Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group
(FBMTG)
未治療高齢者多発性骨髄腫に対する寛解導入療法/移植前処置/
地固め療法に新規薬剤を用いた自家末梢血幹細胞移植の
有効性と安全性を確認する第Ⅱ相臨床研究
－FBMTG EMM13－
臨床研究実施計画書
初版：2012 年 6 月 15 日
第 2 版：2013 年 1 月 25 日
第 2.1 版：2016 年 1 月 21 日
研究代表者 九州大学病院 血液・腫瘍内科 赤司 浩一 E-mail：akashi@med.kyushu-u.ac.jp 〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1 TEL：092-642-5225 FAX：092-642-5247 研究責任者 九州大学病院 血液・腫瘍内科 宮本 敏浩 E-mail：toshmiya@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp 〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1 TEL：092-642-5225 FAX：092-642-52470. 概要 0.1. シェーマ 調査項目（登録時） 患者背景 ・年齢および性別 ・多発性骨髄腫診断日 ・パフォーマンスステータス ・骨髄腫のタイプ ・M 蛋白産生量 ・κ鎖、λ鎖、FLC 比 ・D&S ・ISS ・血清カルシウム値 ・血清クレアチニン値 ・血清アルブミン値 ・ヘモグロビン値 ・骨融解病変 ・髄外腫瘤有無 ・染色体異常有無 t(4,14),t(14,16),del17p- 治療計画 ・放射線療法有無 調査項目（寛解導入療法～地固め療法） ・治療効果判定 ・寛解導入療法後 ・PBSC 採取後 ・移植 100 日後 ・地固め療法後 ・採取 CD34 陽性細胞数 ・移植治療完遂/未完遂の別 ・薬剤投与状況 ・生着確認日 ・HCT-CI ・有害事象 ・QoL 評価（EORTC-QLQ-C30、MY20） 調査項目(sVCD 療法開始 2 年後、3 年後) ・治療経過及び治療完了後の有効性および安全性評価結果 ・生存／死亡（死亡の場合は死亡日、死因、剖検所見） ・原病の状況：sCR 維持、CR 維持、VGPR 維持、PR 維持、PD ・初回治療後増悪の有無（増悪ありの場合は効果判定日、 再発後の治療レジメン） ・二次発癌の有無（発現ありの場合、診断名を記載） ・QoL 評価（EORTC-QLQ-C30、MY20） 66 歳以上 75 歳以下 未治療多発性骨髄腫 76 歳以上 未治療多発性骨髄腫
付随研究
「未治療高齢者 多発性骨髄腫に おける治療法と 予後の検討」 評価（TTP・PFS・OS・TFI） 登録 sVCD×4cycle (週 2 投与×2, 週 1 投与×2) LD-CY(3g/m2) + G-CSF mobilization Bor(sc, day-4,-1) +Mel140 auto-PBSCT 治療継続 sVTD×2cycle 治療継続 適格 不適格 採取 CD34 陽性細胞数 効果判定 CD34 陽性細胞 採取不十分 Day100 効果判定 生着確認日 症例特異的 IgH 検索 FISH 全例測定 t(4,14), t(14,16), del17p) 骨髄中 MRD 効果判定 自家移植 不適格 効果判定 PBSC 中 MRD 骨髄中 MRD 骨髄中 MRD0.2. 目的 66 歳以上 75 歳以下の未治療多発性骨髄腫において、シクロホスファミド＋デキサメサ ゾン併用ボルテゾミブ皮下投与による寛解導入療法に次いでボルテゾミブ併用減量メルフ ァラン大量療法を実施後、100 日以降のボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメサゾンに よる地固め療法を行うことで、認容性を高めた自家末梢血幹細胞移植の有効性と安全性を検 討する。また、症例特異的 IgH-PCR 検査で MRD 検索が可能な症例には、初診時および寛解導 入療法後、採取した末梢血幹細胞、自家末梢血幹細胞移植後、地固め療法後に症例特異的 IgH-PCR 検査による分子学的微小残存病変(MRD)の検出を行いその有用性を評価する。 0.3. 対象症例（登録時適格基準） 0.3.1. 選択基準 1) IMWG の診断基準を満たす症候性多発性骨髄腫の症例。 2) 治療効果判定の指標となる M 蛋白が血清もしくは尿中で計測できる。 