新たな規制上の取扱い案について
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
新薬審査第五部 柳原玲子
適切な医薬品の選択
コンパニオン診断薬等（CDx）
医薬品の有効性及び 安全性が期待される 患者の特定
医薬品の治療効果、副作用の発現 リスク等と関連する
•
遺伝子変異•
タンパク質発現量 など特定のバイオマーカーの解析
コンパニオン診断薬等の定義
特定の医薬品の有効性や安全性の確保を目的 として使用される体外診断用医薬品又は医療 機器のうち、当該医薬品の投与にあたり必須 と考えられるもの
「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承 認申請に係る留意事項について」（平成25年7月1 日付け薬食審査発0701第10号）
2
No. CDx 検査項目 対応する医薬品（一般的名称）
1 ポテリジオテスト FCM CCR4タンパク ポテリジオ点滴静注20mg（モガムリズマブ（遺伝子組換え））
2 ポテリジオテスト IHC CCR4タンパク ポテリジオ点滴静注20mg（モガムリズマブ（遺伝子組換え））
3 コバス BRAF V600 変異検出
キット** BRAF遺伝子
V600E変異 ゼルボラフ錠240mg（ベムラフェニブ）
4 ヒストファイン ALK iAEP
キット ALK融合タンパク
アレセンサカプセル150mg（アレクチニブ塩酸塩）
ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
5 Vysis ALK Break Apart FISH
プローブキット ALK融合遺伝子
ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
アレセンサカプセル150mg（アレクチニブ塩酸塩）
6 THxID BRAFキット BRAF遺伝子 V600E変異及び V600K変異
タフィンラーカプセル50mg、同カプセル75mg（ダブラフェニブメシル酸塩）及びメキニス ト錠0.5mg、同錠2mg（トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物）
ビラフトビカプセル50mg（エンコラフェニブ）及びメクトビ錠15mg（ビニメチニブ）
7 コバス EGFR 変異検出キット
v2.0 EGFR遺伝子変異
イレッサ錠250（ゲフィチニブ）
タルセバ錠25mg、同錠100mg、同錠150mg（エルロチニブ塩酸塩）
ジオトリフ錠20mg、同錠30mg、同錠40mg、同錠50mg（アファチニブマレイン酸塩）
タグリッソ錠40mg、同錠80mg（オシメルチニブメシル酸塩）
ビジンプロ錠15mg、同錠45mg（ダコミチニブ水和物）
3
No. CDx 検査項目 対応する医薬品（一般的名称）
8 PD-L1 IHC 322C3 pharmDx
「ダコ」 PD-L1タンパク キイトルーダ点滴静注20mg、同点滴静注100mg（ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））
9 OncoGuide AmoyDx ROS1
融合遺伝子検出キット ROS1融合遺伝子 ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
10 ベンタナ OptiView ALK
(D5F3) ALK融合タンパク
ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
ジカディアカプセル150mg、同錠150mg（セリチニブ）
アレセンサカプセル150mg（アレクチニブ塩酸塩）
11 MEBGEN RASKET-B キット KRAS/NRAS遺伝 子変異
アービタックス注射液100mg（セツキシマブ（遺伝子組換え））
ベクティビックス点滴静注100mg、同点滴静注400mg（パニツムマブ（遺伝子組換え））
12 BRACAnalysis診断システム BRCA1/2
遺伝子変異 リムパーザ錠100mg、同錠150mg（オラパリブ）
13 オンコマイン Dx Target Test マルチ CDxシステム
BRAF遺伝子
V600E変異 タフィンラーカプセル50mg、同カプセル75mg（ダブラフェニブメシル酸塩）及びメキニスト 錠0.5mg、同錠2mg（トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物）
EGFR遺伝子変異
イレッサ錠250（ゲフィチニブ）
タルセバ錠25mg、同錠100mg、同錠150mg（エルロチニブ塩酸塩）
ジオトリフ錠20mg、同錠30mg、同錠40mg、同錠50mg（アファチニブマレイン酸塩）
タグリッソ錠40mg、同錠80mg（オシメルチニブメシル酸塩）
ALK融合遺伝子
ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
