630 原 著 第72回 日本感 染症 学 会学 術講 演会 座 長推 薦論 文
感染症 関連血球貪食症候群 の臨床 的検討
久留米大学 第一内科白石
香
田中
健
大窪
恭光
坂本
昭彦
城島
浩人
深堀
茂樹
藤松 由起子
白石
恒明
本田
順一
大泉耕太郎
(平成10年8月3日 受 付) (平成12年5月29日 受 理)Key words: hemophagocytic syndrome, cytokine, adhesion molecule
要 旨
成 人 血 球 貪 食 症 候 群(HPS)は ほ と ん どが 二 次 性 で あ り,各 種 感 染 症 や 悪 性 腫 瘍 等 種 々 の 疾 患 に 続 発 し 時 に重 篤 な 転 帰 を と る 。 な か で も感 染 症 関 連HPS(IAHS)は ウ イ ル ス,細 菌,真 菌 感 染 症 等 を契 機 に 発 症 し,日 常 診 療 中 に し ば し ば 経 験 す る が,HPS診 断 時 原 疾 患 不 明 の 場 合 やIAHS疑 い で も原 困 微 生 物 が 同 定 し得 な い 場 合 も多 い.そ こ で 今 回 我 々 はRPS例 の 発 症 時 検 査 所 見 を 用 い,IAHSと 悪 性 腫 瘍 関 連 HPS(MAHS)と の 比 較,IAHSを ウ イ ル ス 性(VAHS),細 菌 性(BAHS),真 菌 性 に 分 類 し各 々 の 検 査 値 の 比 較 検 討 を 行 な っ た.HPS21例,IAHS11例(VAHS4例,BAHS5例,真 菌2例).MAHSIO 例.こ れ ら の 発 症 時 検 査 所 見(WBC,Hb,Plt,LDH,フ ェ リチ ン,骨 髄 像)サ イ ト カ イ ン(IFNγ, TNFα,IL-6,sIL-2R,M-CSF)接 着 分 子(sICAM-1,sVCAM-1,sELAM-1,sL-selectin)を 用 い,IAHS
とMAHS,IAHSの 原 因 微 生 物 毎 の 比 較 検 討 を 行 な っ た.IAHSとMAHSを 比 較 す る とMAHSは 発 症 時Hb値 が 有 意 に 低 下 し,sIL-2Rが 高 値 の 傾 向 を 示 し た 。IAHS症 例 を 原 因 微 生 物 毎 に 比 較 す る と, BAHSで は 発 症 時pltが 有 意 に低 下 し て お り,sICAM-1,sVCAM-1が 高 値 を示 した.ま たBAHS症 例 は 重 篤 な基 礎 疾 患 を有 し,DICの 合 併 も高 率 で 予 後 不 良 で あ っ た. 〔感 染 症 誌74:630∼637,2000〕 序 文 血 球 貪 食 症 候 群(Hemophagocytic syndrome: HPS)は 発 熱,汎 血 球 減 少,高LDH血 症,肝 機 能 障 害,DIC等 を 来 た し,骨 髄,脾,リ ンパ 節 等 で 血 球 貪 食 す る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 出現 を み る(Fig. 1).成 人 のHPSは ほ と ん どが 二 次 性 で あ り,各 種 感 染 症 や 悪 性 腫 瘍 な ど,種 々 の 疾 患 に 続 発 し,時 に 重 篤 な転 帰 を とる.な か で も感 染 症 関連 血 球 貪 食 症 候 群(Infection associated hemophagocytic syndrome: IAHS)は ウ イル ス,細 菌,真 菌 感 染 症 等 を 契 機 に発 症 し,日 常 診 療 中 しば しば 経 験 す る 。 しか しHPS診 断 時 に 原 疾 患 不 明 の 場 合 や,最 も IAHSが 疑 わ れ る 症 例 で も原 因 微 生 物 が 同 定 し得 な い場 合,ま た 同 定 ま で に 日数 を要 す る為 治 療 の 遅 れ を 招 く場 合 も多 い.そ こ で 今 回 我 々 は 原 因 が 明 確 な 当 科HPS症 例 の 診 断 確 定 以 前 のHPS発 症 時 検 査 所 見 を,IAHSと 悪 性 腫 瘍 関 連 血 球 貪 食 症 別刷 請 求 先:(〒830-0011)久 留 米 市旭 町67 久 留 米大 学 医 学 部 第 一 内科 学 教 室 白石 香 感 染 症 学 雑誌 第74巻 第8号
Fig. 1 Macrophages appearing in the bone marrow (No. 6)
候 群(malignant associated helllophagocytic syn-drome: MAHS)と の 比 較,ま たIAHSを ウ イ ル ス 関 連HPS(virus associated hem()phagocytic syn-drome: VAHS).細 菌 関 連HPS(bacterial asso-ciated hemophagocytic sylldrome; BAHS),真 菌
関 連HPSに 分 類 し 各 々 の 発 症 時 検 査 所 見 を 比 較 し そ の 臨 床 的 検 討 を 行 っ た. 対 象 と 方 法 1990年4月 か ら1997年12月 ま で に 久 留 米 大 学 第 一内 科 を 受 診 し たHPS患 名21例 を 対 象 と し た.HPSの 診 断 に はHemerら の 診 断 基 準1)を 用 い た.す な わ ち711間 以 上の 発 熱,2系 統 以 上の 血 球 減 少,高LDH血 症,骨 髄 に お け る3%以 上の 血 球 貧 食 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 増 加 を 認 め る も の で あ る. そ れ らHPSを 原 疾 患 別 に 分 類 す る と,IAIISは11 例 で そ の う ち4例 はVAHS(ParvoB19virus2例
