンモ ニア血症に留意すべきである． 索引用語：大腸癌，5-FU，高アンモニア血症
症例報告
5-FUに起因する高アンモニア血症による
意識障害をきたした再発直腸癌の１例
帯広厚生病院外科山村 喜之
梅本 一史
鈴木 友啓
加藤 航平
武藤 潤
中西 喜嗣
吉岡 達也
村川 力彦
大竹 節之
大野 耕一
encephalaopathy WBC 8,500 /μl LDH 247 IU/L Hb 13.6 g/dl γ-GTP 40 IU/L Plt 32.9×103/μl BUN 50.8 mg/dl TP 7.2 g/dl Cr 1.92 mg/dl Alb 3.5 g/dl Na 133 mEq/dl T-Bil 0.7 mg/dl K 4.4 mEq/dl D-Bil 0.1 mg/dl Cl 98 mEq/dl ALP 279 IU/L Ca 8.5 mg/dl AST 23 IU/L NH3 928 μg/dl ALT 19 IU/L CRP 0.77 mg/dl し，MRIを施行したが，異常所見は認めなかった． 血液検査では血中アンモニア値が928μg/dlと高 値を認め，脱水による腎機能の悪化を認めた （Table 1 ）．ICUに入室し，分岐鎖アミノ酸製剤の 投与と持続的血液濾過透析を施行し，開始後１時 間で血中アンモニア値は451μg/dlまで低下した． 翌日には血中アンモニア値は32μg/dlまで低下し， 意識レベルも改善し，意識障害発症後15日後に退 院した． 退院後経過：分岐鎖アミノ酸製剤の併用や5-FU 持続静注の減量なども考慮したがmFOLFOX6は 中止とし，Capecitabine内服に変更した．現在も 治療継続中だが，高アンモニア血症は認めていな い． 考 察 近年，進行再発大腸癌における化学療法の進歩 により，生存期間の延長が認められている1）2）．大 腸癌治療ガイドラインでも高容量5-FU投与をベー スとするmFOLFOX6，FOLFIRI療法や，Bevaci-zumabやCetuximab，Panitumumabなどの分子標 的薬との併用が一次または二次療法として推奨さ れている3）．mFOLFOX6，FOLIFIRI療法の有害 事象として白血球減少，悪心・嘔吐，下痢，末梢 神経障害などが知られている．また，稀ではある がmFOLFOX6，FOLFIRI療法において，高容量 5-FUの投与による高アンモニア血症を伴う意識障 害に関する報告が散見されるようになってきた． 高アンモニア血症の発生機序としては２つの仮説 が示されている．第一は，アンモニアは5-FUの最 終代謝産物であり，尿素サイクルによって尿素に 変換され代謝される．その尿素サイクルに不可欠 なATPが5-FUの中間産物であるfluoroacetateに よってATP産生クエン酸回路を阻害されるために 欠乏し，結果としてアンモニアの代謝が遅延し高 アンモニア血症に至るとされている4）．第二は， 5-FUの代謝酵素であるdihydropyrimidine dehy-drogenase（DPD）欠損症である．5-FUの85％は DPDにより分解されるが，DPD欠損により5-FU の分解が阻害され血中の5-FU濃度が上昇し，5-FU 最終代謝産物であるアンモニアが増加するとされ ている5）．DPD欠損症に関しては，非常に稀な疾 患ではあるが，高容量5-FUの投与ではなく，UFT 投与症例においても高アンモニア血症を発症し， 死亡している症例も認めている6）7）．また，アンモ ニアの分解は主に肝臓にて行われているが，肝機 能障害があると腎臓や骨格筋，脳でも分解処理が 行われる8）．よって，高用量5-FU投与以外にも高 アンモニア血症を引き起こす誘因として，肝機能 障害，腎機能障害，脱水，便秘，感染なども挙げ られる9）10）．自験例では，投与前に腎機能障害を認 めていたほか，治療による食欲低下，脱水が高ア ンモニア血症の一つの誘因になっていた可能性が ある． 医学中央雑誌において2000年１月から2014年９ 月までの間に，「大腸癌」，「5-FU」，「高アンモニ ア血症」で検索したところ，15編，17症例認め（会 議録除く），本症例は18例目であった（Table 2 ）． 性別は男性12例，女性６例で男性に多い傾向が あった．年齢の中央値は73歳であった．レジメン はmFOLFOX6が13例，FOLFIRIが５例で，前治
Table 2 Reported cases of hyperammonemic encephalaopathy caused by 5-fluorouracil in Japan Author Year Age Sex Pre Chemotherapy Chemotherapy Onset cours Onset day NH3 level AST ALT Treatment Incentive Outcome Post Chemo -therapy Nakamura 2009 80 F -B-mab+FOLFIRI 1 day3 1,099 38 46 BCAA unknown recovery unknown 56 M mFOLFOX6 B-mab+FOLFIRI 1 day2 143 117 29 BCAA unknown dead ー Teraishi 2009 74 F -mFOLFOX6 1 day3 367 BCAA vomiting, dehydration recovery FOLFIRI Toyokawa 2009 50s M UFT, mFOLFOX6 FOLFIRI 5 day2 >400 40 36 BCAA constipation recovery CPT-11 Nakamura 2009 79 F FOLFOX4 mFOLFOX6 1 day4 121 BCAA hepatic