- 1 -
略語一覧および用語の定義
略 語 一 覧
略 語 略 し て い な い 表 現 （ 英 語 ） 略 し て い な い 表 現 （ 日 本 語 ）
ADL activities of daily living 日 常 生 活 動 作
ALT alanine aminotransferase ア ラ ニ ン ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ
ー ゼ
AUC area under the plasma
concentration-time curve
血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積
AUC0 -∞ area under the plasma
concentration-time curve extrapolated to infinity
0 時 間 か ら 無 限 大 （∞） 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積
BUN blood urea nitrogen 血 中 尿 素 窒 素
Cm a x maximum plasma concentration 最 高 血 漿 中 濃 度
COX cyclooxygenase シ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ
CYP cytochro me P450 チ ト ク ロ ー ム P450
eGFR estimated glomerular filtration rate 推 算 糸 球 体 濾 過 量
FAS full analysis set 最 大 の 解 析 対 象 集 団
FP flurbiprofen フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン
GCP Good Clinical Practice 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準
IC5 0 50％ inhibitory concentration 50％ 阻 害 濃 度
JOA The Japanese Orthopaedic
Association
公 益 社 団 法 人 日 本 整 形 外 科 学 会
KL 分 類 Kellgren-Lawrence grading ケ ル グ レ ン ・ ロ ー レ ン ス 分 類
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory
Activities
日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 国 際 医 薬 用 語 集
MedDRA/J MedDRA terminology bundled with
Japanese translation
MedDRA 日 本 語 版
N.C. Not calculated 算 出 せ ず
NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory
drugs
非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬
N.T. Not tested 実 施 せ ず
OA osteoarthritis 変 形 性 関 節 症
OARSI The osteoarthritis research society international
世 界 変 形 性 関 節 症 研 究 会
PG prostaglandin プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン
PPS per protocol set 治 験 実 施 計 画 書 に 適 合 し た 対 象
集 団
PT preferred term MedDRA 基 本 語
QOL quality of life 生 活 の 質
SOC system organ class MedDRA 器 官 別 大 分 類
SFP esflurbiprofen エ ス フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン
SFPP esflurbiprofen plaster エ ス フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン を 含 有
す る テ ー プ 剤 ま た は 治 験 コ ー ド
t1 / 2 elimination half-life 消 失 半 減 期
tm a x time to maximum plasma
concentration
