非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic Leukemia or Smoldering Acute Leukemia)に 関 す る 研 究
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(2) 74. 木. 下. 日. 出. 男. と して対 照 群 と比 較 検 討 した. 一 方 骨髄 穿 刺 液 の一 部 を用 い て 教 室 考 案 の 臨 床 骨. 56.9±15.9平. 均 値 は61.4±16.7で. 髄 組 織 培 養14)〜17)を 行 な い,そ の 増 生 様 式 を経時 的 に. って 小 さい こ とが 判 明 した. (2). 詳細 に比 較 観 察 した.. 骨 髄 に お け る 白 血 病 細 胞 のin. る3H‑Thymidine標 表1. Radioautogram作. あ り,非 定 型 的 白. 血 病 の 白血 病細 胞 は 対 照 群 の そ れ に比 し有 意 差 を も. vitroに. お け. 識 率 につ い て. 製法 表3. 白 血 病 細 胞 の3H‑Tymidine標. 識率. 表3に 示 す ご と く非 定 型 的 白 血 病 症 例 群 の 白 血 病 細 胞 の3H‑Thymidine標. Ⅲ. 成. 6.2%, 6.0%平. 績. 8),対. 識 率 は9.2%, 5.8%, 4.9%,. 均6.4%で. あ った の に 対 し(写 真4〜. 照 群 と して 選 ん だ定 型 的 白血 病 の それ は12.3. (1) 骨髄 に お け る白血 病 細 胞 の 大 き さに つ い て. %,. 上 述 の ご と き方 法 で重 量 比 に よ り算 出 した 白血 病. あ っ た.(写 真1〜3)即 ち非 定 型 的 白血 病 症例 の 3H ‑Thymidineに よ る 白血 病 細 胞 標 識 率 は定 型例 に. 表2. 白血 病 芽 球 の 大 き さ. 10.8%,. 12.5%,. 16.5%,. 9.8%平. 均12.9%で. 比 し明 らか に低 値 を示 し た. (3) 臨 床 骨髄 組 織 培 養 所 見 につ いて まづ 対 照 群 で あ る定 型 的 急 性 白血 病5症 例 の 骨髄 培 養 所 見 に つ い て 述 べ る と,全 例 にお いて 培養 せ る 骨 髄 原 組 織 内 に は脂 肪 細 胞 は全 く認 め られ ず, massiveな. 白 血 病 細 胞 成 分 に よ る過 形 成 像 が認 め. られ た.培 養 開 始 後 時 間 と共 に原 組 織 周 辺 に増 生 帯 が 形 成 され,次 第 に成 長 拡 大 した が増 生 帯 の細 胞密 度 は著 明 に高 く,そ の 辺 縁 が終 始 きわ め て鋭 利 に区 劃 され て い るの が 特 徴 的 で あ っ た.増 生 帯 は骨 髄芽 球 を中 心 とす る幼 若 白 血 病 細 胞 に よ りほ とん ど占 め られ て い た.(写. 真9〜11). これ に対 して 非 定 型 的 白 血病 例 の 骨髄 培 養 所 見 に 細 胞 の 大 き さ は 表2に 非 定 型 的 白 血 病 症 例5例. 示 す ご と く で あ っ た.即. 43.5±11.9,. 41.7±8.9,. 均 値 は41.9±12.3で. で は そ れ ぞ れ40.5±13.4, 37.9±12.3,. 46.3±14.9平. あ っ た の に 対 し,対. 選 ん だ 定 型 的 急 性 白 血 病(AML)5例 55.6±14.7,. 65.5±17.1,. ち. 67.0±22.6,. 照 群 と して で は それ ぞ れ 62.0±13.4,. つ い て述 べ る に,骨 髄 原 組 織 内 に は 脂 肪細 胞 の著 明. な 増 加 に よ る脂 肪 髄 化 の傾 向 が 認 め られ,そ の脂 肪 細 胞 の 間 に島 状 に細 胞 成 分 の集 簇傾 向 が認 め られ た. (写真17〜19)培. 養 開 始 と共 に 増生 帯 が 形 成 され,. 次 第 に拡 大 され た が,そ の増 生 帯 の 細 胞 密 度 は 全例 共 に上 記 定 型 例 に比 し きわ め て 粗 で あ った.し か し.