3) 一般状態が良好（Performance Status; PS が 0～1）である症例。 – 溶骨性病変による PS 悪化（PS が 2～3）はその限りでない。 – 多発性骨髄腫の症状に起因する PS 悪化（PS が 2～3）であり、寛解導入療法 により PS1 以下に改善すると考えられる場合はその限りではない。 4) 66 歳以上 75 歳以下の症例。 5) 主要臓器の機能が保たれている症例。 ① 好中球数が 1,000/mm3以上 ② 血小板が 7.5 万/mm3以上 ③ 血清総ビリルビン値が施設正常上限値の 3 倍未満 ④ 血清 AST・ALT 値が施設正常上限値の 5 倍未満 ⑤ 血清クレアチニン値が施設正常上限値の 3 倍未満 ⑥ 心機能 Ejection Fraction が 50%以上 ⑦ SpO2が 93%以上（酸素吸入なしの条件下で） 6) 3 ヵ月以上の生存が期待できる。 7) 女性患者の場合は、閉経後（最終月経から 1 年以上経過している患者）、もしくは外科 的避妊または適切な方法（避妊薬、避妊具等）で研究期間中避妊する意思がある。男性 患者の場合は、研究期間中適切な方法による避妊に合意している。 8) 告知を受けている患者で、担当医師から本研究の内容について所定の同意文書およびそ の他の説明文書を用いて十分に説明を受け、自由意思により本研究参加に文書で同意が 得られている。 0.3.2. 除外基準 1) 非分泌型の骨髄腫、形質細胞性白血病。 2) HIV 抗体陽性、HBs 抗原陽性、HCV 抗体陽性の症例。 3) コントロール不良な肝機能障害、腎機能障害、心機能障害、肺機能障害、糖尿病、高血 圧、感染症がある症例。 4) Grade2 以上の末梢神経障害または神経障害性疼痛がある症例。 5) 活動性で進行期の重複癌（同時性重複癌および無病期間が 5 年以内の異時性重複癌。 ただし、局所治療により治癒と判断された子宮頸部、胃、大腸における Carcinoma in Situ 相当の病変は活動性の重複癌に含めない）。 6) 統合失調症などの重症な精神障害のある症例。 7) 妊婦および研究期間中に妊娠する可能性がある、または授乳中の症例。 8) マンニトールまたはホウ素に対して過敏症の既往歴がある症例。 9) 臨床所見にて肺臓炎（間質性肺炎），肺線維症を有する症例，あるいは症状の有無に関 わらず胸部 CT（高分解能 CT）で両側性に間質の異常陰影（すりガラス状や線状陰影） を認める症例（必要に応じて呼吸器等専門の医師と相談する）。 10) 全身状態の改善又は初期の腫瘍量減少を目的とした短期間のステロイド以外の治療を
11) その他、担当医師が対象として不適当と判断した症例。 0.4. プロトコール治療計画 0.4.1 寛解導入療法 0.4.1.1. ボルテゾミブ、シクロホスファミド、デキサメサゾン療法（sVCD 療法） 薬剤名 投与量 経路 1 4 8 11 ・・ 21 ボルテゾミブ 1.3mg/m2 sc ↓ ↓ ↓ ↓ シクロホスファミド 500mg/m2 po/iv ↓ ↓ デキサメサゾン 40 mg/body po/iv ↓ ↓ ↓ ↓ 以上 21 日を 1 コースとして、2 コース実施する。第 1 コースは入院で実施する。 薬剤名 投与量 経路 1 8 15 22 ・ ・ 35 ボルテゾミブ 1.3mg/m2 sc ↓ ↓ ↓ ↓ シクロホスファミド 300mg/ m2 po/iv ↓ ↓ ↓ ↓ デキサメサゾン 40 mg/body po/iv ↓ ↓ ↓ ↓ 以上 35 日を 1 コースとして第 3, 4 コースを実施する。 4 コース終了後、PR 以上であれば末梢血幹細胞採取および自家末梢血幹細胞移植を実施 する。 PR 未満であった場合など、sVCD 療法 4 コース終了後に自家末梢血幹細胞移植を行わな い場合、以後は付随のコホート研究へ移行する。 sVCD 療法を継続する場合は 9 コースを目安として実施する。(ボルテゾミブ総投与量と して 40mg/m2) ボルテゾミブは 2.5mg/ml となるよう生理食塩水で溶解することを推奨する。 投与箇所は下図を参考にローテートして腹部および下肢に投与することを推奨する。 デキサメサゾンを静脈内投与する場合は、デキサメサゾンとして 33mg（デキサメサゾン リン酸エステルとして 40mg）投与する。 0.4.1.2. 第 1 コース治療開始時の減量基準 感染症合併のリスクが高いなど、担当医の判断により減量が必要と考えられる患者に対して は、ボルテゾミブの減量または週 1 回投与、シクロホスファミドの減量、デキサメサゾンの減量 をそれぞれ行った上で治療開始することを許容する。その場合、実際に投与した量を報告書に正 しく記載する。また有害事象が軽度の場合は、次コース開始時など途中で投与量を本来の用量に 戻すことを検討する。