最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間
- 4 -
- 5 -
に 発 現 が 誘 導 さ れ る 。 消 化 管 障 害 の 原 因 は COX-1 阻 害 に よ る と 考 え ら れ 、 多 数 の COX-2 阻 害 薬 が 精 力 的 に 開 発 さ れ た が 、 近 年 に な り 、 NSAIDｓ の 鎮 痛 作 用 は COX-2 阻 害 よ り も COX-1 阻 害 に 依 存 す る こ と が 報 告 11）さ れ 、COX-1 阻 害 薬 の 創 出 を 目 指 す 動 き も あ る 12）。COX-1 お よ び COX-2 い ず れ も 強 力 に 阻 害 す る こ と は 優 れ た 鎮 痛 効 果 を 発 揮 で き る 基 盤 と な る 。一 方 、R-フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン（ RFP）の COX 阻 害 能 は 極 め て 弱 い 13, 14）。NSAIDs の 作 用 メ カ ニ ズ ム は 細 胞 内 の COX 活 性 を 阻 害 し 、PGE
2の 産 生 を 阻 害 す る と 考 え ら れ て お り 、 作 用 発 現 す る た め に は 細 胞 へ の 移 行 が 重 要 な 条 件 と な る 。 NSAIDs の 標 的 細 胞 と 想 定 さ れ る 免 疫 系 細 胞 の 活 性 化 白 血 球 に 対 し て SFP は RFP よ り も 優 れ た 細 胞 移 行 性 を 示 し 、 さ ら に 細 胞 レ ベ ル に お い て LPS 刺 激 に よ る PGE２産 生 に 対 し て も 、SFP は RFP よ り も 強 い 活 性 を 示 し た 15）。加 え て 、NSAIDs は ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 抗 菌 剤 と の 相 互 作 用 と し て 痙 攣 誘 発 が 知 ら れ て お り 、 中 で も ラ セ ミ 体 で あ る FP 製 剤 は 相 互 作 用 と し て 痙 攣 が 報 告 さ れ て い る 。非 臨 床 試 験 の 相 互 作 用 の 検 討 結 果 か ら RFP は SFP よ り も 低 い 濃 度 で 痙 攣 を 誘 発 す る 16）。 こ れ ら の こ と か ら 、 活 性 本 体 で あ り 、さ ら に 相 互 作 用 の 観 点 で も 優 れ る SFP を 光 学 分 割 し て 開 発 し た 。SFP の COX-1 お よ び COX-2 活 性 の 阻 害 は Fig. 2 に 示 す と お り 、極 め て 強 く 、そ の 抑 制 作 用 は ケ ト プ ロ フ ェ ン お よ び ロ キ ソ プ ロ フ ェ ン な ど 既 存 の NSAIDs よ り 強 力 で あ る 16, 17)。薬 物 が 高 い 組 織 移 行 性 を 発 揮 す る た め に は 皮 膚 の 透 過 速 度 が 重 要 な 要 因 と な る 。 一 般 に 、 薬 物 の 分 子 量 が 小 さ く 、融 点 の 低 い 方 が 透 過 速 度 は 大 き く な る 18)。SFP の 分 子 量 は 比 較 的 小 さ く 、か つ そ の 融 点 も 低 い 19) 。外 用 剤 は 光 に さ ら さ れ る 皮 膚 に 適 用 さ れ る こ と 、お よ び 皮 膚 中 の 薬 物 濃 度 が 高 く な る こ と か ら 、 光 に 対 す る 安 全 性 が 要 求 さ れ る 。 SFP の 化 学 構 造 は 、 光 線 過 敏 症 を 生 じ や す い ベ ン ゾ イ ル 基 を 有 さ な い こ と を 特 徴 と す る 20)。 こ の よ う に 、SFP は 強 い COX 阻 害 作 用 に 加 え 、皮 膚 透 過 性 に 優 れ 、生 体 内 か ら の 消 失 半 減 期 は 比 較 的 短 く 、か つ 、光 毒 性 の 危 険 性 も 低 い 21) と い う 貼 付 剤 に 適 し た 特 長 を 有 し て い る 。 さ ら に 、 SFPP の 基 剤 は 、 SFP を 膏 体 中 に 溶 解 状 態 で 高 濃 度 か つ 均 一 に 分 散 さ せ 経 皮 吸 収 性 を 高 め る こ と で 、 優 れ た 標 的 組 織 で の 薬 物 の 移 行 性 を 示 す 。 製 剤 評 価 の た め 、ラ ッ ト 背 部 に 24 時 間 各 薬 剤 を 貼 付 し て SFPP と 既 存 NSAIDs テ ー プ 剤 の 経 皮 吸 収 を 比 較 し た と こ ろ 、SFPP は 対 照 薬 よ り 有 意 に 高 い 吸 収 率 を 示 し た（ Fig. 3）1 7 )。