(3) 非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic. Leukemia. or. Smoldering. Acute. Leukemia)に. 関す る研 究. 75. 増 生 帯 の 辺 縁 は正 常 人 の ご と くび ま ん性 に移 行 す る. いて,白 血 病 特 有 の 臨 床 所 見 特 に 出 血傾 向 が少 く,. こ とな く,や ゝ鋭 利 に区 劃 され て い た.(写 真12〜16). 初診 時 末 梢血 には 白血 病細 胞 を み な い例 が 多 く,骨. 増 生 帯 構 成 細 胞 は培 養 開始3時. 間 頃 よ り主 と して 骨. 髄 中 に は白血 病 細 胞 の 増 加 が 比較 的少 く,同 時 に そ. 髄 芽 球 ま た は前 骨 髄 球 よ りな る 白血 病 細 胞 と成 熟せ. の 際 の 白血 病 細 胞 は"Mikromyeloblasten"が. る リンパ 球 系 細 胞 が相 半 ば して お り,以 後 もほ ぼ 同. った とい う記 載 に一 致 す る.. 様 な比 率 が 保 たれ 白血 病 細 胞 の増 加 傾 向 は認 め られ なか った.. 多か. 一 方 非 定 型 的 白 血 病 症 例 の3H‑Thymidineに. よる. 標 識 率 が 定 型 的 白 血 病 群 に比 し低 率 で あ る との 成 績 Ⅳ. 考. を得 たが,こ れ らの こ とか ら非 定 型 的 白血 病 症例 の. 按. 骨 髄 に認 め られ る白血 病 細 胞 が主 としてNondividing 従来 白血 病 細 胞 は 単 一 な 芽 球 集 団 で 旺 盛 な 白律 的. Compartmentに. 属 す る もの で,一 部 は い わ ゆ るDo. 増殖 を営 む もの,換 言 す れ ばす べ て の細 胞 がcell c. rmant. ycleに 乗 って お りdoubling. か と考 え られ る.. timeは 正 常 骨 髄 系 幼. 若 細 胞 よ り短 い と考 え られ て い た.し か るに1960. cellsに 相 当 す る こ と を意 味 す るの で は な い. 一 方教 室 で は 臨床 骨 髄 組織 培 養 法 を考 案 し. ,こ れ. 年 代 の 初 め頃 か らKillmann18), Mauer19), Gavosto20),ら. に よ り数 多くの基 礎 的 な らび に 臨床 的研 究 を行 な っ. に よ り3H‑Thymidineの. て 来 た こ とは周 知 の ご と くで あ るが14)〜17),そ れ らの う. この 分 野 の 研究 へ の導 入 が. 試 み られ,骨 髄 中 の 白血 病 細 胞 の標 識 率(約10%)は. ち この方 法 の 白血 病診 断 へ の応 用 の持 つ 臨 床 的 意 義. 正 常 骨 髄 系 幼 若 細 胞 の 平均 標 識 率(約33%)よ. は最 も高 く評 価 され て い る.す な わ ち骨 髄 穿 刺 液 中. り低 い. こ とが判 って来 た.換 言 す れ ば白血 病細 胞 のdoubling. よ り採取 せ る骨 髄 組 織 片 を培 養 す る と,正 常 人 の 場. timeは. 合 そ の周 囲 に 中心 部 は稠 密 で,周 辺 部 に及 ぶ に従 っ. 正 常 骨髄 系 幼 若 細 胞 よ り も長 い,す な わ ち増. 殖 速 度 が 遅 い こ とに な る.一 方 同一 患 者 で 末梢 白血. て疎 とな りび ま ん性 に拡 る増 生 帯 が 形 成 され る.こ. 病 細 胞 の 標 識 率 は骨 髄 白血 病 細 胞 の そ れ よ り もま た. れ に対 し急 性 白血 病 の場 合 は正 常 人 の場 合 に比 し き. 更 に低 い こ と,標 識 が大 型 の 白血 病細 胞 に 集 中 し,小. わ め て細 胞 密 度 の高 い,辺 縁 鋭 利 な増 生 帯 が 形 成 さ. 型 の 白血 病細 胞 はin vitroで は標 識 され ない こ とな. れ る.