クリプトコックス，サイトメガロウイルスの重複感染下で コルチゾール拮抗薬投与後に急性呼吸窮迫症候群を呈した
Cushing 症候群の 1 例
1）福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科，2）同 内分泌糖尿病内科
後藤 敏孝
１）髙田 徹
１）佐藤 栄一
１）田村 和夫
１）柳瀬 敏彦
２）（平成 23 年 12 月 21 日受付）
（平成 24 年 9 月 10 日受理）
Key words : Cushing syndrome, cryptococcus, cytomegalo virus, acute respiratory distress syndrome
序 文
Cushing 症候群は血中コルチゾールの持続的上昇を 特徴とする内分泌疾患である．同症候群においてはコ ルチゾール分泌の程度が強い場合には，免疫不全状態 となることが知られている
１）．今回，クリプトコック ス，サイトメガロウイルスの重複感染下でコルチゾー ル拮抗薬であるメチラポン投与により急性呼吸不全を きたしたと推定された Cushing 症候群の 1 剖検例を 経験した．コルチゾールの過剰により免疫不全状態に ある Cushing 症候群においてコルチゾール拮抗薬の 投薬治療を行う際の日和見疾患の評価や治療のタイミ ングを考える上で示唆に富む 1 例と考えられ報告す る．
症 例
患者：85 歳，女性．
主訴：呼吸困難，発熱，全身倦怠感，意識障害．
既往歴：2004 年 1 月胆嚢癌により胆嚢摘出術施行．
現 病 歴：2009 年 1 月 頃 か ら 家 人 よ り 顔 貌 が 丸 く なってきたことを指摘された．同じ頃近医で測定した HbA1c は 6.0％ であり，同年 5 月 HbA1c 7.8％ と上 昇し，糖尿病と診断された．同 29 日，起立時に転倒 し頭部打撲のため近医へ入院となった．入院中徐々に 全身性の浮腫が増悪し，軽度の圧迫による表皮剥離，
中心性肥満，下肢の筋力低下も出現した．同年 6 月初 旬頃より軽い労作で息切れを覚えるようになり，ほと ん ど ベ ッ ド 上 臥 床 と な っ た．内 分 泌 検 査 で，血 中
ACTH 値 195pg ! mL（基準値 7.2〜63.3pg ! mL），早朝 血中コルチゾール値 74.7μg! dL（同＜20μg! dL）と各々 高値を示した事，血中コルチゾールの日内変動が消失 し，デキサメサゾン抑制試験（1mg 及び 8mg）は共 に陰性であったこと，CT 検査所見上，両側副腎の腫 大が認められたこと，から ACTH 産生の亢進による Cushing 症候群と診断された．同 26 日よりコルチゾー ル拮抗薬（メチラポン 500mg! 日）およびニューモシ スチス肺炎予防の目的で ST 合剤 4g! 日を開始された が，開始翌日より急速に呼吸状態の悪化と意識レベル の低下がみられ，同 30 日当院内分泌・糖尿病科へ転 院となった．
身体所見：身長 139.3cm，体重 48.8kg（中心性肥満 あり）．意識レベル：GCS II-10，体温 36.2℃，血圧 130
! 88mmHg，脈拍 85 回 ! 分（不 整），呼 吸 数 20 回 ! 分，
SpO
293％（酸素 5l! 分），AaDO
2156.7，満月様顔貌 あり．貧血・黄疸なし．髄膜刺激徴候なし．
胸部；心音：清，呼吸音：両下肺野吸気時に捻髪音 を聴取．
腹部；明らかな異常所見なし．
四肢；高度陥凹性浮腫ならびに右上下肢に一部潰瘍 形成を伴う表皮剥離あり．
入院時血液検査（Table 1）：白血球増多，リンパ球 数減少（157 ! μ L），LDH 上昇（546IU ! I），低 K 血症，
CRP 増 加，KL-6 上 昇（516U! mL），血 清（1-3）- β-D グルカン値の上昇（483.1pg! mL）を認めた．
入院後経過：入院時よりリンパ球数が＜200! μL と 減少し，（1-3)- β -D グルカンや KL-6 の上昇がみられた こと，胸部単純 CT 検査所見（Fig. 1）で，両肺野に
症 例別刷請求先：（〒814―0180）福岡市城南区七隈 7―45―1 福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科
髙田 徹
Fig. 1 Chest radiography on (A) admission, (B) hospital day 2 showing slight improvement, and (C) hospital day 9 showing extensive, progressive left-lung infiltration. In chest CT on admission, mixed infiltrates with alveolar and interstitial patterns were observed in both upper lung lobes.
