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子どもを取り巻く環境と健康
国立成育医療センター研究所
国立成育医療センタ 研究所
小児思春期発育研究部 部長
緒方 勤
2
１．日本における小児保健の現状
’
3
（１）先天異常の増加
Trends of Congenital Anomalies in Japan
出典：国際先天異常監視機構 (ICBDSR)
Per 10,000 population
10 15 発 生頻 度 [人] ダウン症 水頭症 出典：国際先天異常監視機構 (ICBDSR) Down's syndrome hydrocephalusPer 10,000 population
5 １ 万 人に 対す る 発 水頭症 二分脊椎症 尿道下裂 hydrocephalus spina bifida hypospadias25年間で先天異常は２倍に！
0 1974-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-044
（２）免疫系疾患（小児ぜん息など）の増加
Trends of Immunologic Impairments in Japan
5 0 出典：学校保健統計
Prevalence of asthma(%)
3.0 4.0 5.0 被 患率 [ %] 幼稚園 小学校 中学校 高校Kindergarden
Primary school
Junior high school
High school
1.0 2.0 ぜん息 被20年間で児童ぜん息患者は３倍に！
0.0 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 MSOffice25
（３）代謝・内分泌系異常（小児肥満）の増加
Trends of Metabolic/endocrinologic Impairments in Japan
15
出典：平成１９年度学校保健統計
Rate of obese children(%)
10 15 児 の出 現率 [ % ] 6歳 12歳 6years old 12 years old 0 5 9 77 9 78 9 79 9 80 9 81 9 82 9 83 9 84 9 85 9 86 9 87 9 88 9 89 9 90 9 91 9 92 9 93 9 94 9 95 9 96 9 97 9 98 9 99 0 00 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 肥満 傾向 児
30年間で肥満傾向児は１．５倍に！
1 9 19 19 19 19 19 19 91 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 91 20 20 20 20 20 20 20 MSOffice36
（４）生殖異常（男児の出生率の低下など）の増加
Trends of sex rate at birth in Japan
1 08
出典：平成１９年度人口動態調査1.07
1.08
比
(男/女）
Sex rate at birth(male/female)
1 05
1.06
出生性
比
男児の出生比率が減少！
1.05
1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 MSOffice47
0.5
出典：平成１９年度学校保健統計
Rate of language disorder(%)
Ki d
d
（５）精神・神経発達障害の増加
Trends of Psycho-neurodevelopment Impairments in Japan
0.3 0.4 0.5
の
割合
[%]
幼稚園 小学校 中学校 高校Kindergarden
Primary school
Junior high school
High school
0.1 0.2言語障害
の
近年、言語障害児の数が飛躍的に増加！
0.0 19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 MSOffice58
２．外国（米国）における小児保健
の現状
Trends of children’s health in USA
9 20
出典：国際先天異常監視機構 (ICBDSR)
（１）先天異常の増加
Trends of Congenital Anomalies in USA
Per 10,000 population
10 15 す る 発生頻 度[人] Down syndrome Cystic kidney 0 5 1974-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04 １万人 に 対 す hypospadias 1974-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04ＵＳＡ，Ａｔｌａｎｔａ
MSOffice610
出典： www.epa.gov/environhealth/children
（２）免疫系疾患（小児ぜん息など）の増加
Trends of Immunologic Impairments in USA
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出典：アメリカ疾病予防管理センター (CDC)
（３）代謝・内分泌系異常（小児肥満）の増加
Trends of Metabolic/endocrinologic Impairments
Rate of obese children(%)
15 20 合 [％ ] 5 10 肥満児の割 合 2-5歳 6-11歳 12-19歳 years 0 1971-1974 1976-1980 1988-1994 2003-2004
20年間で肥満児の割合が３倍に（米）！
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（４）生殖異常の増加
Trends of abnormal delivery
100% 出典：アメリカ疾病予防管理センター (CDC) 22.6% 19.2% 25.4% 14.5% 60% 80% 率 [％ ] 41週以上 40週 Rations(%) 41weeks～ 40weeks 10 6% 41.4% 53.5% 12 7% 20% 40% 構成比 率 37-39週 37週未満 40weeks 37~39weeks ~37weeks 10.6% 12.7% 0% 1990年 2005年
未熟児出産が増加（米）
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出典：アメリカ疾病予防管理センター (CDC)
（５）精神・神経発達障害の増加
Trends of Psycho-neurodevelopment Impairments in Japan
有症割合(rate
%)
備考
注意欠陥多動性
出典 アメリカ疾病予防管理センタ (CDC)注意欠陥多動性
障害
(DSM‐Ⅳ, 8‐15歳)
8.7%
12人に1人
自閉症(Autism)
0.67%
150人に１人
自閉症(Autism)
0.67%
150人に１人