か ゝる独 特 な増 生 様 式 は 骨髄 内 に存 す る白血. どか ら白 血 病 細 胞 はuniform. 病 細 胞 の分 裂 増 殖 能 の亢 進 と遊 走 能 の低 下 とを きわ. populationで. はない. め て端 的 に反 映 して い る と考 え られ て い る.こ れ に. の で は な いか と の疑 問 が 出 され た.そ の 後Mauer, Gavosto21)〜23)らの3H‑Thymidineのin. よ. 対 して非 定 型 的 白血 病 症 例 が い づ れ も骨 髄 原 組 織 内. る実験 に よ り,白 血 病 細 胞 は主 と して大 型 の 白血 病. に著 明 な脂 肪 細 胞 の増 加 せ る低 形 成 像 とその 辺 縁 は. 細 胞 よ りな るDividing. 鋭 利 で は あ るが,主. iferating Leukemic. vitroに. Compartmentま Cellsと,主. 血 病 細 胞 よ りな るNondividing. たはProl. と して 小 型 の 白 Compartmentま. た. と して骨 髄 芽 球,前 骨 髄 球 及 び. リン パ球 よ りな る細 胞 密 度 の きわ め て低 い増 生 帯 の 形 成 を認 め た こ とは,骨 髄 原 組 織 内 に集 簇 性 に散 見. 分 たれ て い. され,増 生 帯 中 に 出現 せ る 白血 病 細 胞 の分 裂 増 殖 能. る こ とが判 明 した.そ の 大 型 白 血 病 細 胞 は1回 以 上. が定 型 的 急 性 白 血 病 の そ れ に比 し明 らか に低 下 せ る. 分 裂 して小 型 化 し,逆 に小 型 白 血 病 細 胞 が 大 型 化 す. こ と を,す なわ ち これ らの 白血 病 細 胞 の大 部 分 が や. る こ と もあ る と され て い る.一 方Clarkson24)ら. は り上 記 の"Nondividing. はNon‑proliferating. Compartmentに. に. Compartment"に. 属す る. 持 続 点 滴 して. こ と を示 唆 して い る もの と考 え られ る.な お従 来 か. も標 識 され な い 白血 病 細 胞 の存 在 す る こ とが 指 摘 さ. か る病 型 につ い て の 臨 床 骨 髄 組 織 培 養 所 見 につ い て. れ たが,こ の よ うに長 期 に わ た り一 度 もS期 を通 ら. は内 外 を通 じて未 だ 報 告 され て お らず,き. な い,い. 床 的 意 義 の 高 い もの と思 われ る.. よ り20日 間 に わ た り3H‑Thymidineを. わ ゆ るGo期. にある小 型 白血 病細 胞は"Dor. わ めて 臨. して注 目 さ. これ らの 成績 を総 合 す る と,長 期 に わた り多 くは. れ て お り,白 血 病 の化 学 療 法 を行 な う上 で 重 要 な 意. 低 形 成 の 骨髄 組 織 中 に か な り高 率 に 白血 病 細 胞 を保. 義 を 有 す る こ と は周 知 の ご と くで あ る.. 持 しな が ら臨 床 症 状 に 乏 し く,き わ め て緩 慢 に経 過. mant. cell"ま た は"Resting. cell"と. さて著 者 は 前 述 の ご と く非 定 型 的 白血 病 症例 の 白 血 病 細 胞 の 大 き さが 定 型 的 白血 病 症 例 の そ れ に 比 し 小 型 で あ る こ と を見 出 した が,こ れ は鶴 見 らが50才 以上 の高 令 者 白 血 病 の 剖 検 例 を 中 心 と した 研 究 にお. す る非 定型 的 白血 病 の 特 異 的 な病 像 の成 立 を あ る程 度 説 明 し う る よ う に思 われ る. そ れ で は 何故 に か ゝる症 例 で はNondividing mpartmentあ. る い はDormant. Co. cellsが 増加 し, Di‑.
