この試験情報は一般公開のみを目的に作成されたものです。
この試験情報はあくまで単一の試験から得られた結果であり、この試験の医薬品から得
られるすべての情報を基にした全体的なベネフィットとリスクを反映したものではな
い可能性があります。
医療関係者の皆様は、武田薬品の医薬品のご使用にあたり、必ずそれぞれの国または地
域の添付文書の情報を必ず確認してください。
メトホルミン塩酸塩 ページ： 治験の標題： AD-4833 投与中の 2 型糖尿病患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験 －塩酸メトホルミン投与方法に関する検討－ 治験責任医師名及び治験実施医療機関名： 医療法人 小山イーストクリニック 院長 大橋 博 他、計 50 施設 公表文献：本治験の内容は公表されていない。 治験期間： 最初の被験者の同意取得日 ：2006 年 12 月 28 日 最後の被験者の治験薬投与終了日 ：2008 年 5 月 20 日 開発のフェーズ： 第Ⅲ相 目的：日本人の2 型糖尿病患者を対象として、AD-4833 に塩酸メトホルミン 250 mg 1 日 2 回上 乗せ投与した群を対照とした無作為化二重盲検群間比較法により、AD-4833 に塩酸メト ホルミンを 500 mg 1 日 1 回上乗せ投与した群の有効性（250 mg 1 日 2 回上乗せ投与群に 対する非劣性）及び安全性について検討した。 治験デザイン：多施設共同、層別無作為割付、二重盲検、並行群間比較試験 被験者数（計画時及び登録被験者数）： 【計画時】 無作為化された被験者数：合計 386 例（500 mg 1 回群、250 mg 2 回群 各 193 例） 主要評価項目の評価可能被験者数：合計 366 例（500 mg 1 回群、250 mg 2 回群 各 183 例） 【登録被験者数】 無作為化された被験者数： 合計 413 例 最大の解析対象集団： 合計413 例（500 mg 1 回群：208 例、250 mg 2 回群：205 例） 治験実施計画書に適合した対象集団： 合計 399 例（500 mg 1 回群：203 例、250 mg 2 回群：196 例） 安全性データの解析対象集団： 合計413 例（500 mg 1 回群：208 例、250 mg 2 回群：205 例）
治験依頼者名： 武田薬品工業株式会社 商品名： メタクト配合錠15、同 30 有効成分名： ピオグリタゾン塩酸塩／ メトホルミン塩酸塩 各治験の要約表 申請資料中の該当個所 分冊番号： ページ： （審査当局使用欄） 診断及び主要な組み入れ基準： 1. 対象 日本人の2 型糖尿病患者 2. 選択基準 以下の基準に基づいて被験者の適格性を判定した。 【対照観察期開始時（-12 週）】 1. 2 型糖尿病と診断された者 2. 性別不問、同意取得時の年齢が 20 歳以上 65 歳未満の者 3. 診療区分：外来 4. 本治験の内容を理解し、それを遵守する能力がある者 5. 本治験への参加に先立って、文書により同意が得られる者 6. 妊娠する可能性のある女性（不妊手術を受けていない、閉経前の女性）の場合、対照観 察期から治験期間中を通して適切な避妊の実施（同意・説明文書に記載）に同意する者 【対照観察期8 週後（-4 週）】 7. 対照観察期開始 8 週後（-4 週）の HbA1Cが6.5%以上 10.0%未満の者（小数点第 2 位を四 捨五入） 8. 対照観察期開始 4 週後（-8 週）及び対照観察期開始 8 週後（-4 週）の HbA1Cの差が対照 観察期開始4 週後（-8 週）の HbA1Cの10.0%以内の者 【対照観察期終了時（0 週）】 9. 対照観察期間中、一定の用法用量の AD-4833（15 mg 又は 30 mg/日）で治療している者 10. 対照観察期間中、一定の食事療法を実施している者 3. 除外基準： 以下の基準のいずれかに該当する被験者は本治験の対象としなかった。 【対照観察期開始時（-12 週）】 1. 1 型糖尿病と診断された者 2. 心不全の合併又は既往のある者 3. 臨床的に明らかな肝機能障害のある者〔例えば、-12 週の臨床検査において AST（GOT）、ALT（GPT）のいずれかが基準値上限の 2.5 倍以上の者〕 4. 臨床的に明らかな腎機能障害のある者（例えば、-12 週の臨床検査においてクレアチニン 値が基準値上限の1.5 倍以上の者）