0.4.2 自家末梢血幹細胞採取 0.4.2.1. シクロホスファミド（CPA）大量療法 薬剤名 投与量 経路 1 2 シクロホスファミド (エンドキサン) 1.5g/m2 3 時間 Div ↓ ↓ CD34 陽性細胞数は、目標採取細胞数を 1×106個/kg 以上とする。 1 回目のハーベストレジメンで目標採取細胞数に至らなかった場合は、再度（ 2 回目）採 取を行ってもよい。その際のハーベストレジメンは規定しない。 0.4.2.2. シクロホスファミド（CPA）大量療法投与量変更基準 肝機能、腎機能等から、担当医の判断により減量が必要と考えられる患者に対しては、シ クロホスファミドを減量して投与することを許容する。その場合、実際に投与した量を報告書 に正しく記載する。 0.4.2.3. G-CSF 投与ならびにアフェレーシス 化学療法終了後、好中球数 1000/μL 未満になった日から、あるいは採取予定日 5 日前から、 添付文書に準じて G-CSF 1 回または 2 分割の連日皮下注射を開始し、末梢血幹細胞採取まで投 与を続ける。なお、アフェレーシス当日に G-CSF 投与を行う場合は、アフェレーシス開始 4 時 間前以前に投与する。 0.4.3. 移植前処置 0.4.3.1. ボルテゾミブ併用減量メルファラン（L-PAM）大量療法と自己末梢血幹細胞移植 薬剤名 投与量 経路 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 ボルテゾミブ 1.3mg/m2 sc ↓ ↓ メルファラン(L-PAM) 70mg/m2 div ↓ ↓ PBSCT ↓ 0.4.3.2. メルファラン（L-PAM）大量療法投与量変更基準 腎機能障害（血清クレアチニン 176.8μmol/L 以上）、又は腎不全を合併する患者、及び 担当医の判断により減量が必要と判断した患者（全身状態が悪い患者）に対しては、L-PAM の用量を、100mg/m2(50mg/m2×2)に減量して投与する。 0.4.3.3. 治療開始時のボルテゾミブの投与量変更基準 寛解導入療法にてボルテゾミブを減量していた場合、減量後の用量で投与する。 0.4.4. 地固め療法 0.4.4.1. ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメサゾン地固め療法（sVTD 地固め療法） 薬剤名 投与量 経路 1 ・・ 8 ・・ 15 ・・ 22 ・・ 35 ボルテゾミブ 1.3mg/ m2 sc ↓ ↓ ↓ ↓ サリドマイド 100mg/body po ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ デキサメサゾン 40mg/body po/iv ↓ ↓ ↓ ↓ 以上 35 日を 1 コースとして必ず 2 コース実施する。 サリドマイド 100mg/boby×35 日間 0.4.4.2. 治療開始時のボルテゾミブ投与量変更基準 寛解導入療法にてボルテゾミブを減量していた場合、減量後の用量で投与する。 0.5. 目標登録症例数 50 例
0.6. 症例登録期間 2013 年 6 月 1 日～2018 年 5 月 31 日 0.7. 調査項目 登録後治療開始前に以下の項目について収集する。 患者背景 ・年齢及び性別 ・多発性骨髄腫診断日 ・パフォーマンスステータス（PS）
・骨髄腫のタイプ：IgG 型／IgA 型／IgD 型／IgM 型／BJP 型／非分泌型 ・M 蛋白産生量
・血清 Free light chain：κ鎖(mg/L)、λ鎖(mg/L)、FLC 比 ・International Staging System(ISS)：Ⅰ／Ⅱ／Ⅲ期
