リンパ性白血病（急性・慢性）
薄 井 紀 子
Key words : Chemotherapy, Minimal residual disease, Prognostic factors, Philadelphia-positive ALL
はじめに
リンパ系白血病には，急性リンパ性白血病（acute
lymphoblastic leukemia: ALL）と慢性リンパ性白血病
（chronic lymphocytic leukemia: CLL）がある。ALL は造 血幹細胞に近いリンパ前駆細胞の，CLL は成熟リンパ 球の腫瘍性疾患である。 わが国の白血病発症頻度は 10 万人に約 6 人とされ， ALL の 発 症 は 年 間 約 2,300 人 で 成 人 急 性 白 血 病 の 20∼25％，小児の 75∼80％を占めていると推定され る1∼3)。年齢別罹患率は乳幼児期と 50 歳以降の二つの ピークを認めている。ALL の原因は不明であるが，ト リソミー 21（Down syndrome）や Klinefelter 症候群な どの染色体異常を有する先天性疾患や，Fanconi 貧血，
Bloom症候群，ataxia-telangiectasia などの遺伝性疾患で
は ALL の発症リスクが高いと言われており，発症に遺 伝子の関与が示唆される。また，human Epstein-Barr
virus（EBV）が成熟 B 細胞 ALL の発症に関与しており，
この他にも，ある種のウイルス感染などが ALL の発症 に関与する可能性がある4)。 CLLは，小型成熟 CD5+Bリンパ球の血液中，骨髄中 そしてリンパ組織の単クローン性増殖を特徴とする腫瘍 と定義され，欧米では全白血病の約 3 割を占める頻度の 高い白血病である5)。しかし，わが国では白血病全体の 5％と稀であり，非典型例や T 細胞性の割合が欧米に比 して多いとされる6, 7)。CLL は，小リンパ球性リンパ腫
（small lymphocytic lymphoma: SLL）と同じ細胞起源を 有し，比較的緩徐な経過を取ることを特徴としている。 CLLの発症年齢の中央値は 67 歳，男性は女性の 2 倍， 診断時約 8 割の患者でリンパ節腫大と約 5 割の患者で脾 腫を有する。CLL の原因は不明であるが，上述の如く 発症頻度が欧米人と日本人などアジア人との間に大きな 違いがある事から，遺伝子の変化が発症に関与している ことが疑われる。 ALLと CLL は，急性と慢性といった病悩期間の長短 だけでなく，生物学的に異質な白血病であり，その治療 法はそれぞれ異なる。ここでは，成人 ALL および CLL の治療における現況と今後の展望について検討する。
I
．ALL の治療法
1．成人 ALL の治療の概要 初発 ALL の治療は，リンパ系腫瘍に有効性の高い抗 がん薬の多剤併用療法が主体となり，（1)白血病細胞の 除去と骨髄の正常な造血能の回復，（2)治療に抵抗性の クローンの発現を抑制，（3)ALL 細胞が逃げ込みやすい （サンクチュアリー）部位（中枢神経や精巣）への予防， （4)微小残存白血病（minimal residual disease: MRD）の除去を目標として施行される。治療様式は寛解導入療法 （remission induction therapy: IND），寛解後療法の地固 め療法（consolidation therapy:
CON），維持療法（main-tenance therapy: MTN）の 3 つの治療フェーズから成り
立つ8∼11)。同種造血幹細胞移植療法（allogeneic
hemato-poietic stem cell transplantation: allo-HSCT）は寛解後療
法の重要な治療法の一つであり，また，中枢神経（cen-tral nervous system: CNS）浸潤の予防は，IND および
CON中に適切に行われる。
わが国の Japan Adult Leukemia Study Group（JALSG: 日本成人白血病共同研究グループ）の JALSG ALL97 studyは12)，海外の治療レジメン9, 13∼15)を参考に開発さ れた治療法の Phase II study である。シクロフォスファ ミド（cyclophosphamide: CPM），ダウノルビシン（dau-norubicin: DNR），ビン ク リ ス チ ン（vincristine: VCR）， プレドニゾロン（prednisolone: PRD），アスパラギナーゼ （L-asparaginase: ASP）の 5 剤による IND 療法-大量メト トレキセート（high-dose-methotrexate: HD-MTX），大
東京慈恵会医科大学内科学（腫瘍・血液）
臨床血液学 今後の展望（2012 年版）―リンパ系疾患―
量シタラビン（high dose-cytarabine: HD-Ara-C）を含む
CON 療 法 -メ ル カ プ ト プ リ ン（mercaptopurine;
6-MP），VCR，MTX，PSL による CR 後 2 年間の治療法
である。404 人が登録され，74％の CR が得られたが，
5 年 -全 生 存（overall survival: OS）率 は 32％ で あ り，