(4) 76. 木. viding. Compartmentへ. 日. の 流 入 が妨 げ られ て い るか. に関 して は 明 らか で な い.恐 抗 原 性 の高 低,こ. 下. 出. 男. 病 細 胞 の 方 が 明 らか に 定 型 例 の そ れ に比 し小型 で あ. ら く白血 病 細 胞 の特 異. っ た.. れ に対 応 す る宿 主側 の免 疫学 的監. 視 機 構 が密 接 に 関連 し て い るの で あ ろ う.そ れ を裏. (2) 非 定 型 的 白 血 病5例 の 骨 髄 白 血 病 細 胞 の 3H ‑Thymidineに よ る標 織 率 は9 .2%, 5.8%, 4.9%,. づ け る もの と して か ゝ る非 定 型 的 白血 病 症 例 に つ い. 6.2%, 6.0%平. て ツ ベ ル ク リ ン反応, DNCB反. 例 の 標識 率12.3%,. 応 な どが 陽 性 を示 し. リンパ 球 の芽 球 化 が定 型 例 に比 し高 率 で あ る こ とが. 均6.4%で,対. 平 均12.9%に. 報 告 され て い る.そ の合 理 的 な治 療 法 と も関連 し今. 照 群 の 定 型 的 白血 病5. 10.8%,. 12.5%,. 16.5%, 9.8%. 比 し明 らか に低 率 で あ った.. (3) 非 定 型 的 白 血 病5例. の臨床骨髄組織培養所見. 後 解 明 され るべ き最 も重 要 かつ 興 味 あ る領 域 で あ ろ. は下 記 の ご と くで あ っ た.す な わ ち骨 髄 原 組 織 内 に. う.. 脂 肪 細 胞 の 増加 に よ る低 形 成 像 とそ の 間 に島 状 に 集 Ⅴ. 結. 簇 せ る白血 病細 胞 群 を認 め,増 生帯 は そ の 辺 縁 が や. 論. や鋭 利 に 区 畫 され た が 細 胞 密 度 は定 型 例 に 比 し著 明 Hypoplastic. Leukemiaま. ute Leukemiaを. た はSmoldering. Ac. に低 く,構 成細 胞 は未 熟 白血 病 細 胞 と成 熟 リンパ球. もって 代 表 され る非 定 型 的 白血 病. とが ほ ぼ 相半 ば し,培 養 経 過 中 そ の比 率 は ほ とん ど. にお け る特 異 な病 像 の成 立 に 関与 す る要 因 を探 る た. 不 変 で あ った.. め,か ゝる症 例 の骨 髄 白血 病 細 胞 の 大 き さな らび に 3H‑Thymidineに よ る標 識 率 を算 定 し ,さ らに教 室. (4) 以 上 の成 績 よ り非 定 型 的 白血 病 症例 の 骨髄 に 認 め られ る 白血 病 細 胞 はNondividing. 考 案 の 臨 床 組 織 培 養 法 を用 いて 骨 髄 増 生 様 式 を観 察. mentま. し,こ れ ら成 績 を対 照 群 の 定 型 的 白血 病 症 例 の それ. が 多 い と考 え られ,そ の 増殖 分 裂 動 態 の低 下 が か ゝ. と比 較 検 討 し次 の ご と き結 果 を得 た.. る症 例 の 緩 慢 な臨 床 像 の 形 成 に密 接 な相 関 を有 す る. (1) 非 定 型 的 白血 病5例 の 白血 病 細 胞 の 大 き さは 重 量 比 で それ ぞれ40.5±13.4, 8.9, 37.9±12.3,. 43.5±11.9,. の に 対 し,対 照 群 の 定 型 的 白 血 病5例 65.5±17.1,. 56.9±15.9平. 均61.4±16.7で. 喜 多 島 康 一:老. 2). 平 山 雄:白. 擱 筆 す る に あ た りご指 導 と ご校 閲 を た ま わ った恩. の それ は. 師 平 木 潔 教 授 並 び に 喜 多 島 康 一 講 師 に深 甚 な る謝 意. 67.0±22.6, 62.0±13.4,. 人 白 血 病,新. 日 血 全 書,. 考. 6巻,. 3). 瀬 木 三 雄,松. 山 恒 明:白. 三 輪 史 朗:老. 人 者 の 白 血 病 お よ び 類 似 疾 患,. 5). Ota,. 血 病 の 地 理 疫 学,最. and. Statistical. 文. Ⅳ 章,. 血 病 の す べ て,南. 4). Clinical. を捧 げ ます.. あ り,非 定 型 例 の 白血. 血 病 の 疫 学,白. K.:. もの と考 え られ る.. ある. 参 1). Compart. cellsに 属 す る もの. 41.7±. 46.3±14.9平 均41.9±12.3で. 55.6±14.7,. た は い わ ゆ るDormant. 献 G節(印. 刷 中). 江 堂,東. 京,. 96,. 1972.. 新 医 学,. 24:. 757,. Geriatric. Studies. 1969.. Medicine,. of. Leukemia,. 床 血 液,. 10:. Acta. 649,. 1972.. Haematol.. Jap.. 21:. (Suppl.). 279,. 1958. 6). 太 田 和 雄:慢. 性 骨 髄 性 白 血 病 急 性 転 化 時 の 治 療,臨. 7). 山 田 一 正,植. 谷 忠 昭:白. 8). 石 崎 雅 信:白. 血 病 病 像 の 変 貌 に 関 す る 臨 床 統 計 的 研 究,岡. 9). Dameshek,. 10). 中 山 志 郎,堺 的 白 血 病,. 11). 12). W.. and. 血 病 は ど う 変 りつ ゝ あ る か,. Gunz. 幹 太,疋. F.:. ‑Hypoplastic 橋 功,石. 型 的 白 血 病‑と. く にHypoplastic. Rheingold, 813,. J. J., 1963.. 部 讓,三. Leukemia‑に. 喜 多 島 康 一,高. 268:. Leukemia,. 田 善 平,服. 崎 雅 信,長. Kaufman,. II nd. 宅 儀,古. Leukemiaを R.. and. Ed.. Aderson,. 378,. 1969.. 9:. 1628, 80:. New. Grune. York,. 541,. 谷 舜 郎,星. 床 血 液,. 下 日 出 男,島. 11:. 687,. 田 明 人,森. Smoldering. Acute. and. 野 孝:高. 1968 . Stratton,. 1964 .. 令 者 に み られ る非定 型. 1971. 脇 洋 司,上. 中 心 と し て 一.日 本 臨 床, 30: E.:. 1972.. 山 医 学 会 誌,. 田 睦 広,井. つ い て.臨. 尾 忠 美,木. 10:. Medicina,. 629, Leukemia. 村 致 信 ,真. 田 浩:非. 1972 . , New. Eng.. J. Med.. 定.