dysfunction recovery mFOLFOX6 Kasiwabara 2010 76 F -mFOLFOX6 3 day3 423 Lact vomiting, dehydration recovery unknown Shoji 2010 50s M -mFOLFOX6 2 day3 320 BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery FOLFOX4 Mizukami 2011 52 M -mFOLFOX6 5 day3 403 59 71 BCAA dehydration recovery S-1 75 M mFOLFOX6 B-mab+mFOLFOX6 1 day3 352 46 80 BCAA+Lact dehydration recovery S-1 Shomura 2011 30s F -mFOLFOX6 5 day3 503 19 12 BCAA vomiting, dehydration recovery B-mab+FOLFIRI Aihara 2012 60 F -mFOLFOX6 2 day3 284 BCAA unknown recovery P-mab+CPT-11 Nakano 2013 60 M CapeOX mFOLFOX6 1 day3 387 38 32 BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery CapeOX Okamura 2013 80 M -FOLFIRI 5 day2 268 21 15 BCAA dehydration recovery B-mab+CPT-11 Shimizu 2013 72 M FOLFOX4，UFT mFOLFOX6 1 day3 399 28 24 BCAA+Lact vomiting, dehydration recovery FOLFOX4 Shimojo 2013 79 M UFT, B-mab+CapeOX C-mab+FOLFIRI 1 day2 1,055 BCAA vomiting, dehydration recovery C-mab+FOLFIRI Okamoto 2014 64 M -mFOLFOX6 1 day3 382 37 38 HD renal dysfunction recovery CPT-11 Teruya 2014 71 M -B-mab+mFOLFOX6 2 day3 381 37 27 BCAA dehydration recovery P-mab+CPT-11 Our case 2014 73 M UFT mFOLFOX6 1 day2 928 23 19 BCAA, CHDF dehydration recovery CPT-11
してmFOLFOX6を施行された際に高アンモニア 血症をきたさなかったにも関わらず，mFOLFOX6 を再開した時に高アンモニア血症をきたした症例 を３例認めた．発症は１クール目に多く，day2～ 3の5-FUの持続静注中に発症することが多かった が，終了後のDay4に発症した症例も認めた11）．血 中アンモニア値の中央値は382μg/dl（121～1,099） で，AST/ALTの中央値は37.5/30.5IU/L軽度の肝 機能異常が認められた．誘因としては嘔吐に伴う 脱水が多く，適切な制吐剤投与や脱水予防のため の輸液が重要であると考えられた．治療はほとん どの症例で分岐鎖アミノ酸製剤の投与により翌日 には意識障害は改善しており，自験例のように持 続的血液濾過透析は必要なかった可能性もある． 予後に関しては，１例のみ死亡症例を認めた12）．再 開レジメンはCPT-11に変更する症例が多かった 13）14）．5-FUの減量や分岐鎖アミノ酸製剤併用を行っ ている症例も認めたが，高アンモニア血症を繰り 返す症例も認めた11）15）．5-FUの減量に関しては現 在明確な基準はなく，高アンモニア血症をきたし た症例においては5-FUの減量や分岐鎖アミノ酸製 剤の併用でmFOLFOX6やFOLFIRIを継続するの ではなく，CPT-11やS-1，Capecitabineへの変更 が望ましいと考えられた． mFOLFOX6，FOLFIRIなど高用量の5-FU投与 を行う際は，有害事象として高アンモニア血症に 留意しながら投与すべきである． 文 献 1） Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al : Bevaci-zumab in combination with oxaliplatin based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer : a randomized phase Ⅲ study. J Clin Oncol 26 : 2013-2019, 2008 2） Van Custem E, Kohne CH, Hitre E, et al : Cetux-imab and chemotherapy as an initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 : 1408-1417, 2009 3） 大腸癌研究会編：大腸癌治療ガイドライン─医師 用2014年版．金原出版，東京，2014，p30-35 therapy is associated with hyperammonemia, lactic acidosis and encephalopathy. Br J Cancer 75 : 464-465, 1997 5） Langer CJ, Hageboutros A, Kloth DD, et al : Acute encephalopathy attributed to 5-FU. Pharmaco-therapy 16 : 311-313, 1996 6） 橋本竜哉，荒井邦佳，岩崎善毅，他：Dihydropry-midine Dehydrogenase（DPD）欠損症と診断さ れた再発胃癌の１例．