- 6 -
- 8 -
経 皮 吸 収 率 を 算 出 し 、 基 本 統 計 量 を 算 出 し た 。 安 全 性 は 発 症 部 位 別 の 各 症 状 ・ 所 見 に つ い て 、 有 害 事 象 お よ び 副 作 用 の 頻 度 集 計 を 行 っ た 。
- 17 - 1-2-2-2 安 全 性
- 20 - 対 象 患 者
- 25 - 2-1-2-1 主 要 評 価 項 目 （ 起 立 時 痛 ： VAS）
- 27 - 2-1-2-2 副 次 評 価 、 そ の 他 の 評 価 項 目
- 30 - 2-1-3 考 察 お よ び 小 括 本 試 験 で は 、膝 OA 患 者 を 対 象 に 、SFPP の 優 越 性 検 証 を 試 み た 。な お 、比 較 対 照 は 現 在 臨 床 現 場 で 広 く 用 い ら れ て い る FP 貼 付 剤 を 用 い た 。 主 要 評 価 項 目 の 起 立 時 痛 VAS は 、ベ ー ス ラ イ ン で 約 60 mm で あ っ た が 2 週 間 の SFPP 貼 付 後 に 18.5 mm ま で 大 幅 に 改 善 し て お り 、FP に 比 べ SFPP の 変 化 量 は 10.4 mm 大 き く 、SFPP が FP に 対 し 、優 越 性 を 示 し た 。被 験 者 自 身 の 評 価 で の 起 立 時 痛 VAS、歩 行 時 痛 VAS お よ び 被 験 者 の 印 象 と 医 師 の 評 価 で の 臨 床 症 状 お よ び 全 般 改 善 度 の 両 評 価 で 、 FP 群 よ り も SFPP 群 で 有 意 な 症 状 の 改 善 が 認 め ら れ た 。症 状 別 の 評 価 で は 、疼 痛 症 状 （ 階 段 昇 降 時 な ど の 痛 み ）、 炎 症 症 状 （ 腫 脹 な ど ） お よ び ADL 障 害 （ し ゃ が み こ み 動 作 、 歩 行 動 作 な ど ） に つ い て 、 FP よ り も 改 善 し 、 OA の 特 徴 的 な 各 症 状 を SFPP は 総 合 的 に 改 善 し た 。被 験 者 の 全 般 評 価 で は 、SFPP を 投 与 さ れ た 被 験 者 の 31.3%が「 非 常 に 良 く な っ た 」と 回 答 し て お り 、「 良 く な っ た 」と 回 答 し た 51.6%と 合 わ せ る と 、80% を 超 え る 被 験 者 が SFPP を 高 く 評 価 し た 。 一 方 、 FP 群 は そ れ ぞ れ 12.0%お よ び 33.4% で あ り 、良 く な っ た 以 上 の 回 答 が 半 数 に は 達 し な か っ た 。つ ま り 、SFPP の 有 効 性 は 頑 健 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 さ ら に 、 SFPP は 即 効 性 も 認 め ら れ 、 起 立 時 痛 VAS、 臨 床 症 状 お よ び 歩 行 時 痛 VAS で は 、 貼 付 1 週 後 で FP 群 よ り も 有 意 に こ れ ら の 症 状 を 改 善 し た こ と に 加 え 、 歩 行 時 痛 VAS で は 貼 付 し た 翌 日 か ら SFPP 群 で 効 果 が 観 察 さ れ た 。非 臨 床 試 験 で も 、ケ ト プ ロ フ ェ ン あ る い は ロ キ ソ プ ロ フ ェ ン ナ ト リ ウ ム 貼 付 剤 よ り も 、 SFP が 侵 害 受 容 性 疼 痛 に 関 わ る PGE2産 生 を 速 や か に 抑 制 す る こ と が 示 さ れ て い る 1 7 )。こ れ は 強 力 な COX 阻 害 作 用 だ け で な く 、 組 織 移 行 性 に 優 れ る こ と も 抗 炎 症 作 用 に 寄 与 す る と 考 え ら れ る 。 2008 年 の OARSI ガ イ ド ラ イ ン（ part II）ま で は NSAIDs 外 用 剤 の 有 効 性 は 限 定 的 と さ れ て い た が 33)
- 65 -