アレセンサカプセル150mg（アレクチニブ塩酸塩）
ROS1融合遺伝子 ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
14 MSI検査キット（FALCO） マイクロサテライ
ト不安定性 キイトルーダ点滴静注20mg、同点滴静注100mg（ペムブロリズマブ（遺伝子組換え））
4
変異検査 ヴァンフリタ錠17.7mg、同錠26.5mg（キザルチニブ塩酸塩）
16 FoundationOne CDx がんゲ ノムプロファイル
EGFR エクソン19 欠失変異
及びエクソン21 L858R変異
イレッサ錠250（ゲフィチニブ）
タルセバ錠25mg、同錠100mg、同錠150mg（エルロチニブ塩酸塩）
ジオトリフ錠20mg、同錠30mg、同錠40mg、同錠50mg（アファチニブマレイン酸塩）
タグリッソ錠40mg、同錠80mg（オシメルチニブメシル酸塩）
EGFR エクソン20
T790M変異 タグリッソ錠40mg、同錠80mg（オシメルチニブメシル酸塩）
ALK融合遺伝子
ザーコリカプセル200mg、同カプセル250mg（クリゾチニブ）
ジカディアカプセル150mg、同錠150mg（セリチニブ）
アレセンサカプセル150mg（アレクチニブ塩酸塩）
BRAF遺伝子 V600E変異及び V600K変異
タフィンラーカプセル50mg、同カプセル75mg（ダブラフェニブメシル酸塩）及びメキニス ト錠0.5mg、同錠2mg（トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物）
ゼルボラフ錠240mg（ベムラフェニブ）
ERBB2コピー数 異常（HER2遺伝
子 増幅陽性） ハーセプチン注射用60、同注射用150（トラスツズマブ(遺伝子組換え)）
KRAS/NRAS遺伝 子変異
アービタックス注射液100mg（セツキシマブ（遺伝子組換え））
ベクティビックス点滴静注100mg、同点滴静注400mg（パニツムマブ（遺伝子組換え））
NTRK1/2/3
融合遺伝子 ロズリートレクカプセル100mg、同カプセル200mg（エヌトレクチニブ）
BRCA1/2
遺伝子変異 リムパーザ錠100mg、同錠150mg（オラパリブ）
5
No. CDx 検査項目 対応する医薬品（一般的名称）
17 Therascreen EGFR変異検出
キットRGQ「キアゲン」 EGFR遺伝子変異
イレッサ錠250（ゲフィチニブ）
タルセバ錠25mg、同錠100mg、同錠150mg（エルロチニブ塩酸塩）
ジオトリフ錠20mg、同錠30mg、同錠40mg、同錠50mg（アファチニブマレイン酸塩）
ビジンプロ錠15mg、同錠45mg（ダコミチニブ水和物）
18 ベンタナ OptiView PD-L1
（SP142） PD-L1タンパク テセントリク点滴静注840ｍｇ（アテゾリズマブ（遺伝子組換え））
6
7
2014年CDx WSで挙げられた課題への対応
発出時期 関連文書
H28.4.28 「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を 製造販売する際の取扱いについて」
H28年7月 「次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断システムの評価 方針について（案）」
https://www.pmda.go.jp/files/000214302.pdf H29.1.26
H30.9.12
「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を製造販売 する際の取扱いに関する質疑応答集（Q&A）について」
2. Follow-on CDxの開発に係る考え方
新医薬品と同時開発されたCDxとの分析学的同等性に基づ き評価可
＜参考＞
「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する技術的ガイダンス等に ついて」に関する質疑応答集（Q&A）について（その2）
（平成30年7月3日付け事務連絡）
1. 次世代シークエンサーを用いたCDxの開発に係る考え方
7
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
8
メリット•
品質及び性能が確保された診断システムが医療現場に 提供されること
デメリット•
同一分子マーカーを標的とした医薬品であっても、個 別にCDxの開発が必要•
分子標的薬ごとに異なるCDxが開発されていた場合、薬剤の切替え時に、個別の分子標的薬に対応したCDx による再検査が必要
現状の規制上の取扱いのメリット・デメリット
8
9
EGFR遺伝子変異検出
キット ゲフィチニブ エルロチニブ
塩酸塩 アファチニブ
マレイン酸塩 オシメルチニ
ブメシル酸塩 ダコミチニブ 水和物 Therascreen変異検
出キットRGQ「キア ゲン」
✓ ✓ ✓ ✓
コバスEGFR変異検