5. 重篤な心疾患、脳血管障害を有する者、又は膵臓、血液等に重篤な疾病を有する者 （例えば、入院治療が必要である者又は対照観察期開始前26 週間以内に入院治療を行った者） 6. 悪性腫瘍を合併している者 7. 乳酸アシドーシスの既往、対照観察期開始前 26 週間以内に重症ケトーシス、糖尿病性昏 睡又は前昏睡のあった者 8. インスリン注射による血糖管理が望まれる状態の者（例えば、重症感染症、手術前後、 重篤な外傷のある者） 9. 透析を受けている者（腹膜透析を含む） 10. 肺機能に高度の障害のある者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態の者 11. AD-4833 又は塩酸メトホルミンに対し、過敏症の既往のある者 12. 下痢、嘔吐等の胃腸障害、脱水症、栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体不全 又は副腎機能不全を合併している者 13. 妊婦又は授乳婦である者 14. アルコール量換算で 1 日平均 100 mL を超える程度の常習飲酒者 15. 対照観察期開始前 12 週間以内に他の治験薬（製造販売後臨床試験薬も含む）を服用した者 16. 薬物の濫用、依存症、並びにそれらの既往のある者 17. その他、治験責任医師又は治験分担医師が当該治験を実施するにあたり不適当と判断し た者 【対照観察期4 週後（-8 週）】 18. 臨床的に明らかな肝機能障害のある者〔例えば、-8 週の臨床検査において AST（GOT）、ALT（GPT）のいずれかが基準値上限の 2.5 倍以上の者〕 19. 臨床的に明らかな腎機能障害のある者（例えば、-8 週の臨床検査においてクレアチニン 値が基準値上限の1.5 倍以上の者） 【対照観察期8 週後（-4 週）】 20. 臨床的に明らかな肝機能障害のある者〔例えば、-4 週の臨床検査において AST（GOT）、ALT（GPT）のいずれかが基準値上限の 2.5 倍以上の者〕 21. 臨床的に明らかな腎機能障害のある者（例えば、-4 週の臨床検査においてクレアチニン 値が基準値上限の1.5 倍以上の者） 【対照観察期終了時（0 週）】 22. 対照観察期中に AD-4833 単独以外の糖尿病治療薬（インスリン製剤を含む）を使用した者 22. 対照観察期中に食事療法、運動療法（実施している場合）を変更した者
治験依頼者名： 武田薬品工業株式会社 商品名： メタクト配合錠15、同 30 有効成分名： ピオグリタゾン塩酸塩／ メトホルミン塩酸塩 各治験の要約表 申請資料中の該当個所 分冊番号： ページ： （審査当局使用欄） 治験薬、用量、投与方法及びロット番号： 【治験薬（ロット番号）】 ①AD-4833 AD-4833 15 mg 錠（Z509W071） AD-4833 30 mg 錠（Z509X091） ②塩酸メトホルミンDB（DB509a031） 塩酸メトホルミン250 mg 錠 （z509a031、z509a032、z509a033、z509a034） 塩酸メトホルミン プラセボ錠 （z509a031、z509a032、z509a033、z509a034） 【投与方法】 1. 対照観察期 12 週間 AD-4833 を一定の用法・用量（15 mg 又は 30 mg）で 1 日 1 回、朝食後経口投与した。 2. 治療期 16 週間 〔AD-4833〕 対照観察期に引き続き AD-4833 15 mg 又は 30 mg（対照観察期と同じ用量）を治療期中一 定の用法・用量で1 日 1 回、朝食後経口投与した。 