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(6) 78. 木. 下. 日. 出. 男. Studies on the Atypical Leukemia (Hypoplastic or Smoldering Acute Leukemia) Part. Ⅱ.. On. the. Cell. Leukemic. Size. Blasts. and. Laveling. and Pattern. Culture. Index. 3H‑thymidine. of Bone Marrow. of Atypical Hideo. with. of. Tissue. Leukemia. Kinoshita. 2nd Department of Internal Medicine, Okayama University Medical School (Director: Prof. Pathogenesis. of atypical. leukemia. (hypoplastic. K. Hiraki) leukemia. and smoldering. acute. leukemia). is. still unknown. The author intended to find the factors inducing its unique clinical course by co mparing 5 cases of atypical leukemia with the same numder of typical acute leukemia with res pect to their blasts cell size, laveling index with 3H-thymidine and pattern the bone marrow culture method devised by us. And obtained the following 1) The size of 100 blasts 5 cases ue. of. of atypical. the. former. size of blasts acute. group. was. 41.9±12.3,. in the atypical. while. leukemia. out of the bone marrow. with those that. proved. of. of typical the. acute. latter. to be somewhat. was. smear. prepared. leukemia.. by from. The mean val. 61.4±16.7.. smaller. growth. There. than those. fore,. the. of the typical. leukemia. 2). The mean value of laveling. of the former 3). group was 6.4%,. The growth pattern. emia was as follows: consisting blasts.. of an increase. The growth leukemia.. cells and mature. Cells. of fat cells zone,. observed. lymphocytes. with atpical multiplication. while that. of the latter. of the bone marrow. zone revealed. From these results, patients reduced. index with 3H-thymidine. The bone marrow. The margin of the growth acute. chosen randomely. leukemia was compared. of tissue results.. explants. tissue. predominantly throughout. it is assumed. the culture period that. marrow. foci. with atypical. were generally scattered. leuk. hypoplastic,. made of leukemic. than that of the typical acute leukemia.. bordered. in the growth. 5 patients. patients. with several. much lower cell density sharply. in the bone. was 12.9%. from the. from these. intermingled. however,. of the blasts. and similar to the pattern zone composed. of 24-48. most of leukemic. blasts. of typical. of immature. leukemic. hours. in the bone marrow. leukemia are "dormant cells", i.e. belong to a nondividing rate is closely related to their mild clinical courses.. of the. compartment, and.