出キット v2.0 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FoudationOneがん
ゲノムプロファイル ✓ ✓ ✓ ✓
オンコマインDx Target Test マルチ CDxシステム
✓ ✓ ✓ ✓
*T790M
以外
EGFR遺伝子変異検出キットの開発状況（例）
同一の効能・効果の医薬品に対し、それぞれCDxが開発されている 一方で、上記4品目の判定一致率は非常に高いことが示されている
9
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
10
現状の規制上の取扱いのメリット・デメリット
検出された 遺伝子変異
がんゲノム知識DB
参照
変異の臨床的意義の解釈 対象とする
がん関連遺伝子 承認薬の適応外使用・治験への組入れ
標準的治療終了後の使用遺伝子パネル検査の臨床的有用性
∝ 臨床的エビデンスが得られている遺伝子が多く含まれていること
遺伝子パネル検査の開発に伴い、今後想定される課題10
11
• 医薬品と同時開発されたCDxとの同等性試験の実施、使用目的追加に 係る薬事手続きに時間を要することにより、医療現場での利便性に支 障をきたす可能性
現状の規制上の取扱いのメリット・デメリット
検出された 遺伝子変異
がんゲノム知識DB
参照
変異の臨床的意義の解釈
承認薬の適応外使用 治験への組入れ
標準的治療終了後の使用
CDxとして標準的治療前に 確認されることが望ましい
対応する分子標的薬の 開発
個々に既承認のCDxとの同等性試験が 必要？？
分子標的薬の開発
→標準的治療としての薬剤投与
11
パネル検査としては分析性能を評価済
→CDxとしての性能を保証可能か？
CDxに対する薬事規制の見直しについて
検討の方向性と課題認識
国際的整合性を踏まえ、CDxの規制自体は維持する前提
同一の分子異常又は遺伝子異常を対象とするCDxの互換使用の促進
Follow-on CDxの開発促進
• 遺伝子検査システムの同等性試験のあり方
• 遺伝子パネル検査：CDxとしての合理的な開発手法の検討
AMED研究事業「遺伝子パネル検査によるコンパニオン診断システムの 標準化に向けた検討」（研究代表者 東京大学医学部附属病院 永井 純正）と連携
1. 見直しの背景
•
現状の取扱いによるデメリット•
癌遺伝子パネルの普及に伴うCDxとしての開発見込み• CDxの薬事手続きの合理化に対する業界、アカデミアからの要望
• FDA ドラフトガイダンスの発出（2018年12月）
同一マーカーに対する分子標的薬をグループ医薬品として、グループ 医薬品に対する包括的なCDxの承認申請を認める方向性を提示
12
13
CDxの規制上の新たな取扱い案の検討経緯
Action item 検討主体
～5月末 論点整理：Discussion Paper作成 CDx WG MHLW
～6月末 製薬業界、検査薬業界への意見募集 JPMA EFPIA PhRMA JACRI
～8月上旬 CDxの新たな規制上の取扱い案（骨子） CDx WG MHLW
～９月末 製薬業界、検査薬業界、関連学会への意見募集 JPMA EFPIA PhRMA JACRI 関連学会
13
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
14
CDxに対する新たな規制上の取扱い案（概要）
1. 同一の分子マーカーを対象とするCDxの互換使用に向けた 薬事手続きと開発の考え方
① 互換使用可能と考えられる既承認CDxのグループ化
② グループ化CDxを用いた新医薬品の開発の考え方 2. Follow-on CDxの開発において求められる評価手法
14
15
1. CDxの互換使用に向けた薬事手続きと開発の考え方
15
① 互換使用可能と考えられる既承認CDxのグループ化
以下のいずれかを根拠として、同一の効能・効果を有す る医薬品の適応判定を同等に行うことが可能と考えられ るCDxを検討、グループ化•
既承認品目間の判定一致割合•
公表論文•
関連学会による医薬品の適応判定に係るアルゴリズム
グループ化CDxとして承認された品目については、上記 のいずれの関連医薬品の適応判定にも使用可能とする
本検討は、アカデミアからの要望等に基づき行うものと する個別のグループ化通知の発出から
使用目的変更に係る一変申請の流れ（案）
アカデミアからのグループ化に対する要望書提出
グループ化対象品目のMAHに対する意見聴取
規制側での検討
必要に応じてアカデミアからの意見聴取 通知案通知発出 3ヵ月
1ヵ月 パブコメ 2ヵ月 事務手続き
通知発出
検査薬の使用目的変更の一変申請 一定の期間
を定める
検査薬の使用目的変更の承認 3ヵ月
16
1. 互換使用可能のCDxの製造販売名 2. グループ化CDxとしての使用目的 3. 添付文書の記載事項
使用目的（例）EGFR遺伝子陽性患者に対するEGFRチロシンキ ナーゼ阻害剤の適応判定の補助
使用目的に関連する注意事項（新設）関連する医薬品（一般的名称）と適応癌腫を記載