Epslein-Barr virus: EBV1例, Cytomegalovi-rus:CNIV1例),5例 はBAHS(methicillin resis-tant Staphylococcus aureus:
MRSA4例,Pseudo-monas aeruginosa1例),真 菌(Candida parapsilosis) 2例 で あ る.ウ イ ル ス は 血 清 抗 体 価 及 びPCR法 に
よ り 診 断 し,細 菌 は 血 液 培 養 よ り 同 定,真 菌 は 血
Table 1 Characteristics of the patients with iiemo-phagocytic syndrome
632 白石 香 他
Table 2 Cases of infection associated hemophagocytic syndrome
液 培 養 及 びIVHカ テ ー テ ル 先 端 培 養 よ り検 出 し た 。 残 り10例 はMAHSで 悪 性 リ ンパ 腫5例,成 人T細 胞 自1血病1例,急 性 前 骨 髄 球 性 白 血 病1 例,骨 髄 異 形 成 症 候 群1例,子 宮 体 癌1例,腎 細 胞 癌1例 で あ っ た(Table1). こ れ ら の 症 例 の 原 疾 患 別 転 帰 とHPS診 断 確 定 以 前 の 臨 床 症 状 発 現 時 も し くは 当科 初 診 時 の 発 症 時 検 査 所 見,白 血 球 数,Hb値,血 小 板 数,LDH, フ ェ リチ ン,骨 髄 像(有 核 細 胞 数 とそ の う ち の 血 球 貧 食 マ ク ロ フ ァー ジ の 割 合)をIAHSとMAHS の 間,IAHSの う ち,ウ イ ル ス,細 菌,真 菌 で 比 較 検 討 し た 。 ま た,測 定 可 能 症 例 で は,interferon
gamma (IFNƒÁ), tumor necrosis factor alpha (TNFƒ¿), interleukin-6 (IL-6), soluble inter-leukin-2 receptor (sIL-2R), macrophage-colony stimulating factor (M-CSF)‚̃TƒCƒgƒJƒCƒ“, sol-uble Intercellular adhesion molecule-1
(sICAM-1), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), soluble endothelial leukocyte adhe-sion molecule-1 (sELAM-1), soluble leukocyte
selection(sL-selectin)の 接 着 分 子 も 比 較 検 討 し た.IFNγ は ヒ トIFN-γEASIAキ ッ ト(R)(テ ィエ フ ビ ー),TNF-α は ヒ トTNF-α 測 定 キ ッ ト(R)(日 本 抗 体 研 究 所),IL-6は ヒ トIL-6測 定 キ ッ ト(R)(富 士 レ ビ オ),sIL-2Rは セ ル フ リ ーIL-2R(R)(山 之 内 製 薬),M-CSFは ヒ トM-CSF測 定 キ ッ ト(R)(R& D systems米 国).sICAM-1は ヒ トICAM-1・ ELISA・ キ ッ ト(R)(テ イ エ フ ビ ー),sVCAM-1は ヒ トVCAM-1・ELISA・ キ ッ ト(テ イ エ フ ビ ー)(R),sELAM-1は ヒ トE-SELECTIN・ ELISA・ キ ッ ト(テ イ エ フ ビ ー ア,sL-selectinは ヒ トsL-selectin測 定 用ELISAキ ッ ト(MBL)Rを 用 い て 測 定 し た 。 参 考 基 準 値 は 各 キ ッ トの 添 付 文 書 に よ っ た.検 査 所 見 の 統 計 学 的 検 討 はF検 定 を 施 行 し た の ち,student t検 定 で 行 っ た. 成 績 1. 原 疾 患 と 転 帰 IAHSU例 とMAHS10例 の 転 帰 を 比 較 す る と Table1に 示 す 通 り,MAHS10例 の う ち8例 死 亡 し て お り,MAHSはIAHSに 比 べ て 予 後 不 良 で あ っ た 。IAHS11例 原 因 微 生 物 別 の 転 帰 を み る と, 細 菌 及 び 真 菌 感 染 症 に よ る も の は 悪 性 腫 瘍 や 脳 出 血 等 重 篤 な 基 礎 疾 患 を 有 す る も の が 多 く,特 に BAHSは,5例 全 例 死 亡 と予 後 不 良 で あ っ た(Ta-ble2). 2. 発 症 時 各 種 検 査 所 見 Table3に 今 回 検 討 し たIAHS11例 のHPS診 断 確 定 以 前 の 発 症 時 も し く は 初 診 時 検 査 所 見 を 示 す 。 こ れ らIAHSの 検 査 値(白 血 球 数,Hb値,血 小 板 数,LDH値,フ ェ リ チ ン 値,骨 髄 有 核 細 胞 数 と そ の う ち の 血 球 貧 食 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 割 合)を MAHS10例 の 発 症 時 の 各 々 の 測 定 値 と 比 較 し た (Fig2,Fig3).白 血 球 数 は 平 均 値 を み る と, IAHSに 比 べ てMAHSに お い て 低 下 し て い る が 有 意 差 は 得 ら れ な か っ た 。Hb値 はMAHSに お い て 有 意 に 低 下 し て い た.他 の 検 査 所 見 で はIAHS 感染 症 学 雑 誌 第74巻 第8号