Table 1 Laboratory results on admission
Hematology T-Bil 0.5 mg/dL
WBC 15,700 /μL ALT 52 IU/L
Seg 96 % AST 47 IU/L
Lym 1 % LDH 546 IU/L
Eo 1 % ALP 336 IU/L
Mo 1 % γ-GTP 40 IU/L
At. lym 1 % Amy 107 IU/L
Hb 10.7 g/dL TC 133 mg/dL
Hct 32.30 % TG 77 mg/dL
PLT 9.4×104/μL Na 140 mEq/L
Coagulation K 2.2 mEq/L
PT-INR 0.96 Cl 94 mEq/L
APTT 25.8 sec Immunonology
AT III 120 % CRP 6.2 mg/dL
FDP 19μg/mL Blood culture
Urinalysis Cryptococcus neofomans (＋)
WBC (＋) Urine culture
Nitrate test (＋) Pseudomonas aeruginose 106CFU/n
Biochemistry Escherichia coli 105CFU/n
TP 4.0 g/dL Others
Alb 1.7 g/dL (1-3) -β-D-glucan 483.1 pg/mL
BUN 43 mg/dL C7HRP 28/27000
Cr 1.1 mg/dL
一部牽引性気管支拡張像を伴ったびまん性の浸潤影が みられたことよりニューモシスチス肺炎（以下 PCP）
ないしそれによる ARDS の合併の可能性を疑い，入 院当日よりプレドニゾロン 80mg! 日併用下で，スル ファメトキサゾールトリメトプリム（ST 合剤）12g!
日の投与を開始した（Fig. 2）．また，少量ながら膿 性痰がみられ，air bronchogram を伴う実質性陰影も みられたこと，一般尿検査で亜硝酸反応の陽性を伴う
膿尿が検出され尿グラム染色でグラム陰性桿菌が検出 されたことから抗菌薬（ピペラシリン・タゾバクタム 2.25g×4 回 ! 日＋アルベカシン 200mg×1 回 ! 日）の投 与を併用した．抗菌薬開始前の尿培養からは有意な菌 数の緑膿菌（10
6CFU! mL）および大腸菌（10
5CFU!
mL）が検出された．更に入院 2 日目の検査ではサイ トメガロウイルス血中抗原検査（C7-HRP）の上昇（28
! 27000，基準値：0）も認めたことより，サイトメガ
Fig. 2 Clinical course
PIPC/TAZ: piperacillin/tazobactam, ABK: arbekacin, PZFX: pazufloxacin,TMP/SMX: trimethoprim/
sulfamethoxazole, L-AMB: liposomal amphotericin B
BT: body temperature, BDG: 1,3-β-D-glucan, GM: galactomannan antigen
Fig. 3 Postmortem lower lung specimens showing diffuse alveolar changes compatible with acute re- spiratory distress syndrome. (A) Inclusion bodies of cytomegalovirus (hematoxylin-eosin staining).
(B) Cryptococcus (Grocott staining). No pneumo- cystis or ACTH-producing tumors were detected.
ロウイルス肺炎の合併と診断し，ガンシクロビル 125 mg! 日の併用投与も行った．
呼吸状態は入院後一旦改善したが，入院 7 日目より 再び増悪がみられた．入院 2 日目の血液培養検査の結 果，入院 9 日目に Cryptococcus neoformans の発育が認 められたため，同日よりリポソーマルアムホテリシン B 200mg! 日の投与を開始したが入院 11 日目に死亡し た．剖検所見では，両側肺にびまん性の肺胞障害がみ られ急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome，ARDS）に合致する所見であった（Fig. 3）．
また，右中葉にはサイトメガロウイルスの核内封入体 細胞が，左肺門部には，クリプトコックスが各々認め られたが，Pneumocystis jiroveci の病原体や他の真菌，
細菌は証明されなかった．副腎では副腎原発悪性リン
パ腫（びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫），副腎皮質
の過形成所見および同部位におけるサイトメガロウイ
ルスの核内封入体細胞がみられた．一方，明らかな細
菌性肺炎や尿路感染症の合併を示唆する所見は認めら
れなかった．また，本症例は ACTH 過剰産生による
Cushing 症候群であったが，剖検上で下垂体腺腫は証
明されず，異所性 ACTH 産生部位は同定し得なかっ
た．
考 察
Cushing 症候群ではコルチゾール分泌の上昇による CD4 陽性リンパ球数の減少が易感染性と相関し，早 朝血中コルチゾールが 70μg! dL 未満の軽度上昇にと どまる場合はクリプトコックスに，90〜121μg! dL 以 上の高度上昇ではニューモシスチスに易感染性がみら れることが報告されている
２）３）．Cushing 症候群の中で も下垂体原発の Cushing 病や副腎腺腫によるもので はコルチゾール値の上昇は比較的軽度で，易感染性の リ ス ク は そ れ 程 上 昇 し な い．そ れ に 対 し，異 所 性 ACTH 産生腫瘍の場合，コルチゾールの上昇が高度 なため，易感染性の傾向がより顕著なことが報告され ている