MSOffice814
３．化学物質が原因であることが動物実験
レベルで明らかにされている事例
adverse affects caused by chemical substances(animal experiments)
《先天異常》 《先天異常》 ○胎児期のダイオキシンばく露による口蓋裂、水腎症の発症（ラット） 《免疫異常》 ○ダイオキシンばく露による免疫異常（ラット） ○フタル酸を皮膚塗布すると、アトピー性皮膚炎を発症（ラット） ○ダイオキシン皮膚塗布による皮膚異常（ウサギ） ○ダイオキシン皮膚塗布による皮膚異常（ウサギ） 《代謝・内分泌異常》 ○ダイオキシンばく露による甲状腺機能異常 《生殖異常》 ○胎児期のダイオキシンばく露による精子数減少（ラット、） ○胎児期のダイオキシンばく露による雌生殖器の形態異常（ラット、 ○胎児期のダイオキシンばく露による受胎率の低下（ラット） ○胎児期にビスフェノールＡのばく露を受けると性周期が異常化（雌ラット） 《神経系異常》 ○ダイオキシンばく露による知能・やる気の低下（サル、ラット（特に胎児期））15
４．ヒトにおいて、化学物質の影響が
指摘されている事例
adverse affects caused by chemical substances (human)
《代謝・内分泌異常》 ○ダイオキシンばく露による皮膚症状（カネミ油症事件：黒い赤ちゃん） 《生殖系異常》 ○夫が幼少期に高濃度のダイオキシンのばく露を受けた夫婦は、子供の数は3分の１であり、そ 上 女児が多 （イタ ベ おけるダイオキシ ばく露） の上、女児が多い。（イタリア・セベソにおけるダイオキシンばく露） ○人口動態統計によると、都市部において出生する子供の出生において、男子の占める割合が 減少している。（日本、人口動態統計調査） 《神経系異常》 ○低濃度の水銀ばく露による知能の低下（セイシェル、デンマークのフェロー諸島等多数） ○低濃度の鉛ばく露による知能の低下（アメリカ） ○低濃度の鉛ばく露による知能の低下（アメリカ） ○低濃度のＰＣＢばく露による知能の低下（アメリカ、台湾） ○有機ヒ素化合物のばく露による小児への健康影響（知能の低下、自律神経の異常、日本）
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５．我々は、まったく新しい毒性分野に
挑戦しようとしている
New challenge to toxicology
New challenge to toxicology
【まったく新しい毒性分野】
○胎児の遺伝子発現（エピジェネティック）への毒性
○小児の免疫系形成時における毒性
○小児の脳神経の発達段階における毒性など
【従来から知られている毒性分野】
○古典的な毒物（ヒ素 シアン化合物など）による急性毒性（中毒症
○古典的な毒物（ヒ素、シアン化合物など）による急性毒性（中毒症
状、呼吸困難、神経麻痺）
○発がん性、変異原性（遺伝子を傷つける）
○LD５０（指標生物の50％致死量）
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６．胎児・小児は、人間の最も敏感な時期。
（微妙な発達・発育への化学物質の影響）
Vulnerabilities during fetal and child phases
Vulnerabilities during fetal and child phases
（１）たったひとつの細胞である受精卵は、母体内で約
４０回の分裂を経て、２０兆個を超える細胞に機能分
化し、人間になる。
（２）同じ遺伝子セットを有する細胞が、眼球となり、脳
となり、心臓となり、筋肉となり、皮膚にもなる。
そのすべてをコントロールする発達システムへの
毒性（エピジェネティックな毒性）は未知の分野。
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７．子どもの健康に影響を与える要因
Factors that affect children’s health
環境要因
（化学物質のばく露など）
Exposure to Chemicals
宿主要因
（遺伝など）
社会・生活習慣要因
S
f
子どもの健康
children’s health
（遺伝など）
Hereditary factors
Socio-economic factors
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男児の尿道下裂、停留精巣などの増加
Hypospadias and Cryptorchidism
15 度 [人] ビスフェノール国内生産量 (t) 500,000 0 5 10 1974-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04 １万人に対する 発生 頻 度 ダウン症 水頭症 二分脊椎症 尿道下裂 本邦における尿道下裂発症頻度の推移 ビスフ ノ ルA国内産生量の推移 200,000 250,000 300,000 350,000 400,000 450,000 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 本邦における尿道下裂発症頻度の推移 Trends in the prevalence of hypospadias
ビスフェノールA国内産生量の推移
Increase in the production of Bisphenol A in Japan
先進諸国における精巣腫瘍発症頻度の推移
Increase in the prevalence of testicular cancers 先進諸国における精子数の推移
21
尿道下裂
Hypospadias
停留精巣
Cryptorchidism
立位での排尿困難
性行為困難
性分化異常
男子不妊症
精巣腫瘍
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ジエチルスチルベステロールの胎内暴露
Intrauterine exposure to diethylstilbestrol (DES)
1940年代から1971年までの間 米国で流産防止薬として妊婦に投与された
1940年代から1971年までの間、米国で流産防止薬として妊婦に投与された
•流早産の増加
•DES胎内暴露を受けた女児における膣癌の増加
（次世代への影響）
•精子形成障害、精巣腫瘍の増加 の増加
•停留精巣ばどの男児外陰部異常の増加
（DES胎内暴露群で30.4%、プラセボ胎内暴露群で7.9 %、 P-値<0.005）
（特に妊娠11修繕の投与では、さらに2倍に増える）
•尿道下裂などの形態異常の増加
（DES胎内暴露群で4.4%、コントロール群で0.0% 、P-値=0.017）
通常の妊娠でもエストロゲン高値は、停留精巣発症と関連する
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ビスフェノール国内生産量 (t)
環境化学物質の多くは、女性ホルモン受容体に結合して
女性ホルモン作用を発揮し、男性化障害を招く
Most environmental chemicals have estrogenic effects by binding to ERs.