Table 3 The test findings at the onset in infection associated hemophagocytic syndrome とMAHSの 間 に 有 意 差 は 得 ら れ な か っ た.次 に IAHSを ウ イ ル ス に よ る も の(VAHS),細 菌 に よ る も の(BAHS),真 菌 に よ る も の に 分 類 し,各 々 の 発 症 時 検 査 所 見 を 比 較 し た くFig2,Fig.3).血 小 板 数 に お い て 細 菌(BAHS)は 真 菌 に 比 べ て 有 意 に 低 下 し て お り,ウ イ ル ス(VAHS)に 比 べ て も低 下 傾 向 を 認 め た.他 の 発 症 時 検 査 所 見 で は 三 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 3. 発 症 時 サ イ ト カ イ ン値 VAHS,BAHS,MAHSの 測 定 可 能 例 に お い て,発 症 時 の 血 清 中IFNγ,TNFα,IL-6,sIL-2 R,M-CSFを 測 定 し た.IL-6,sIL-2R,M-CSF はFig.4に 示 す よ う に 高 値 を 示 し た.IAHSと MAHS間 で 比 較 す る と,sIL-2Rに お い てIAHS
に 比 べ て,MAHSが 高 値 を 示 す 傾 向 が 得 ら れ た. VAHSとBAHSの 間 で は 有 意 差 は 認 め な か っ た 。 4. 発 症 時 接 着 分 子 値 測 定 可 能 症 例13例(VAHS3例,BAHS4例, MAHS6例)に お い て,sICAM-1,sVCAM-1, sELAM-1,sL-selectinを 測 定 し た.Fig.5に 示 す よ う にsICAM-1,sVCAM-1は13例 中12例 で 高 値 を 認 め,特 にBAHS症 例 で はMAHSに 比 し sICAM-1は 有 意 に 高 値 を 示 し,sVCAM-1で も 高 値 の 傾 向 を 示 し た 。 考 察 IAHSは 感 染 症 を契 機 に 網 内系 組 織 に お け る 血 球 貪 食 マ ク ロ フ ァー ジ の 増 殖 を 主 体 と した 症 候 群 で あ る.近 年 そ の 病 態 は 種 々 の サ イ トカ イ ンの 関 与 に よ り説 明 され て い る.す な わ ち感 染 に よ り活 性 化 され たTリ ンパ 球 に よ り産 生 され たIFNγ, M-CSFは 次 に マ ク ロ フ ァー ジ を活 性 化 し,血 球 貪 食 を 促 し,さ ら に 活 性 化 マ ク ロ フ ァ ー ジ は TNFα,IL-1,IL-6等 の 炎 症 性 サ イ トカ イ ン を 放 出 す る.こ れ ら炎 症 性 サ イ トカ イ ンに よ り発 熱 や 汎 血 球 減 少 等 多 彩 な 臨床 症 状 が 惹 起 され る とい う もの で あ る.HPSで 上 昇 す る こ とが 報 告 さ れ て い るサ イ トカ イ ン2)∼5)のう ち,今 回血 清 中IFNγ, TNFα,IL-6,sIL-2R,M-CSFを 測 定 し,IL-6, sIL-2R,M-CSFの 高値 を得 た.sIL-2Rは,悪 性 リ ンパ 腫 を 含 むMAHSでIAHSに 比 し,よ り高 値 を示 し た.サ イ トカ イ ンは またHPSの 予 後 因 子 と し て も 指 標 と な る.こ れ ま で にIFNγ,TNF, sIL-2R,ま たIFNγ ・sIL-2Rと 組 み 合 わ せ てIL-6の 上 昇 例 は 予 後 不 良 で あ る と の 報 告 が あ る6) IAHSに お け る サ イ トカ イ ン の 測 定 は 病 態 の 把 握 に と ど ま らず,重 症 度,予 後 判 定 に お い て も重 要 で あ る と考 え られ る. さ ら に我 々 は,サ イ トカ イ ン と そ の 発 現 に 密 接 な 関 連 を もち 炎 症 性 疾 患 や 悪 性 腫 瘍 な ど で上 昇 す 平 成12年8月20日
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Fig. 2 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-rus, bacteria, fungus) on the test finding
Fig. 3 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-rus, bacteria, fungus) on the test finding