〔塩酸メトホルミンDB〕 500 mg 1 回群： 朝食後に塩酸メトホルミン 250 mg 2 錠、夕食後にプラセボ 1 錠をそれぞ れ経口投与した。 250 mg 2 回群： 朝食後に塩酸メトホルミン 250 mg 1 錠及びプラセボ 1 錠、夕食後に塩酸 メトホルミン250 mg 1 錠をそれぞれ経口投与した。 ただし、塩酸メトホルミンDB は対照観察期終了日の夕食後から服用を開始した。 投与期間： 対照観察期12 週間、治療期 16 週間の計 28 週間 評価項目： 主要評価項目： 治療期終了時のHbA1C変化量〔治療期終了時－対照観察期終了時（0 週）〕 副次評価項目： 治療期のHbA1C、空腹時血糖 その他の評価項目： 血中脂質、安全性（診察、バイタルサイン、体重、心電図、臨床検査、 有害事象）
統計手法： （1）主要評価項目：治療期終了時の HbA1C変化量〔治療期終了時－対照観察期終了時（0 週）〕 ＜主解析＞ 最大の解析対象集団を対象とし、主要評価項目である「治療期終了時の HbA1C変化量」に ついて、投与群別に要約統計量を算出するとともに、平均値・標準偏差を図示した。ま た、対照観察期終了時（0 週）の HbA1Cを共変量、投与群を独立変数とした共分散分析を行 い、各投与群の調整済み平均値（LS means）、両側 95%信頼区間を算出した。 さらに、投与群間差（塩酸メトホルミン 500 mg 1 回群－塩酸メトホルミン 250 mg 2 回群） の調整済み平均値（LS means）、両側 95%信頼区間（95%CI）を算出し、95%CI の上限値を 非劣性限界値と比較した。 ＜副解析＞ 感度分析の考え方から、治験実施計画書に適合した対象集団を対象として、上記と同様の 解析を行い、結果の安定性を検討した。 ＜共変量による調整＞ 最大の解析対象集団を対象とし、主要評価項目である治療期終了時の HbA1C変化量〔治療 期終了時－対照観察期終了時（0 週）〕を従属変数、投与群を独立変数、AD-4833 の投与量 （15 mg/日、30 mg/日）をブロック因子とし、主要評価項目に影響を与えると考えられる背 景項目〔性別、BMI 及び対照観察期終了時（0 週）の HbA1C〕を共変量とした共分散分析モ デルを適用し、背景項目が主要評価項目に与える影響を検討するとともに、背景項目の影 響を考慮したうえで薬剤効果の検討を行った。 （2）副次評価項目：治療期の HbA1C、空腹時血糖 各測定時点の HbA1C、空腹時血糖及びそれぞれの対照観察期終了時（0 週）からの変化量に ついて、主要評価項目の主解析と同様の解析を行った。ただし、対照観察期開始時（-12 週）から対照観察期終了時（0 週）の HbA1Cについては、共分散分析は行わなかった。
治験依頼者名： 武田薬品工業株式会社 商品名： メタクト配合錠15、同 30 有効成分名： ピオグリタゾン塩酸塩／ メトホルミン塩酸塩 各治験の要約表 申請資料中の該当個所 分冊番号： ページ： （審査当局使用欄） 要約－結論： 【登録被験者の内訳】 （1） 登録された被験者は 569 例であり、156 例は対象として不適格又は有害事象等により無 作為化されなかった。無作為化された被験者は413 例であり、全例が二重盲検下で治験 薬が投与され、208 例が 500 mg 1 回群に、205 例が 250 mg 2 回群に割付けられた。 （2） 500 mg 1 回群で完了例が 200 例、中止例が 8 例であり、250 mg 2 回群で完了例が 198 例、中止例が7 例であった。主な中止理由として、「有害事象」が 500 mg 1 回群 4 例、 250 mg 2 回群 3 例であった。 【有効性の結果】 （1） 主要評価項目（主解析）である、最大の解析対象集団における治療期終了時の HbA1C変 化量（平均値±標準偏差）は、500 mg 1 回群で-0.43±0.522%、250 mg 2 回群で-0.45± 0.632%であり、LS means （95%CI）は 500 mg 1 回群で-0.44%（ -0.5150 ～-0.3627 ）、 250 mg 2 回群で-0.44%（-0.5201～-0.3667）であった。