環境化学物質 女性ホルモン 男性ホルモン エストロゲン受容体 (Estrogen receptor) エストロゲン受容体 （高感度） アンドロゲン受容体 200,000 250,000 300,000 350,000 400,000 450,000 500,000 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 環境化学物質 エストロゲン受容体 男性ホルモン アンドロゲン受容体
(Androgen receptor) ビスフェノールA国内産生量の推移
女性ホルモン様効果 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 女性ホルモン様効果 遺伝子に作用 mRN A
男性化障害
24
胎児期の外性器男性化は男性ホルモンの作用による
Masculinization in the fetal life is caused by androgen effects
性決定臨界期（胎盤から精巣刺激ホルモンがでる）
25
過剰な女性ホルモン作用は男性ホルモン効果を減弱させ、尿道下裂を招きうる
Excessive estrogenic effects could lead to hypospadias because of attenuated
androgen effects
精巣における男性ホルモン産生低下 （酵素反応の低下） 外性器における男性ホルモン反応性低下 （内分泌環境の撹乱） 尿道下裂 停留精巣 内分泌撹乱物質 受精 性決定臨界期 出生 尿道下裂 停留精巣 （内分泌撹乱物質に 対する感受性が高い）26 頭側懸垂靭帯
（男性ホルモンの作用で退縮）
胎児期の精巣下降は男性ホルモンとINSL3の作用による
Testicular descent in the fetal life requires androgen and INSL3 effects
（男性ホルモンの作用で退縮） 3M 7M 精巣導帯 （INSL3の効果で発達） 外陰部の発達 （男性ホルモンの作用） 妊娠後期（胎児の脳下垂体から精巣刺激ホルモンがでる）
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精巣
女性ホルモン作用の過剰状態は、男性ホルモンとINSL3産生を抑制し、停留精巣を招く
Excessive estrogenic effects could result in cryptorchidism because of
attenuated androgen and INSL3 production
頭側懸垂靭帯 精巣導帯 腹腔内移動 鼠径管内移動 アンドロゲン •頭側懸垂靭帯 の退縮 •外陰部の発育 Insulin-like 3 •精巣導帯の発達 Insulin like 3 の発現抑制 脳下垂体からの精 巣刺激ホルモン産 精巣導帯 エストロゲン様効果 の発現抑制 巣刺激ホルモン産 生低下、 酵素反応低下 尿道下裂 停留精巣 内分泌撹乱物質 受精 性決定臨界期 出生 尿道下裂 停留精巣 2つの因子が関与する
28
暴露量と感受性
Exposed dosage and Genetic susceptibility
感
受
患者
高感受性
受
性
健常者
暴露量
高暴露
29 • 多くの患者は，高感受性 素因を有すると考えられ 感 受 患者 高感受性 現在の集団を対象とする相関解析
Association studies for the contemporary children
一般集団 •大多数の健常者（白） •少数の患者（赤） る。 • 暴露量の個体間は小さ いと予測される。 受 性 暴露量 患者 健常者 一般社会環境における暴露量？ 低感受性 感受性多型の同定
特定のエストロゲン受容体は、尿道下裂や停留精巣の感受性因子である
30 • 多くの患者は，高感受性 素因を有すると考えられ 感 受 患者 高感受性 現在の集団を対象とする相関解析
Association studies for the contemporary children
一般集団 •大多数の健常者（白） •少数の患者（赤） る。 • 暴露量の個体間は小さ いと予測される。 受 性 暴露量 患者 健常者 一般社会環境における暴露量？ 低感受性 感受性多型の同定 異なる世代間における高感受性集団の比較
Phenotypic comparison between individuals with high susceptibility between different generations
感受 性 患者 • 感受性素因の個体間 は小さいと予測される。 露量 世 大 環境リスク評価 脆弱な集団を保護 性 暴露量 健常者 世代間における暴露量の差異？ 高感受性集団 •小児（ピンク） •成人（青） • 暴露量の世代間は大 きいと予測される。 する暴露量閾値
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