Philadelphia染色体陽性 ALL（Ph+ALL）116 人の成績
の悪さが要因の一つである（図 1）。この成績は，海外 の代表的な治療法と比較して遜色はないが（表 1），小 児 ALL の長期生存率約 80％と比較すると，成人 ALL の 治療成績の向上は不十分である。 これまで施行された多くの国内外の臨床研究より，年 齢，診断時の白血球数，細胞・分子遺伝学的背景（染色 体異常），白血病細胞の表面形質，治療への反応性（完 全寛解の到達期間）など重要な予後不良因子が抽出され ている。最近では，これらの因子を基にリスク分類がな され，リスクに応じた治療戦略を選択して，ALL の治 療成績を向上させる試みが施行されるようになった。 2．Ph+ALL（9;22 転座 ALL）
Ph+ALLは，JALSG ALL97 の成績でも示されたよう
に，最も予後不良な染色体異常を有するサブタイプであ り，成人 ALL の 25∼30％を占める。9;22 転座で Ph 染 色体上に形成される BCR-ABL1 融合遺伝子の産物であ
る BCR-ABL チロシンキナーゼは，Ph+ALL発症に深く
関与する分子である。この分子を標的とした ABL チロ シンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor: TKI)-イ
マチニブ（imatinib: IMA）が，Ph+ALLの治療に組み込
まれ，治療成績の改善がみられるようになった2, 3, 16∼22)。
JALSGの開発した IMA 併用化学療法による治療方法
（JALSG Ph+ALL 202）は，IMA と化学療法を併用し，
CR到達後は可能な限り Allo-HSCT を施行するプロト
コールである。初発 Ph+ALLに対し CR 率 96％，2 年無
再発生存率 51％と従来の治療法を遙かに上回り19, 20, 23)，
米 国 MD Anderson Cancer Center の Hyper
C-VAD+IMA の 成 績 と 同 等 の 成 績18, 21)を も た ら し た。 IMAを含む併用療法の有用性は欧米でも確認された（表 2)23∼27)。 Ph+ALLでは，BCR-ABL1 の検索という形で MRD の 検出が可能であり，分子レベルの CR 評価が容易であ る。表 2 に示されたように，IMA 併用化学療法により， 38∼86％に PCR で BCR-ABL1 の未検出（陰性化）の深 い CR が 得 ら れ た こ と は 興 味 深 い。こ れ ま で，Allo-HSCT以外に得ることが難しい分子遺伝学的 CR（mo-lecular CR: MolCR）を，化学療法だけでも得られる可 能性が示された。JALSG study では，長期の観察で， Allo-SCTを施行し得なかった患者では，CR 持続は比較 的短期間であること28, 29)が示されたが，一方で，CR 中 の死亡原因のかなりの部分を Allo-HSCT 関連毒性が占 めており（表 2），Allo-HSCT の役割を再検討する必要 があるかもしれない。 IMA併用化学療法の問題点として，IMA への耐性や， 高齢者 Ph+ALLへの至適治療法の未確立などが挙げら れるが，これらは，新規 TKI の開発などで克服可能で ある。実際に，第二世代 TKI のダサチニブ（dasatinib:
DAS）やニロチニブ（nilotinib: NIL）は，IMA
併用療法で再発・抵抗性 Ph+ALLのサルベー
ジ療法として有用であり，DAS では，既に初
回療法に用いる試みもなされている30)。
IMAと DAS のどちらの TKI が有用であるか
については，今後の臨床研究が明らかにすると 思われるが，今後の成人 ALL 治療においては， 初診時に Ph 染色体（BCR-ABL）の有無を検索 し，Ph+ALLであれば，TKI を含む治療戦略を 選択することが推奨される。 3．思春期・若年成人 ALL に対する治療法 小 児 ALL 治 療 の パ イ オ ニ ア は Berlin-Frankfurt-Muenster（BFM）グループで，1980 年代に開発した治療法は，多剤併用化学療法に よる IND 療法および CON 療法と後期の強化 併用療法からなり，その後の成人 ALL の治療 法の基礎にもなっている。前述のように，小児 ALLの治療成績は，寛解率 9 割，長期生存率 8 割と，この 20 年間で著明に改善している。こ れは，成人に比べて小児 ALL 自体が生物学的 に予後良好なサブタイプが多いことに加えて， 予後因子に基づくリスクに応じた適切な治療選 択（risk-adapted treatment: RAT）を導入させ たことに拠っている。 初診時の年齢，染色体所見，生物学的特徴に 加えて IND 後の MRD レベルは，RAT の決定 上大変重要な要素であり，これらを踏まえた予 後因子は，種々の臨床試験で用いられている （表 3)31∼33)。 ALL治療の中で，15 歳から 21 歳の思春期・
若年成人（adolescents and young adults:
AYA)-ALLは，内科にとっては若年者であり予後良
好のグループに属するが，小児科にとっては年 齢 が 高 く 予 後 不 良 と さ れ た。し か し，Dana