（例）本品はゲフィチニブ、エルロチニブ・・の非小 細胞肺癌患者への適応判定に用いる
グループ化CDxにより適応判定を行う新医薬品の承 認に合わせ、添付文書改訂を行うものとする（医薬 品の製販とグループ化CDxの製販との連携）
上記の新医薬品の承認に伴うCDxの承認申請は不要17
CDx gefitinib イレッサ erlotinib タルセバ ジオトリフ afatinib osimertinib
タグリッソ dacomitinib ビジンプロ
Therascreen ✓ ✓ ✓ ✓
cobas ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FO ✓ ✓ ✓ ✓
Oncomine ✓ ✓ ✓ ✓ *T790M
以外
CDx gefitinib イレッサ erlotinib タルセバ ジオトリフ afatinib osimertinib
タグリッソ dacomitinib ビジンプロ
Therascreen ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
cobas ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
FO ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
Oncomine ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
＜使用目的＞
癌組織から抽出したゲノムDNA中のEGFR遺伝子変異の検出（EGFRチロシ ンキナーゼ阻害剤の非小細胞肺癌患者への適応判定の補助）
＜使用目的＞
癌組織から抽出したゲノムDNA中のEGFR遺伝子変異の検出（ゲフィチニブ、
エルロチニブ塩酸塩、・・の非小細胞肺癌患者への適応判定の補助）
製品間の分析学的同等性等に基づき互換使用の妥当性を検討
18
EGFR-TKIの適応判定に、いずれのCDxを用いることも可19
グループ化CDxを利用した新医薬品の開発
ぐるー
18
①グループ化CDxを 用いた組入れ
グループ化されたCDxの使用目的に変更なし
→新医薬品の審査において、グループ化CDxを適応判定 に用いることの適切性について確認
②施設検査による組入れ
組入れ試験法とグループ化CDxの同等性評価
ぐるー
Lab test
Lab test
Lab test
グループ化CDxを用いた 中央検査
19
グループ化通知の発出と新医薬品開発の関係
アカデミアからの 要望書提出
通知発出 6ヵ月
CDxの使用目的変更 に係る一変承認
3ヵ月~
通知発出後の新医薬品の開発
グループ化CDxを利用した開発：グループ化CDxの一変承認前につ いては、CDxの申請要否について 個別にPMDAに相談されたい。
新規CDxの同時開発：可ただし、市販後に速やかにグルー プ化CDxとの同等性試験を実施し、
当該試験成績に基づくグループ化 のための一変申請をお願いしたい。
20
臨床検体を用いた既承認CDxとの同等性評価に加え、疑似検体を利用し た以下の評価手法についても受入れ可能とする
ただし、試験計画の妥当性については、事前にPMDAに相談されたい。
陽性検体として疑似検体*を用いること•
疑似検体：遺伝子変異陽性の臨床検体に由来するゲノムDNAを 一定の比率で陰性検体に由来するゲノムDNAと混合し、調製し た検体 同等性試験のデザイン
• LOD付近の検体を一定数含めること
• 陽性一致割合及び陰性一致割合の信頼区間の下限値が、事前に設 定した閾値を超えることを以て同等性の判定基準とすること
•
既に標準法として確立された検査システムを利用可能な場合これ との判定一致割合に基づく評価を行うこと• 挿入／欠失変異等、対象変異にバリエーションがある場合：
対象患者集団の臨床検体を反映した検体セットとなるよう、報 告されている変異を、検出頻度で90%以上カバーすること
21
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
22
CDxの今後の規制のあり方
22
医薬品の適応対象を適切に特定するために何が必要か
検査法の分析性能の確保（製品設計、分析法バリデー ション）
臨床性能の確保
品質の恒常性の確保
検査室における精度管理 臨床性能の確保＝医薬品の適応対象を適切に特定可能であること
新たな分子標的薬の開発に伴い開発されたCDx：医薬品 の臨床開発におけるカットオフ値の探索、検証
Follow-on CDx：オリジナルCDxとの分析学的同等性（同様に適否の判定ができればよい）
その他の評価手法は？
23
CDxの臨床性能の確保
遺伝子変異を対象としたCDxの場合：多くの場合：
対象とする遺伝子変異等が検出される
≒医薬品の有効性及び安全性が期待できる
→上記の取扱いが可能な場合には、分析学的な性能に基づ き、臨床性能を確保できないか
上記以外の場合：カットオフ値の妥当性：臨床試験に基づき検討