・Durie&Salmon(D&S)：Ⅰ／Ⅱ／Ⅲ、亜分類：A／B ・血清カルシウム値(mg/dl) ・血清クレアチニン値(mg/dl) ・血清アルブミン値(g/dl) ・ヘモグロビン値(g/dl) ・骨融解病変：あり／なし ・髄外腫瘤：あり／なし ・染色体異常 t(4,14)：あり／なし ・染色体異常 t(14,16)：あり／なし ・染色体異常 del17p-：あり／なし 治療計画 ・放射線療法：あり／なし 0.8. 主要評価指標 Primary Endpoint – 自家末梢血幹細胞移植 100 日後の VGPR 以上の奏効率（sCR+CR+VGPR） 0.9. 副次評価指標 Secondary Endpoint – 寛解導入療法後の VGPR 以上の奏効率（sCR+CR+VGPR） – 地固め療法後の VGPR 以上の奏効率（sCR+CR+VGPR） – 3 年無増悪生存率(3-yr PFS) – 3 年生存率(3-yr OS) – 無増悪期間(Time to Progression：TTP) – 無治療期間(Treatment Free Interval：TFI)
– 有害事象発生頻度 – 自家末梢血幹細胞移植後、地固め療法後の分子学的寛解率（mCR） – 採取幹細胞中の分子学的微小残存病変(MRD) – 治療開始後 3 年間の QOL 評価 0.10. 観察および報告のスケジュール 0.10.1. 観察項目 sVCD 療法 薬剤投与状況・有害事象 大量 CY＋PBSC 採取 薬剤投与状況・有害事象・CD34 採取細胞数 ボルテゾミブ併用減量 L-PAM 大量＋自家末梢血幹細胞移植 薬剤投与状況・有害事象・移植 CD34 細胞数・ 生着確認日 sVTD 地固め療法 薬剤投与状況・有害事象
0.10.2. 症例報告書 報告書名称 収集項目 提出期限 初診時情報 初診時調査項目 治療開始の前日 sVCD 療法 4 コース後 sVCD 療法の観察項目と 効果判定 sVCD 療法終了の 2 週間以内 PBSC 採取後 大量 CY＋PBSC 採取の 観察項目と効果判定 PBSC 採取後の 2 週間以内 幹細胞移植後 ボルテゾミブ併用減量 L-PAM 大量＋自家末梢血 幹細胞移植の観察項目と 効果判定 移植 100 日後の 4 週間以内 sVTD 地固め療法後 sVTD 療法の観察項目と 効果判定 sVTD 療法終了後 2 週間以内 sVCD 療法開始後 2 年 転帰 sVCD 療法開始後 2 年の 10 週間以内 sVCD 療法開始後 3 年 転帰 sVCD 療法開始後 3 年の 10 週間以内 0.10.3. 観察・報告タイムテーブル ※ QOL 評価については 22.付録 8.9.3. QoL 評価項目とタイムテーブル（pg69）を参照 免疫固定法による血清あるいは尿中 M 蛋白測定は、原則保険の範囲内で実施可能な三菱 化学メディエンス社にて実施する。ただし、自施設内で測定可能な場合等、施設毎の方法 にて実施することを許容する。 血清フリーライトチェーン（κ、λ）の測定は、保険適応のある株式会社医学生物学研 究所(MBL)の試薬キットを使用して、検査を実施する。 登録票 報告書 薬剤 投与 状況 有害 事象 効果 判定 転帰 MRD 測定 PBSC 採取 状況 PBSCT 状況 QoL 評価 登録 ○ ○ 治療開始前 ○ ○ sVCD 療法 1 コース ○ ○ sVCD 療法 2 コース ○ ○ sVCD 療法 3 コース ○ ○ sVCD 療法 4 コース ○ ○ sVCD 療法後 ○ ○ ○ ○ 大量 CY＋PBSC 採取 ○ ○ ○ ○ PBSC 採取後 ○ ○ Bor+減量 L-PAM 大量 +PBSCT ○ ○ ○ ○ 移植後 100 日まで ○ ○ ○ 移植後 100 日後 ○ ○ ○ ○ sVTD 地固め療法 1 コース ○ ○ sVTD 地固め療法 2 コース ○ ○ sVTD 地固め療法後 ○ ○ ○ ○ sVCD 療法開始後 2 年 ○ ○ ○ sVCD 療法開始後 3 年 ○ ○ ○
MRD の測定は、免疫固定法による M 蛋白の消失有無に関わらず、初診時、寛解導入療法終 了後、幹細胞採取時、自家末梢血幹細胞移植後、地固め療法後に必ず実施する 0.11. 問合せ先 研究事務局 九州大学大学院医学研究院 病態修復内科学 〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1 TEL：092-642-5229 FAX：092-642-5315 E-mail：fbmtg@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp データセンター 九州大学大学院医学研究院 病態修復内科学 〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1 TEL：092-642-5229 FAX：092-642-5315 E-mail：fbmtg@intmed1.med.kyushu-u.ac.jp 受付時間：平日 10 時～17 時 （祝祭日・土曜・日曜・年末年始を除く）