Farber Cancer Instituteで，1991 年 か ら 2000
年までに小児科で治療された 15∼18 歳の ALL 患者は，5 年-無イベント生存（event-free
sur-vival: EFS）率が 78％で，1∼10 歳の 85％と有
意差はなかった34)。
Children=s Oncology Groupは，小児 ALL を
対象とした地固め療法の強度と成績を評価する CCG1961試験において，16∼21 歳の ALL 患者 の 5 年 EFS 率 と OS 率 が そ れ ぞ れ 71.5％， 77.5％であり，小児 ALL で予後不良の年齢層 でも長期 CR 維持が可能であることを示唆し た35)。 表 1 成人急性リンパ性白血病に対する国内外の初回治療プロトコールとその成績 治療プロ トコール 報告年 寛解導入療法 Induction 地固め療法 Consolidation CNS pr ophylaxis 維持療法 Maintenance No of Pts Median Age （ range ） ％ CR ％ ED ％ OS JALSG ALL97 2010 12 ） CPM, DNR, VCR, PSL, ASP CPM, DOX Ara-C, VCR, MTX, ETP
, 6MP , DEX, MIT MTX, Ara-C, DEX VCR, PSL, MTX, 6-MP 404 38 yo （ 15 ∼ 64 ） 74 5 3 2（ 5Y ） CALGB 8111 1995 13 ） CPM, DNR, VCR, PSL, ASP CPM, 6MP , Ara-C, VCR, ASP DOX, CPM, 6-TG MTX, WBI VCR, PSL, MTX, 6-MP 197 32 yo （ 16 ∼ 80 ） 85 9 5 0（ 3Y ） MRC XII/ECOG E2993 2005 9） DNR, VCR, ASP , PSL, MTX CPM, Ara-C, 6-MP , MTX HD-MTX , ASP Allo-HSCT , Auto-HSCT , or Ara-C, ETP , DEX DNR, CPM, Ara-C, 6-TG MTX, WBI, SR T Ara-C VCR, 6-MP , PSL, MTX 1,521 293 1,153 533 590 NA （ 15 ∼ 59 ） 91 83 （ Ph ＋ ） 93 （ Ph − ） 97 （ SR ） 90 （ HR ） NA 38 （ 5Y ） 25 （ 5Y ） 41 （ 5Y ） 54 （ 5Y ） 29 （ 5Y ）
CALGB: Cancer And Leukemia Study Gr
oup, JALSG: Japan Adult Leukemia Study Gr
oup, MRC:
Medical Resear
ch Council, ECOG: Easter
n
Clinical Oncology Gr
oup,
CR: complete r
emission, ED: early death, OS: overall sur
vival, DNR: daunor
ubicin, CPM: cyclophosphamide, VCR: vincristine, PSL:
pr
ednisolone, ASP: L-asparaginase,
6MP: 6-mer
captopurine, DOX: doxor
ubicin, Ara-C: cytarabine, MTX:
methotr
exate, 6TG: 6-thioguanine, IDR: idar
ubicin, MIT
: mitox
antr
one, ACR: aclar
ubicin,
G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor
, ETP: etoposide, mPSL:
methyl PSL, WBI:
whole brain ir
radiation, SR: standar
d risk, HR: high risk,
Ph ＋ : Philadelphia chr omosome-positive, Ph − : Philadelphia chr omosome-negative
そこで，15∼21 歳の AYA に対し て，成人型治療と小児型治療の後方
視的比較試験が施行された。Can-cer and Leukemia Group B
（CALGB）と Childrens Cancer