- 76 - 参 考 -3 変 形 性 膝 関 節 症 患 者 を 対 象 と し た FP 水 性 貼 付 剤 対 照 比 較 試 験 1. 目 的 変 形 性 膝 関 節 症 患 者 に 対 す る SFPP 40 mg 2 週 間 貼 付 の 有 効 性 に つ い て 、 FP 水 性 貼 付 剤 を 対 照 と し た 優 越 性 を 検 証 す る 。 ま た 、 SFPP の 安 全 性 に つ い て 検 討 す る 。 2. 試 験 方 法 多 施 設 共 同 無 作 為 化 並 行 群 間 比 較 試 験 と し て 、 SFPP 1 日 1 回 、 ま た は FP 水 性 貼 付 剤 1 日 2 回 を 無 作 為 に 被 験 者 に 割 付 け 、 2 週 間 連 続 貼 付 し 評 価 ・ 検 討 し た 。 本 試 験 は 完 全 な 二 重 盲 検 法 は 不 可 能 な た め 、 被 験 者 、 医 師 、 治 験 薬 管 理 者 お よ び 治 験 依 頼 者 は 盲 検 で 実 施 し 、 治 験 協 力 者 の み 割 付 内 容 を 知 っ て い る 状 態 の 非 盲 検 で 実 施 し た 。 試 験 の 流 れ 被 験 者 数 （ 計 画 時 お よ び 解 析 時 ） SFPP 群 FP 群 合 計 計 画 時 310 例 310 例 620 例 投 与 時 316 例 317 例 633 例 解 析 時 FAS 316 例 317 例 633 例 PPS 303 例 307 例 610 例 安 全 性 316 例 317 例 633 例
FAS： 最 大 の 解 析 対 象 集 団 （ full analysis set）
PPS： 治 験 実 施 計 画 書 に 適 合 し た 対 象 集 団 （ per protocol set）
- 77 - 選 択 基 準
- 81 -
- 82 - 参 考 -4 変 形 性 関 節 症 患 者 を 対 象 と し た 長 期 投 与 試 験 1. 目 的 変 形 性 関 節 症 患 者 を 対 象 に 、 SFPP 40 mg 1 枚 お よ び 2 枚 の 長 期 間 貼 付 時 の 安 全 性 を 検 討 す る 。 2. 試 験 方 法 多 施 設 共 同 非 対 照 非 盲 検 試 験 と し て 長 期 間 の NSAIDs 治 療 が 必 要 な 変 形 性 関 節 症 患 者 を 対 象 に 評 価 部 位 に 36 週 間 以 上 （ 可 能 な 限 り 52 週 ま で 継 続 ） 貼 付 し 、 検 討 し た 。 対 象 評 価 部 位 数 （ 1 部 位 ま た は 2 部 位 ） に 従 い 、 SFPP を 1 日 1 回 、 1 枚 も し く は 2 枚 貼 付 す る 群 に 分 け 、 評 価 し た 。 試 験 の 流 れ ： 被 験 者 数 （ 計 画 時 お よ び 解 析 時 ） 1 枚 貼 付 群 2 枚 貼 付 群 合 計 計 画 時 100 例 100 例 200 例 投 与 時 101 例 100 例 201 例 解 析 時 安 全 性 101 例 100 例 201 例 FAS 101 例 100 例 201 例 薬 物 動 態 101 例 99 例 200 例
FAS： 最 大 の 解 析 対 象 集 団 （ full analysis set）
- 87 -
掲載論文
1. Yataba I, Otsuka N, Matsushita I, Kamezawa M, Yamada I, Sasaki S, Uebaba K, Matsumoto H, Hoshino Y
Plasma pharmacokinetics and synovial concentrations of S-flurbiprofen plaster in humans. Eur J Clin Pharmacol.2016;72:53–59.
2. Yataba I, Otsuka N, Matsushita I, Matsumoto H, Hoshino Y
The efficacy and safety of S-flurbiprofen plaster in the treatment of knee osteoarthritis: a phase II,randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-finding study.
J Pain Research.2017;10:867-880.
3. Yataba I, Otsuka N, Matsushita I, Matsumoto H, Hoshino Y
The long-term safety of S-flurbiprofen plaster for osteoarthritis patients: an open-label, 52-week study.
Clin Drug Investig.2016;36:673–682.
4. Otsuka N, Yataba I, Matsushita I, Matsumoto H, Hoshino Y, Yoshio Terada
A minimal impact of long-term S-flurbiprofen plaster application on kidney function in osteoarthritis patients.