(7) 非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic. Leukemia. 木. 下. 写 真1〜3:定. 出. Smoldering. 男. 論. 14才,男,. AML,. Acute. 文. 28才,女,. AML,. Laveling. Index. 12.3%. Laveling. Index. 10.8%. 写 真3. 症 例3:. 38才,男,. AML,. 関 す る研 究. 図. よ るMicroradioautogram. 写 真2. 症 例2:. 附. Leukemia)に. 型 的 急性 骨 髄性 白血病 の骨髄 白血病 細胞 の 3H‑Thymidineに. 写 真1. 症 例1:. 日. or. Laveling. Index. 12.5%. 79.
(8) 80. 木 木. 下. 写 真4〜8:非. 写 真4. 症 例1:. 下. 日. 出. 日 男. 出. 男. 論. 文. 附. 定 型 的 白 血 病 群(Hypoplastic. 骨 髄 白 血 病 細 胞 の3H‑Thymidineに. 57才,男,. AML,. Laveling. Index. 68才,男,. AML,. Laveling. Index. 9.2%. 5.8%. 写真6. 症 例3:. 73才,女,. AML,. Laveling. Index. Leukemia)の. よ るMicroradioautogram. 写 真5. 症 例2:. 図. 4.9%.
(9) 非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic. Leukemia. 木. 下. 日. or. 出. Smoldering. 男. 論. Acute. 文. 附. Leukemia)に. 図. 写真7. 症 例4:. 62才,男,. AML,. Laveling. Index. 6.2%. 48才,男,. AML,. Laveling. Index. 6.0%. 写 真8. 症 例5:. 写真9. 写真9〜11:定 型的 急性 骨 髄性 白血病 の骨髄 培 養増 生 様 式. 関 す る研 究. 81.
(10) 82. 木. 木. 下. 日. 下. 出. 日. 男. 出. 論. 文. 男. 附. 図. 写 真10. 症 例2:. 28才,女,. AML. 写 真11. 症 例3:. 38才,男,. AML. 写 真12〜16:非 Leukemia)の. 写 真12. 症 例1:. 57才,男,. AML. 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic 骨 髄 培 養増 生 様 式.
(11) 非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic. Leukemia. 木. 下. 写 真13. 症 例2:. 68才,男,. AML. 73才,男,. AML. 57才,女,. AML. 写 真14. 症 例3: 写 真15. 症 例4:. 日. or. 出. Smolderi. 男. 論. ng. Acute. 文. 附. Leukemia)に. 図. 関 す る研 究. 83.
(12) 84. 木. 木. 下. 日. 出. 下. 男. 日. 論. 文. 出. 附. 男. 図. 写真16. 症 例5:. 21才,男,. AML. 写 真17〜19:非 Leukemia)の 写 真17. 症例1 写真18. 症例2. 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic 骨 髄 培 養 所 見‑骨. 織 の 位 相 差 像‑. 髄原組.
(13) 非 定 型 的 白 血 病(Hypoplastic. Leukemia or. 木 写 真19. 症例4. 下. 日. Smoldering. 出. 男. 論. Acute. 文. 附. Leukemia)に. 図. 関 す る研 究. 85.
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