Group（CCG）は 1998 年∼2001 年 に 双 方 の 治 療 研 究 に 登 録 さ れ た 16∼20 歳の AYA-ALL321 人を解析 し，CR 率は双方 90％であるが，7 年 -EFS と OS は，CCG は 63％ と 67％であったのに対して，CALGB では 34％と 46％と有意に低いこと を示した36)。同様の解析は，欧米 の治療グループで行われ，表 4 に示 すように，いずれも，CR 率は同等 だが，EFS と OS は小児型治療が成 人型治療を上回った36∼41)。ただし， フィンランドにおける比較では， AYA-ALLに対する成人型治療法が 小児型に類似していることから，5 年-EFS と OS はそれぞれ小児型が 67％ と 77％ で，成 人 型 の 60％ と 70％と有意差はなかった42)。 CALGB-CCGの解析で，成人型と 小児型治療の相違について，以下の 点が挙げられた。CCG 治療群（小 児型）では，IND-CON 療法で，非 骨髄抑制薬剤（副腎皮質ステロイド 剤，VCR，ASP）の投与量が多い点， CNS白血病予防を治療早期から繰 り返し頻回に施行する点，そして， 全体の治療期間が長い点である。ま た，MTN 療法も CALGB 治療群に 比べて長かった36)。 AYA-ALLに対しては，小児型治 療を行うことで，治療成績の向上が 図れる可能性が示唆され，欧米や JALSGでは，小児科と同じ治療プ ロトコールの安全性と有用性を検討 している。 小 児 型 治 療 が AYA を 超 え て 30∼35 歳代まで応用が可能となれ ば，成人 ALL 治療成績の向上が期 待できる。 4．MRD に基づく治療戦略 ALL治療の成否は化学療法への 表 2 成人 Ph ＋ALL に対するイマチニブ併用化学療法の比較 （文献 11 表 6 より引用） パラメータ 治療研究グループ名 MDACC 18 ） （ N＝ 20 ） Koea 23 ） （ N＝ 20 ） GMALL 24 ） （ N＝ 92 ） JALSG 20 ） （ N＝ 80 ） GRAALL 25 ） （ N＝ 45 ） PETHEMA 26 ） （ N＝ 32 ） NILG 27 ） （ N＝ 59 ） IND レジメン /使用治療薬 Hyper-CV AD DNR, VCR, PDN, ASP DEX, CPM, VCR, DNR, ASP , Ara-C, MP CPM, DNR, VCR, PDN DNR, CPM, VCR, ASP , PDN, MIT , AraC, DEX VCR, DNR, PDN VCR, IDR, ASP , PDN イマチニブ mg/ 日 600 600 400 600 600 400 600 CR 率（ ％ ） 93 95 95 96 96 90 92 HSCT 施行率（ ％ ） 80 75 77 71 48 78 72 IND 時の死亡率（ ％ ） NR 5 7 2.5 5 7 4 CR 中の死亡 16 10 （ by HSCT ） 52 7（ by HSCT ） 11 （ 9 by HSCT ） 35 （ by HSCT ） 22 （ 15 by HSCT ） OS （ ％ ） 75 at 20 months 60, at 2.5 years 36 ∼ 43, at 2 years 61, at 1 year 65, at 1.5 year 30, at 4 years 38, at 5 years PCR 陰性率（ ％ ） 59 72 52 71 38 86 40
MDACC, MDAnderson Cancer Center; GMALL, Ger
man Multicenter Study Gr
oup for Adult ALL; ALSG, Japan Adult Leukemia Study Gr
oup;
GRAALL, Gr
oup for Resear
ch in Adult ALL; PETHEMA, Pr
ograma Español de T
ratamientos en Hematologia; NILG, Nor
ther n Italy Leukemi a Gr oup; Hyper-CV AD, hyper
fractionated cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, dexamethasone plus methotr
exate, high-dose cytarabine;
DNR, daunor
ubicin; VCR, vincristine;
PDN, pr
edinisone; ASP
, asparaginase; DEX, dexamethasone; CPM, cyclophosphamide; IDR, idar
ubicin; Ara-C, cytarabine; MP
, 6-mer ca ptopurine; MIT , mitoxantr one; CR, complete r emission; HSCT
, hematopoietic stem-cell transplantation; OS, overall sur
反応性で決定される。IND 療法の第 1 コース（3∼5 週 間）で CR が得られること，末梢血液および骨髄から速 やかに ALL 細胞が消失すること，PRD 治療への反応性 が良いことは，良い治療効果が期待される。こうした初 回治療の反応性を確実に評価できるのは，MRD の検出 である。 MRDは，顕微鏡下では検出できない ALL 細胞の残存 と定義され，CR に到達直後では，未だ 1010個の ALL 細 胞が検出される。IND+初回 CON 療法の直後（治療開 始より 4∼22 週）に MRD レベルが≧10,4個（0.01％） では，化学療法への耐性が内在し，短期間に再発する可
能性が高い43, 44)。MRD は，multichannel flow cytometry