Clin Exp Nephrol.2017; 21:1060–1067
5. 八 田 羽 幾 子 ， 大 塚 昇 ， 松 下 勲 ， 松 本 秀 男 ， 星 野 雄 一
変 形 性 関 節 症 （ 変 形 性 脊 椎 症 を 含 む ） に 対 す る 新 規 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 エ ス フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン プ ラ ス タ ー 剤 の 長 期 投 与 時 の 有 効 性 お よ び 安 全 性 に つ い て ．
- 91 -
引用文献
1 古 松 毅 之 . Ⅱ . 分 類 と 診 断 基 準 . 井 上 一 監 修 . 変 形 性 関 節 症 の 診 か た と 治 療 ． 第 2 版 ． 医 学 書 院 2012, pp. 6-10
2 Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Mabuchi A, En-Yo Y, Yoshida M,Saika A, Yoshida H,Suzuk T, Yamamoto S, Ishibashi H, Kawguchi H, Nakamura K, Akune T. Prevalence of knee osteoarthritis, lumbar spondylosis, and osteoporosis in Japanese men and women: the research on osteoarthritis/osteoporosis against disability study. J Bone Miner Metab., 27, 620-628 (2009)
3 Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Kawguchi H, Nakamura K, Akune T. Cohort profile: research on osteoarthritis/osteoporosis against disability study. Int J Epidemiol.,39, 988-995 (2010)
4 Nakamura K. A “super-aged” society and the “locomotive syndrome”. J Orthop Sci.,13, 1-2 (2008)
5 ロ コ モ パ ン フ レ ッ ト 2015 年 度 版 ． 公 益 社 団 法 人 日 本 整 形 外 科 学 会 ．
6 国 民 の 健 康 の 増 進 の 総 合 的 な 推 進 を 図 る た め の 基 本 的 な 方 針 ． 厚 生 労 働 省 告 示 第 四 百 三 十 号 ， 平 成 24 年 7 月 10 日 ．
7 Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, roperties, and functions. Physiol Rev.,79, 1193-1226.(1999)
8 古 松 毅 之 ． Ⅱ 分 類 と 診 断 基 準 ． 井 上 一 監 修 ． 変 形 性 関 節 症 の 診 か た と 治 療 ． 第 2 版 ． 医 学 書 院 2012, pp.101-106 9 日 本 整 形 外 科 学 会 変 形 性 膝 関 節 症 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 策 定 委 員 会 ． 変 形 性 膝 関 節 症 の 管 理 に 関 す る OARSI 勧 告 OARSI に よ る エ ビ デ ン ス に 基 づ く エ キ ス パ ー ト コ ン セ ン サ ス ガ イ ド ラ イ ン （ 日 本 整 形 外 科 学 会 変 形 性 膝 関 節 症 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 策 定 委 員 会 に よ る 適 合 化 終 了 版 ）． 2015 年 4 月 ． 10 水 島 裕 ． DDS と 経 皮 吸 収 型 製 剤 ―実際医療現場から―．Ther Res., 8, 206-212 (1988)
11 Ballou L.R., Botting R.M., Goorha S.,Zhang J.,Vane J.R., Nociception in
cyclooxygenase isozyme-deficient mice. Proc.Natl.Acad.Sci.(USA), 97, 10272-10276 (2000)
12 深 井 良 祐 , 鄭 暁 霞 , 本 島 和 典 , 加 来 田 博 貴 . シ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ -1（ COX-1） 阻 害 剤 の 開 発 意 義 と そ の 創 出 . YAKUGAKU ZASSHI ,131, 347-351 (2011)
13 Peskar BM, Kluge S, Peskar BA, Soglowek SM, Brune K. Effects of pure enantiomers of flurbiprofen in comparison to racemic flurbiprofen on eicosanoid release from various rat organs ex vivo. Prostaglandins, 42, 515-531 (1991)
- 92 -
antiinflammatory drugs. J Clin Pharmacol., 36, 505-512 (1996)
15 Toda Y, Sugimoto M, Endo H, Kamezawa M, Yamada I, Kawabata S, Kaku S,
Otsuka N, Matsumoto H. S(+)-Flurbiprofen Shows Potent PGE2 Inhibitory Activity in Inflammatory Cells, Superior Cell Transport Activity and Skin Permeability.