Fig. 4 The comparison between infection associated hemophagocytic syndrome and malignant associated hemophagocytic syndrome and among the infection associ-ated hemophagocytic syndrome cases classified by pathogenic microorganism (vi-rus, bacteria) on the cytokines
Fig. 5 The comparison among virus associated hemophagocytic syndorome, bacte-rial associated hemophagocytic syndorome and malignant associated hemophago-cytic syndorome on adhesion molecules
636 白石 香 他 る接 着 分 子(sICAM-1,sVCAM-1,sELAM-1, sL-selectin)に 注 目 し測 定 した.す る とIAHS(特 にBAHS)で はsICAM-1,sVCAM-1は 著 明 上 昇 して お り,IAHSの 中 で はBAHS例 は予 後 不 良 で あ っ た こ と を考 え あ わ せ る と,こ れ ら接 着 分 子 は 炎 症 の 強 度 の み な らず,IAHSの 重 症 度 を反 映 し て い る可 能 性 も あ り,今 後 も症 例 を集 積 し検 討 し て い き た い. しか し,サ イ トカ イ ンや 接 着 分 子 の 測 定 は現 在 の と こ ろ,結 果 が 出 る ま で 日数 を 要 し,数 日 の う ち にDICや 多 臓 器 不 全 等 で 重 篤 と な り 得 る IAHSの 迅 速 診 断 に は適 さな い.そ こ でHPS発 症 早 期 の ル ー チ ン検 査 所 見 が,HPSの 原 疾 患 や, IAHSの 原 因 微 生 物 の 推 測,重 症 度 ・予 後 の 判 定 や そ れ に よ る治 療 選 択 の 指 標 とな り得 な い か を 検 討 した.診 断 確 定 時 に はHPSの 診 断基 準1)を満 た す こ とが 最 低 条 件 で あ る 為,各 々 の 測 定 値 に あ ま り差 は 認 め られ な い.そ こ で発 熱 な どの 臨 床 症 状 発 現 時 や,初 診 時 で 骨 髄 に お い て 血 球 貧 食 マ ク ロ フ ァー ジの 増 加 を確 認 し た時 点 で の 白 血 球 数,Hb 値,血 小 板 数,LDH値,フ ェ リチ ン値,骨 髄 像 を, IAHSとMAHS,IAHSをBAHS,VAHS,真 菌 HPSに 分 類 し比 較 した と こ ろ,LDH,フ ェ リチ ン, 骨 髄 像 で は有 意 差 は得 ら れ な か っ た が,末 梢 血 所 見 で は 前 述 の よ う な 結 果 が 得 られ た.す な わ ち病 初 期 で はIAHSはMAHSに 比 しWBC,Hb値 の 低 下 は 比 較 的 軽 度 で,血 小 板 数 は両 群 間 に 有 意 差 を 認 め な い もの の,IAHSを,原 因微 生 物 毎 に 分 類 す る と,予 後 不 良 で あ っ たBAHSで は血 小 板 数 の 低 下 を認 め た. そ こで 血 液 内 科 の み な らず 各 科 何 らか の 基 礎 疾 患 の 経 過 中 に 発 熱,血 球 減 少 出 現 の 際 に は,早 期 に骨 髄 穿 刺 を 施 行 し,血 球 貧 食 像 を認 め た場 合 は IAHSを 念 頭 に お き,頻 回 の 血 液 培 養 や,血 清 学 的 ウ イ ル ス,真 菌 検 査 等 施 行 し,さ ら にIAHSの 中 で もBAHSは 特 に重 症 化 す る可 能 性 も あ る為,原 因微 生 物 の 同 定 を ま た ず,経 験 的抗 菌 剤 投 与 を 開 始 す る 必 要 が あ る と考 え られ る.ま た 早 期 よ り白 血 球 減 少,貧 血 が 重 度 で あ る場 合 に は 悪 性 腫 瘍 の 介 在 を疑 い全 身 検 索 を行 い,血 小 板 数 の 低 下 が 著 明 な場 合 に はDIC症 候 群 の 有 無 の 検 索,治 療,ま た 重 症 化 を 予 測 し,IAHSと い え ど も感 染 症 の 治 療 の み な らず,ス テ ロ イ ド療 法,血 漿 交 換,VP16 等 のHPSと して の 早 期 治 療 開 始 も必 要 で あ る と 考 え られ た.以 上,IAHSの 早 期 診 断,治 療 開始 の 為,今 後 さ らに 症 例 を 集 積 し,検 討 して い きた い. 文 献
1) Henter J-I, Elinder G, Ost A et al.: Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Sem Oncol 1991; 18: 29-33.
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4) Imashuku S, Hibi S, Fujiwara F et al.: Haemo-phagocytic lymphohistiocytosis , interferon-gam-ma-naemia and Epstein-Barr-virus involvement. Br J Haematol 1994; 88: 656-658.