（MFC）や real-time polymerase chain reaction（RQ-PCR） を 用 い て，10,000∼100,000 の 正 常 細 胞 か ら 1 個 （0.01∼0.001％）の感度で検出される45)。MFC 法では， ALL細胞に表出される種々の抗原（B 細胞性 ALL であ れ ば，CD19/ CD34/ TdT/ CD10/ CD22/ CD45/ CD38/ CD45，T 細胞性 ALL であれば，TdT/CD2/cCD3/CD5/ CD7などが用いられる）を組み合わせて MRD を検出 する。 PCR法では，染色体異常に伴う分子異常（BCR-ABL1, MLL-AF4），あるいは，免疫グロブリンの再構成や T 細 胞受容体シークエンス（TCRb/g/d, IgH, IgK-Kde）など で MRD を検出する（BCR-ABL1 については Ph+ALLで 既述した）。検出技術のバラツキを考慮し，現時点では， 0.01％以上の ALL 細胞を検出された場合を MRD 陽性と 定義している。 ドイツグループでは，表 3 に示すような標準リスクの 成人 ALL で，初回 IND で CR 導入された患者について MRD を検出し，その予後を検討した43)。196 人中の 10％が治療 11 日目と 24 日目の MRD が 0.01％未満とな り，3 年再発率は 0％との低リスク群であることを見い だした。23％の患者は，治療 16 週でも MRD>0.01％と 陽性であり，94％が再発した高リスク群とし，これ以外 を中間リスク群とすると，中間リスク群では 47％が再 発した。MRD の検索で再発リスクを把握できれば， allo-HSCTの選択46)や標的分子を標的とした新薬の組込 みを含めた寛解後療法の改良が可能となる。小児 ALL 治療のように，MRD に基づく寛解後療法の選択は， Ph+および Ph,ALLの全ての成人 ALL で，治療成績の 向上に欠かせない戦略となろう。
II
．CLL の治療法
1．概 要CLLの診断は The International Workshop on Chronic
Lymphocytic Leukemia（IWCL）のガイドラインの診断
基準47)や，これを考慮した本邦の取り扱い規約48)に準 拠する。Rai および Binet 分類による病期・リスク分 表 3 ALL 治療における予後因子リスク分類 因子 予後標準/標準リスク 予後不良/高リスク 成人 ALL 年齢 ＜35 歳 ＞60 歳 診断時白血球数（×109/l） ＜30 ＞100
免疫形質 Cortical T cell Earky T cell, Mature T cell
細胞遺伝学的所見 BCR-ABL1 MLL-AF4/other MLL Hypodiploidy（染色体数）＜44 Complex（ 5 abnormalities） IND 療法後の MRD ＜0.01％ 0.01％ 予後良好/低リスク 予後不良/高リスク 小児 ALL 年齢 1∼9 歳 ＜1 歳あるいは 10 歳 診断時白血球数（×109/l） 50 ＞50
免疫形質 Precursor B cell Early thymic precursor
細胞遺伝学的所見 Hyperdiploidy（染色体数）＞50 ETV6-RUNX1 Hypodiploidy（染色体数）＜44 BCR-ABL1 MLL-AF4/other MLL IND 療法後の MRD ＜0.01％ ＞1％
類49, 50)に基づく予後予測が可能である。CLL の治療は
原疾患への治療と合併症に対する治療より成り立つが， 治癒をもたらす治療法は確立されておらず，また CLL の患者の大半は高齢者であることから，リンパ球増加だ けで無症状の場合は，治療を控える Watch and Wait 治 療も選択しうる。治療のタイミングは，（1)貧血や血小 板減少が進行する Rai 分類システムの病期 III/IV か Binet分類システムの病期 C，（2)病気に関連する症状 （脱力感，盗汗，体重減少，有痛性リンパ節腫脹，発熱） の発現，（3)病気の進行（リンパ球の倍加速度が 6 ヵ月 未満，リンパ節，脾臓，肝臓の急速な腫大）やびまん性 大細胞 B リンパ腫等への形質転換をきたす場合のいず れかを認めた場合とされる。しかし，最近では，予後不 良因子を有する患者では早期から治療を行うことも検討 されている。 2．予後因子 CLLの予後予測は，Rai 分類および Binet 分類の病期 が進行するほど不良となる。Rai 分類の生存期間中央値
は49)，0 期：150 ヵ月，I 期 101 ヵ月，II 期 71 ヵ月，III
および IV 期 19 ヵ月，Binet 分類のそれは50)，B 期：84 ヵ
月，C 期 24 ヵ月である。これ以外の予後因子として， 診断時の年齢，血清 b2 ミクログロブリン（b2M）値， リンパ球絶対数（ALS），染色体異常，CD38 陽性細胞比
率，免疫グロブリン重鎖可変部（IgVH
）の変異，zeta-associated protein of 70kDa（ZAP-70）の発現率などが挙