Pharmacol Pharma., 7, 305-312 (2016) 16 ロ コ ア テ ー プ 申 請 資 料 概 要
17 Sugimoto M, Toda Y, Hori M, Mitani A, Ichihara T, Sekine S, Hirose T, Endo H, Finaki N, S, Kaku S, Otsuka N, Matsumoto H. Analgesic effect of the newly
developed S(+)-flurbiprofen plaster on inflammatory pain in a rat adjuvant-induced arthritis model. Drug Dev Res., 77, 20-28 (2016)
18 Micheals A.S., Chandrasekaran S.K., Shaw J.E. Drug permaeation through human skin:Theory and invitro experimaetal measurement.ALChE J., 21, 985-996 (1975) 19 山 口 哲 夫 ．製 剤 化 の サ イ エ ン ス 臨 床 で 使 い や す い 薬 を め ざ し て 第 54 回 ロ コ ア
テ ー プ .The Pharmaceutical Society of Japan, 53, 579-581 (2017) 20 Jin-Bon Hong, Shiou-Han Wang Chia-Yu Chu. Fenofi brate-Induced
Photosensitivity-A Case Report and Literature Review. Dermatol Sinica., 27, 37-43 (2009)
21 有 馬 和 範 ， 永 沢 千 穂 ， 菊 月 隆 太 ， 青 木 充 ， 後 藤 健 太 郎 ， 佐 々 木 稔 ． 新 規 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 ， S-flurbiprofen 含 有 貼 付 剤 の 光 安 全 性 評 価 ． Jpn Pharmacol Ther., 45, 897-905 (2017)
22 Sugimoto M, Toda Y, Hori M, Mitani A, Ichihara T, Sekine S, Kaku S, Otsuka N, Matsumoto H. Topical Anti-Inflammatory and Analgesic Effects of Multiple Applications of S(+)-Flurbiprofen Plaster (SFPP) in a Rat Adjuvant-Induced Arthritis Model. Drug Dev Res., 77, 206-211 (2016)
23 Taburet AM, Singlas E, Glass RC, Thomas F, Leutenegger E. Pharmacokinetic comparison of oral and local action transcutaneous flurbiprofen in healthy volunteers. J Clin Pharm Ther., 20, 101-107 (1995)
24 Torres L, Dunlop DD, Peterfy C, Guermazi A, Prasad P, Hayes KW, Song J, Cahue S, Chang A, Marchal M, Sharma L. The relationship between specific tissue lesions and pain severity in persons with knee osteoarthritis. Osteoarthr Cartil., 14, 1033-1040 (2006)
25 de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, van Osch GJ, Zuurmond AM, Schoones J, Toes RE, Huizinga TW, Kloppenburg M. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthr Cartil., 20, 1484-1499 (2012) 26 ス テ イ バ ン パ ッ プⓇ40mg 添 付 文 書 , 株 式 会 社 ト ク ホ ン , 2014 年 3 月 改 定
- 93 -
28 Lane ME. Skin penetration enhancers. Int J Pharm., 447, 12-21 (2013)
29 Yataba I, Otsuka N, Matsushita I, Matsumoto H, Hoshino Y.The efficacy and safety of S-flurbiprofen plaster in the treatment of knee osteoarthritis: a phase II,randomized, double-blind, placebo-controlled,dose-finding study. J Pain Research., 10, 867-880 (2017)
30 European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use, guideline on clinical investigation of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis.2010., https://www.ema.europa.eu/docs/en-GB/document-library/ Scientific-guideline/2009/09/WC500003440. pdf.
31 U.S. Department Of Health And Human Services Food and Drug Administration. Guidance for industry: clinical development programs for drugs, devices, and biological products intended for the treatment of osteoarthritis (OA), draft guidance. 1999.:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompliance
RegulatoryInformation/Guidances/ucm071577.pdf.
32 Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis., 16, 494-502 (1957)
33 Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthr Cartil., 16, 137-162 (2008) 34 Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden NK, et al. OARSI
recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthr Cartil., 18, 476–499 (2010)
35 Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA, Bell RF, Aldington D, Phillips T, Gaskell H, Moore RA. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults - an overview of Cochrane Reviews.Cochrane Database Syst Rev., 2017;5.