４）．実際 PCP の合併は Cushing 病では比較的 少ないのに対し，異所性 ACTH 産生腫瘍においては しばしば認められる
２）．本症例では明確な ACTH 産生 部位を同定し得なかったが，ACTH 自律性分泌の程 度が強く，低 K 血症が高度であること，コルチゾー ル分泌量は入院中の最高値が 101.9μg! dL と極めて高 かったことから，異所性 ACTH 産生腫瘍の可能性が 高いと考えられた．
本症例の剖検所見ではクリプトコックス，サイトメ ガロウイルスの分布は前者は左肺門部，後者は右中葉 と副腎に限局し，ニューモシスチスの菌体は認められ なかった．死亡時まで ST 合剤が 14 日間，リポソー マルアムホテリシン B が 2 日間，ガンシクロビルが 8 日間投与されており，剖検時には病原体の存在! 分布 が修飾を受けていたことが推定され，各病原体の感染 と肺画像所見やびまん性の肺胞障害との関連に関して は確定的な結論は得られなかった．入院初期の検査所 見（血液培養からのクリプトコックスの検出，サイト メガロウイルス血中抗原検査における陽性細胞数の増 加）を基に判断すると，Cushing 症候群による免疫不 全下での肺クリプトコックス症! クリプトコックス血 症とサイトメガロウイルス感染症を併発した状況下 で，メチラポンの急激なコルチゾール阻害に伴う免疫 再構築が相乗的に高度の炎症を惹起し，びまん性の肺 胞障害を招いたことが推定された．さらに入院 2 日目 に施行した血液培養検査でクリプトコックスが発育し た時点で入院 1 週間が経過し，その結果リポソーマル アムホテリシン B 開始が入院 9 日目になったことが，
入院 7 日目以降の病態悪化の一因と考えられた．
本例では入院時の血清（1-3）- β-D―グルカンが 483.1 pg ! mL と高度上昇を示した．今回の（1-3）- β -D グル カンの測定には和光純薬社の測定系が用いられた．侵 襲性真菌症の診断に対し同社の測定系は他社と比べ感 度が 72.9％ とやや低いものの，特異度は 87.9％ と比 較的高く特異性に優れることが報告されている
５）．（1- 3）- β-D―グルカンが上昇する比較的頻度の高い疾患と
して，侵襲性のカンジダ症やアスペルギルス症が知ら れている．本例において，カンジダについては入院 5 日目の喀痰培養検体より C. albicans が 10
5CFU! mL が 検出され，アスペルギルスについてはガラクトマンナ ン抗原が入院 2 日目に 0.7 と上昇を示した．しかし，
他の培養検査（尿，血液）が陰性であったことや 2 日 間のみのリポソーマルアムホテリシン B 投与後の剖 検所見で両真菌共に検出されなかったことより， （1-3）- β-D―グルカン上昇の原因がカンジダやアスペルギル スによる侵襲性感染症であった可能性は低いものと考 えられた．少量の（1-3）- β -D―グルカンしか保有しな いクリプトコックス症においては，一部では（1-3）- β- D―グルカンの上昇を伴うことがあるとの報告もある が，通常は上昇を伴わない
６）．一方，（1-3）- β-D―グル カンの高度上昇は PCP において有用な補助診断マー カーとして有用なことが知られ，Desmet らは HIV や血液悪性疾患に合併する PCP の診断において，（1- 3）- β-D―グルカン測定のカットオフ値を 100pg! mL に 設定することによって，感受性 100％，特異度 96.4％
と優れた補助診断マーカーとなることを報告してい る
７）．文献的にも，Cushing 症候群における，PCP 合 併時のメチラポン投与を契機とした免疫再構築に伴う 炎症の増悪により PCP の病状が悪化した事例が報告 されている
８）．本症例においては，コルチゾール分泌 量が 100 μ g ! dL 以上と PCP のリスク要因を有してい たこと，（1-3）- β-D―グルカンの高度上昇がみられてい たこと，LDH，KL-6 の上昇を伴っていたことから，
入院時に PCP を合併していた可能性も否定できない と考えられた．以上より本例の肺病変として，PCP，
サイトメガロウイルス肺炎，播種性クリプトコックス 症およびこれらに ARDS を合併して成立したことが 推定された．
コルチゾール拮抗薬であるメチラポンは，本例の様 に高血糖や電解質の異常など急速な補正を必要とする Cushing 症候群の第一選択薬として一般的に用いられ るが，クリプトコックス症，サイトメガロウイルス感 染症や PCP を合併する場合の代替治療法は知られて いない．今後，コルチゾール拮抗薬使用前の日和見疾 患の評価や治療開始の適正なタイミングについて，エ ビデンスとなる臨床データの蓄積が必要と思われる．
謝辞：本例の臨床所見，剖検所見において各々貴重 な御示唆を賜わりました福岡大学医学部 内分泌糖尿 病内科 竹之下博正医師，明比祐子博士，同病理学教 室 大石純博士，岩崎宏博士に深謝致します．
利益相反自己申告：共著者柳瀬敏彦は MSD 株式会 社から資金援助を受けている．
文 献
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A Case of Acute Respiratory Distress Syndrome Caused by Cryptococcus and Cytomegalovirus Co-infection after Cushingʼs Syndrome Treatment
Toshitaka GOTO
１）, Tohru TAKATA
１）, Eiichi SATO
１）, Kazuo TAMURA
１）& Toshihiko YANASE
２）１）Department of Oncology, Hematology, and Infectious Diseases
and２）Department of Endocrinology and Diabetes Mellitus, Fukuoka University School of Medicine