げられる47, 51∼53)。11 番染色体長腕欠損 ,del(11q)と 17 番染色体短腕欠損 ,del(17p)は予後不良であり，13 番 染色体長腕欠損 ,del(13q)は予後良好，正常核型と 12 番染色体トリソミーは，予後中間群とされ。 3．CLL の初期治療 臨床症状を有する symptomatic CLL の初期治療とし て，プリン誘導体のフルダラビン（fludarabin: FLD）や クラドリビン（cladribine: CLD），アルキル化薬のクロ ラ ム ブ シ ル（chlorambucil: CLB）や ベ ン ダ ム ス チ ン （bendamustine:
BDM），モノクローナル抗体薬（mono-clonal antibody: MoAb）の リ ツ キ シ マ ブ（rituximab:
RTX）やアレムツズマブ（alemtuzumab: ALM）の単独 あるいはこれらの併用療法が用いられ，標準的治療法の 確立に向けた種々の臨床試験が遂行されている。米国 NCCNが提唱する CLL の初期治療を表 5 に示した。 （1）CLB 治療法 重篤な副作用なく増加するリンパ球の減少が望める経 口薬剤として，過去 40 年，FLD などのプリン誘導体が 導入される前までは，第一選択薬と広く用いられてき た53∼55)。CR 率は低いが部分寛解（partial response: PR）
を含む全奏効割合（overall response: OR）は 60∼70％ に得られ，合併症を有し FLD など免疫抑制効果の強い 薬剤による治療の適応とならない CLL 患者に対しては 有用な薬剤である53, 56)。ただし，長期投与による二次発 ガン率は，無治療患者に比べて僅かに高い傾向があり， 注意が必要である。 （2）プリン誘導体（FLD, CLD）を含む治療法 大きな無作為化比較試験とメタアナリシス55, 57)が， FLD単独療法は，CR 率および患者の QOL の改善で， CLD療法を上回ることを示した。また，他のリンパ系 腫瘍で有効なアドリアマイシン（adriamycin: ADR）を 含む CAP，CHOP 療法は，FLD 療法に比べて CR 率と OS率が劣ることが示され58)，FLD は CLL 初期治療の 第一選択薬となった。治療効果は，FLD を含む併用療 法でさらに改善され，特に CPM との併用である FC 療 法は，予後不良な 11q, や 17p, を有するサブタイプ にも有効である59)。 後方視的検討では，FLD 治療は無治療群と二次発ガ ンの発症率に差異はなかったが，日和見感染のリスクが 表 4 思春期・若年者 ALL に対する成人型治療法と小児型治 療法の成績比較（後方視的比較） 報告国 対象患者数/ 年齢中央値 CR 率 生存率 米国 成人型 小児型 124/19 197/16 90％ 90％ （7 年 OS） 46％ 67％ フランス 成人型 小児型 100/18 77/16 83％ 94％ （5 年 EFS） 41％ 67％ オランダ 成人型 小児型 73/20 47/12 91％ 98％ （5 年 EFS） 38％ 71％ 英国 成人型 小児型 95/16 150/15 89％ 94％ （2 年 OS） 71％ 80％ 英国 成人型 小児型 67/15∼17 61/NA 94％ 98％ （5 年 OS） 56％ 71％ スウェーデン 成人型 小児型 99/18 36/16 90％ 98％ （5 年 OS） 39％ 74％
CR: complete remission, OS: overall survival, EFS: event-free survival, NA: not available
高く，FLD 関連自己免疫性溶血性貧血（autoimmune
hemolytic anemia: AIHA）の発症，造血幹細胞動員効果
の低下などの問題が指摘されている。FLD と PRD の併 用は，有効性の改善なく，むしろ日和見感染リスクを増 大 さ せ る た め 推 奨 さ れ な い54)。FLD 関 連 AIHA は 2∼8％の頻度とされるが，CPM との併用療法での発症 は稀とされる。AIHA の発症があれば，FLD の再投与は 控えるべきである。有効性と副作用のバランスを考慮し て CLL の治療は選択されるが，CR 率の高さ，および患 者の QOL から，FC 療法はファーストライン治療とし て推奨される。 FLD の 他，CLD や ペ ン ト ス タ チ ン（pentostatine: PTN）の単独・併用療法も FLD と同様の有効性が報告 されている。 （3）MoAb を含む治療法 CLLに表出される CD20 を標的とした RTX と，FLD の併用-FR 療法60, 61)あるいは FLD，CPM との併用-FCR 療法62, 63)は，再発および初期治療で高い有効性が報告さ れている。 CALGB9712 studyの FR 療法は，初期治療として， FLDと RTX を同時あるいは異時併用を比較した第 II 相 試験であるが，CR 率は同時併用が 47％，異時併用が 28％，OR 率は，それぞれ 90％と 77％となり60)，5 年 OS率は 71％となった61)。FCR 療法の OR および CR 率 は 95％と 70％で62)，6 年 OS 率は 77％63)と良好であっ た。