5) Imashuku 5, Hibi S, Fujiwara F et al.: Hyper-int-erleukin (IL)-6 naemia in hemophagocytic lym-phohistiocytosis. Br J Haematol 1996; 93: 803-807.
6) Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S: Hypercytokine-mia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15: 92-98.
Clinical Study of Infection Associated Hemophagocytic Syndrome
Kaori SHIRAISHI, Ken TANAKA, Yasumitsu OKUBO, Akihiko SAKAMOTO, Hiroto JOJIMA, Shigeki FUKAHORI, Yukiko FUJIMATSU,
Tsuneaki SHIRAISHI, Junichi HONDA & Kotaro OIZUMI First Department of Internal Medicine, Kurume University School of Medicine
Hemophagocytic syndrome (HPS) causes pancytopenia, increased blood LDH level, liver dys-function, DIC, etc. with macrophages appearing in the bone marrow, spleen, lymph nodes, etc. Adult HPS is mostly secondary to various infections, malignant tumors, etc. and sometimes has a serious outcome. Particularly infection associated HPS (IAHS) is trigged by viral, bacterial and fungal infec-tions. The cases of unknown primary disease and suspected IAHS of unindentified pathogenic micro-organism are often encountered in the clinical setting,
The authors compared IAHS and malignant associated HPS (MAHS) and classified IAHS into viral associated HPS (VAHS), bacterial associated HPS (BAHS) and fungal types to compare the test values based on the test findings at the onset in the HPS cases treated at our Department. The pa-tients consisted of 21 HPS cases, 11 IAHS cases (VAHS 4, BAHS 5, fungal 2) and 10 MAHS cases. Based on the test findings (WBC, Hb, Plt, LDH, ferritin, myelogram, cytokines, [IFN a, TNF 7, IL-6, sIL-2R, M-CSF], adhesion molecules [sICAM-1, sVCAM-1, sELAM-1, sL-selectin]) at the onset, a comparison between IAHS and MAHS and among the IAHS cases classified by pathogenic microor-ganism was made. In the comparison between IAHS and MAHS, the Hb value was significantlly de-creased and sIL-2R tended to be inde-creased at the onset in MAHS. When comparing the IAHS cases by pathogenic microorganism, Plt was significantly decreased and sICAM-1 and sVCAM-1 were in-creased at the onset in the BAHS, The BAHS cases had serious underlying diseases and poor progno-sis with high incidence of DIC complications. We are going to accumulate more cases for early diag-nosis and treatment of IAHS.