36 橋 本 三 四 郎 ， 原 秀 ， 郷 原 徹 ， 橋 本 貫 ． 変 形 性 膝 関 節 症 に 対 す る ヒ ア ル ロ ン 酸 関 節 内 注 射 と S-フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン 貼 付 剤 併 用 療 法 に つ い て ． Ther Res., 39, 481-486 (2018)
37 Peniston JH, Gold MS, Alwine LK. An open-label, long-term safety and tolerability trial of diclofenac sodium 1% gel in patients with knee osteoarthritis. Phys Sportsmed., 39, 31-38 (2011)
38 Shainhouse JZ, Grierson LM, Naseer Z. A long-term, open-label study to confirm the safety of topical diclofenac solution containing dimethyl sulfoxide in the treatment of the osteoarthritic knee. Am J Ther., 17, 566-576 (2010)
- 94 - 40 齋 藤 知 行 , 本 田 淳 . 変 形 性 膝 関 節 症 の 長 期 自 然 経 過 .Journal of Joint Sugery,22,59-63 (2003) 41 黒 澤 尚 ． ひ ざ の 痛 み を と る 本 ． 講 談 社 1997， pp.110-115 42 福 井 尚 志 ． 変 形 性 膝 関 節 症 ． 整 形 外 科 ク ル ズ ス ． 改 訂 第 4 版 ． 東 京 ： 南 江 堂 ； 2003． pp.573-580 43 平 成 28 年 国 民 生 活 基 礎 調 査 ． 厚 生 労 働 省
44 Nakamura K. The concept and treatment of locomotive syndrome: its acceptance and spread in Japan. J Orthop Sci., 16, 489-491 (2011)
45 Kawamura N, Shinkai N, Yamauchi H, et al. Comparison of poultice-type and tape-type patches containing ketoprofen on human skin irritation. J Toxicol Sci., 28, 415-425. (2003)
46 European Medicines Agency. Assessment report for ketoprofen containing medicinal products (topical formulations). 2010. http://www.ema.europa.eu/ema.
47 Guy RH, Kuma H, Nakanishi M. Serious photocontact dermatitis induced by topical ketoprofen depends on the formulation. Eur J Dermatol., 24, 365–371 (2014) 48 フ ロ ベ ンⓇ錠 40, フ ロ ベ ンⓇ顆 粒 8%医 薬 品 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム , 科 研 製 薬 株
式 会 社 ， 2017 年 4 月 改 訂 (第 9 版 ).
49 Tomisato W, Tsutsumi S, Hoshino T, Hwang HJ, Mio M, Tsuchiya T, et al. Role of direct cytotoxic effects of NSAIDs in the induction of gastric lesions. Biochem Pharmacol., 67, 575-585 (2004)
50 Tomisato W, Tanaka K, Katsu T, Kakuta H, Sasaki K, Tsutsumi S, Hoshinoa T, Aburaya M , Li Daiwei, Tsuchiya T, Suzuki K, Yokomizo K, Mizushima T. Membrane permeabilization by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem Biophys Res Commun., 323, 1032-1039 (2004)
51 Sinha M, Gautam L, Shukla PK, Kaur P, Sharma S, Singh TP.Current perspectives in NSAID-induced gastropathy. Mediators Inflamm.,2013, 258209. (2013)
52 薬 剤 誘 発 性 高 血 圧 ． 日 本 高 血 圧 学 会 高 血 圧 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 委 員 会 ． 高 血 圧 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 2014． 東 京 ： 日 本 高 血 圧 学 会 ； 2014． p.128．
53 Ansaid (flurbiprofen) [package insert]. New York, NY, US:Pharmacia Upjohn company, Division of Pfizer, Inc.; 2010.
54 Froben 100 mg Tablets (flurbiprofen) [package insert]. Maidenhead,Berkshire, UK: BGP Products, Ltd.; 2015.
55 塩 原 哲 夫 .経 皮 吸 収 型 製 剤 に よ る 皮 膚 へ の ト ラ ブ ル と そ の 対 策・対 応 .The Journal of Practical Pharmacy, 64, 3159-3166 (2013)
56 植 木 理 恵 .高 齢 者 医 療 に お け る 皮 膚 貼 付 剤 に よ る 皮 膚 障 害 の 予 防 と 対 処 法 . J.New Rem & Clin., 64, 908-910 (2015)
- 95 -