FC 療法と FCR 療法の比較試験では，FCR 療法の OS率が FC 療法を上回る成績が報告されているが64)， FR療法および FCR 療法は，いずれも CLL の治療成績 を著明に改善させる可能性が示唆される65)。 抗 CD52MoAb の ALM は，CLB との比較試験で CR 率 24％を含む 83％の高い OR 率と，15 ヵ月という長期 の無進行生存（progression-free survival: PFS）期間をも たらした。特に予後不良な 17p 欠損に対して 64％と高 い有効率が得られた66)。ALM は腫瘍量の大きい CLL で は十分な治療効果が発揮されないため，腫瘍量を減じた 後の寛解後療法での利用に最大限の効果が得られる。 FLDを含む初回治療に続けて地固め療法として ALM の 有用性を検討した臨床第 III 相試験が施行された67)。こ 表 5 慢性リンパ性白血病の初期治療（NCCN ガイドライン 2011 より）53） 1．合併症を有する患者（プリン誘導体治療が不適当） 2．染色体異常の 11q 欠損および 17p 欠損の無い CLL 患者 1）CLB±PRD 療法 2）RTX±STR 療法 年齢＞70 歳または合併症を 有する 70 歳未満の患者 年齢＜70 歳あるいは合併症 を有さない 70 歳以上の患者 1）CLB±PRD 療法 2）BR（BDM, RTX）療法 3）CPM＋PRD±RTX 療法 4）ALM 療法 5）RTX 療法 6）FLD±RTX 療法 7）CLD 療法 Chemoimmunotherapy 1） FCR（FLD, CPM, RTX） 療法 2）FR（FLD, RTX）療法 3） PCR（PTS, CPM, RTX） 療法 4）BR（BDM, RTX）療法 3．染色体異常の 17p 欠損を有する CLL 患者 4．染色体異常の 11q 欠損を有する CLL 患者 1）FCR（FLD, CPM, RTX）療法 2）FR（FLD, RTX）療法 3）HDMT＋RTX 療法 4）ALM±RTX 療法 5）BDM±RTX 療法 年齢＞70 歳または合併症を 有する 70 歳未満の患者 年齢＜70 歳あるいは合併症 を有さない 70 歳以上の患者 1）CLB±PRD 療法 2）BR （BDM, RTX）療法 3）CPM＋PRD±RTX 療法 4） 減量 FCR（FLD, CPM, RTX）療法 5）ALM 療法 6）RTX 療法 Chemoimmunotherapy 1） FCR（FLD,CPM, RTX） 療法 2）FR（FLD, RTX）療法 3） PCR（PTS, CPM, RTX） 療法 4）BR（BDM, RTX）療法 1）∼ 6）と番号の低いほど推奨度が高い
CLB: Chlorambucil, PRD: Prednisone, RTX: Rituximab, STR: Corticosteroids, FLD: Fludarabine, CPM: Cyclophosphamide, HDMT: high-dose methylprednisolone, ALM: Alemtuzumab, BDM: Bendamustine, CLD: Cladribine, PST: Pentostatin
の試験は，初期に重篤な感染症が相次いだため，途中で 打ち切られたが，長期の経過観察で，地固め（CON） 療法で ALM 投与できた患者の PFS 率が，ALM 非投与 の患者と比べて著明に高いことが示された。CON 療法 での ALM は，MRD レベルを持続的に減少させ，毒性 はあるが，長期 OS の改善に大きく貢献する可能性があ る。 （4）BDM を含む治療法 アルキル化薬とプリン誘導体の双方の構造を有する BDMは古くから東ドイツでリンパ腫治療に用いられて おり，アルキル化薬としての抗腫瘍効果が期待できる。 CLLの初期治療として CLB との大規模比較試験で，有 効性が確認され，米国 FDA で認可された。BDM は 100 mg/m2を 30 分点滴で 2 日間を 28 日毎に繰り返して 6 コースまで投与され，68％の OR 率，21.6 ヵ月の長期 PFS期間が得られ，CLB のそれぞれ 31％と 8.3 ヵ月を 有意に上回った68)。 4．再発・難治性 CLL の治療 初期治療で紹介した CLB 以外の治療法は，再発・難 治性 CLL に対する有効性が認められ，初期治療に導入 された。プリン誘導体を含む併用療法，MoAB を含む 治療，BDM による治療法は，CLB で再発・治療抵抗性 CLLのセカンドラインとして選択しうる。FC 療法では 最大で 86％までの OR が，CLD を含む治療では 64％の ORを得るとされる54)。 FLDを含む治療での再発・難治性 CLL では，初期治 療が終了し 6 ヵ月以上の場合は，FC 療法や FCR 療法が 有効となる。初期治療中の再発や CR/PR が得られない 場合は，FLD には抵抗性と判断し，プリン誘導体以外 の治療法や新規薬剤の臨床試験の選択を考慮する。Allo-HSCTは，年齢的に適応となることが少ないこと，移植 後も生存曲線が平坦化しないこと，治療関連死亡率が高 いことなどから，その有用性は十分には検討されていな い54)。 新 規 薬 剤 と し て，抗 CD20MoAb で あ る ofatumu-mab69, 70)，flavopiridol71)，lenalidomide72)な ど が あ り，