癌と化療 33：985-988，2006 7） 鷹羽智之，森山 仁，横山 剛，他：Dihydropry-midine dehydrogenase欠損症と診断された大腸癌 の１例．日消外会誌 41：2075-2080，2008 8） Clay AS, Hainline BE : Hyperammonemia in the ICU. Chest 132 : 1368-1378, 2007 9） Kikuta S, Asakage T, Nakako K, et al : The ag-gravating factors of hyperammonemia related to 5-fluoroiracil infusion : A report of two cases. Auris Nasus Larynx 35 : 295-299, 2008 10） Liaw CC, Wang HM, Wang CH, et al : Risk of transient hyperammonemic encephalopathy in cancer patients who received contiuous infusion of 5-fluorouracil with the complication of dehydra-tion and infection. Anticancer Drugs 10 : 275-281, 1999 11） 仲村将泉，小橋川嘉泉，田村次朗，他：mFOLF-OX6療法中に高アンモニア血症による意識障害を 認めた切除不能大腸癌の１例．日消誌 106：1744-1750，2009 12） 中村路夫，谷口宏太，和田秀樹，他：転移性進行 大腸癌に対するFOLFIRI/Bevacizumab併用全身 化学療法中に高アンモニア血症を伴う意識障害を 生じた２例．札幌病医誌 69：37-42，2009 13） 豊川晃弘，中島隆善，乾 恭子，他：FOLFIRI療 法中に5-FUに起因する意識障害を伴う高アンモ ニア血症を来した再発大腸癌の１例．癌と化療 36：1167-1169，2009 14） 岡村拓磨，河内保之，新国恵也，他：FOLFIRI療 法中に5-FUに起因する高アンモニア血症を来し た高齢者再発大腸癌の１例．癌と化療 40：671-673，2013 15） 下条芳秀，山本 徹，西 健，他：FOLFIRI + cetuximab療法による高アンモニア血症の１例． 日臨外会誌 74：1432-1435，2013
A Case of Disturbance of Consciousness Due to Hyperammonemia
Induced by 5⊖FU in a Patient with Recurrent Rectal Cancer
Yoshiyuki Yamamura, Kazufumi Umemoto, Tomohiro Suzuki, Kohei Kato, Jun Muto, Yoshitsugu Nakanishi, Tatsuya Yoshioka, Katsuhiko Murakawa, Setsuyuki Otake and Koichi Ono Department of Surgery, Obihiro Kousei General Hospital A 73-year-old man underwent a Hartmannʼs operation for an advance rectal cancer and received UFT/UZEL therapy during six months. Nine months after the operation, he developed peritoneal dis-semination and was performed bypass surgery. Then, he received mFOLFOX6 therapy. He brought about disturbance of consciousness on treatment day 2. On magnetic resonance imaging (MRI) study, abnormal findings were not detected in the central nervous system. On laboratory data, he was diag-nosed as a hyperammonemia induced by a 5-fluorouracil (5-FU). He was treated with branched-chain amino acid solutions and continuous hemodiafiltration. The next day, symptom of encephalopathy was disappeared and level of serum ammonia returned within normal range. When patients treated with mFOLFOX6 or FOLFIRI present with neurological disorders, the pos-sibility of hyperammonemia induced by 5-FU should be taken into consideration.
Key words: colon cancer, 5-FU, hyperammonemia