第 I/II 相臨床試験で良い成績が得られている。 5．CLL の合併症対策 感染症は頻度高く認められる合併症であり，CLL 関 連の死因の 5 割を占めている。高齢者，進行病期，前治 療 の レ ジ メ ン 数，副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド に よ る 治 療， ALM治療，治療への抵抗性，IgG レベルの低下，好中 表 6 慢性リンパ性白血病の合併症対策（NCCN ガイドライン 2011 より）53） 合併症など 推奨される支持療法 1． 繰り返す呼吸器 感染症 適切な抗菌薬の投与 血清 IgG 値を適切に評価し．IgG＜500 mg/dl ならば IgG 製剤 0.3∼0.5 g/kg の経静脈的投与 化学療法時の IgG レベル＞500 mg/dl に保つ 2．易感染性 プリン誘導体の治療においては，治療中および治療後に生じる感染症の予防 ヘルペス感染症 : アシクロビルや同等の効果を有する薬剤の予防投与 PCP 感染症：ST 合剤や同等の効果を有する薬剤の予防投与 アレムツズマブの治療における感染症 サイトメガロウイルス感染症 : ガンシクロビルの経口/静脈予防投与 3． 自己免疫性血球 減少症 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）：網状赤血球数，ハプトグロビンなどで適切に診断 フルダラビン治療中に合併：フルダラビンを直ちに中止し二度と使用しない 免疫性血小板減少症（ITP）：血小板減少症の原因を骨髄検査で診断
赤芽球癆（pure red blood cell aplasia : PRCA）：Parvo B12 ウイルスの検索，骨髄検査で診断 治療方法： 副腎皮質ステロイド，リツキシマブ，免疫グロブリン静注製剤，シクロスポリン A， 脾摘エルトロンボパグ，ロミプロスチム 4．ワクチン接種 インフルエンザワクチン : 毎年 肺炎球菌ワクチン：5 年ごと 生ワクチンは避ける（例 : 帯状疱疹ワクチン） 5. 輸血・血液製剤 による支持療法 輸血ガイドラインに従った輸血療法 輸血による移植片対宿主病を避けるため，全ての血液製剤は放射線照射
球減少の遷延，CD4 リンパ球数の低下，腎機能低下な どで，感染症頻度が高くなる。CLB による治療で合併 する感染症の多くは細菌性であり，肺炎などの呼吸器感 染症が多い。FLD や ALM など T 細胞免疫抑制効果の 高い治療法では，カリニ肺炎などが多く認められる。再 発・難治性 CLL の治療では，ヘルペスやサイトメガロ ウイルスによる日和見感染症の合併が増加する。予防的 な抗菌薬の投与，ワクチンによる細菌・ウイルス感染の 予防，顆粒球減少に対する G-CSF の投与等を必要とな る。また，CLL に合併あるいは FLD 治療中に合併する AIHAの対策，貧血や血小板減少に対する成分輸血は支 持療法として重要である。NCCN が提唱する CLL の合 併症対策53)を表 6 に示した。 6．わが国の CLL 治療 欧米で初期治療として繁用される CLB が，保険未承 認薬であるため，わが国では CPM の少量経口投与が一 般に用いられるが，OR 率は 2 割を下回る。プリン誘導 体の FLD，CLD はいずれも保険適応薬であり，初期治 療として臨床応用が可能である。RTX は B 細胞リンパ 腫 治 療 に 適 応 が あ る が，血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 （>25,000/ml）がある場合は投与禁忌である。FLD で腫 瘍量を減量させてから RTX を投与する工夫が必要とな る。FLD 治療で再発・難治性 CLL に対しては，ALM を 含めた新規薬剤の開発が進められている。 CLLは稀な白血病であるため，これまでわが国の罹 患頻度が明確ではない。社会の高齢化と共に，わが国で の発症頻度は増加の可能性があり，正確な患者数の把握 から始まり，治療の実態，今後の治療開発の在り方を早 急に決めて行く必要がある。
おわりに
リンパ系白血病の ALL と CLL の治療は，発症年齢の 違いのほかに，前者は診断後直ちに多剤併用化学療法 で，後者は疾患の進行を見極めて 1∼3 剤の併用化学療 法で寛解導入を図る違いがある。しかし，いずれも予後 因子には白血病細胞の細胞遺伝学的変化が含まれ，この 変化に特有の分子異常を捉えた標的療法の開発や，変化 を指標に残存する白血病細胞を検索して除去する共通の 治療戦略が取られる。理想的な治療法は，患者への副作 用が最小で，白血病細胞のみを標的として，これを完全 に除去して治癒を得ることである。優れた新薬の開発 と，その臨床応用に向けた治療研究の積み重ねが，この 理想治療の確立に不可欠となる。 著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関連 して特に申告なし 文 献1）Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Cancer incidence in Japan.
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