投与群間差の LS means（95%CI）は 0.00%（-0.1036～0.1126）であり、95%CI の上限が非劣性の限界値（Δ=0.3%）を下回ったこ とから、1 回 500 mg 1 日 1 回投与の 1 回 250 mg 1 日 2 回投与に対する非劣性が検証された。 （2） 副解析として実施した、治験実施計画書に適合した対象集団における治療期終了時の HbA1C 変 化 量に お いても 、 投 与群 間 差の LS means（95%CI）は 0.01%（-0.1007～ 0.1179）であり、最大の解析対象集団の結果と同様に 95%CI の上限が非劣性の限界値 を下回り、主解析の結果の安定性が確認された。 （3） 副次評価項目である HbA1Cは、500 mg 1 回群及び 250 mg 2 回群ともに治療期において 徐々に低下した。対照観察期終了時（0 週）からの HbA1C変化量における投与群間差の LS means（95% CI）は、治療期 4 週後 0.02%（-0.0339～0.0658）、8 週後 0.04%（-0.0319 ～0.1111）、12 週後 0.06%（-0.0319～0.1475）及び 16 週後 0.01%（-0.0990～0.1230）で あり、いずれの時点も投与群間に差はみられなかった。 空腹時血糖は、いずれの投与群とも治療期において低下し、対照観察期終了時（0 週） からの空腹時血糖変化量における投与群間差の LS means（95% CI）は、治療期 8 週後 4.01 mg/dL（0.6376～7.3744）、16 週後-0.48 mg/dL（-4.4225～3.4618）であった。治療期 8 週後において差がみられたものの、その差は大きなものではなく、16 週後では投与群 間に差はみられなかった。 （4） その他の有効性指標である血中脂質（TG、TC、HDL-C 及び LDL-C）の対照観察期終了 時（0 週）からの変化量は、TG において治療期 16 週後で投与群間で差がみられたもの の、他の指標ではいずれも投与群間に差はみられなかった。
【安全性の結果】 （1） 治療期における有害事象の発現頻度は、500 mg 1 回群で 54.3%（113/208 例）、250 mg 2 回 群で 52.2%（107/205 例）であり、投与群間に有意な差はみられなかった（p=0.6938）。治 験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現頻度は、500 mg 1 回群で 6.7%（14/208 例）、250 mg 2 回群で 6.8%（14/205 例）であり、投与群間に有意な差はみられなかった （p=1.0000）。 （2） 治療期における有害事象のうち、500 mg 1 回群及び 250 mg 2 回群ともに 3%以上の頻度で みられた事象は、鼻咽頭炎（それぞれ 16.3%及び 23.4%）及び上気道の炎症（それぞれ 5.8%及び 3.9%）であった。500 mg 1 回群においてのみ 3%以上の頻度でみられた事象は下 痢 5.3%（11/208 例）であり、250 mg 2 回群では 1.0%（2/205 例）であった。このうち、 治験薬との因果関係が否定できない有害事象は下痢のみであり、500 mg 1 回群で 1.9% （4/208 例）、250 mg 2 回群で 0.5%（1/205 例）であった。 （3） 程度別の有害事象発現頻度において、高度と判定された有害事象は、いずれの投与群とも みられなかった。中等度と判定された有害事象は、500 mg 1 回群で 2.4%（5 例）、 250 mg 2 回群で 2.0%（4 例）であり、投与群間で差はみられなかった。 （4） 有害事象発現時期別の頻度において、250 mg 2 回群では時期によって増加又は減少する一 定の傾向はみられなかったが、500 mg 1 回群では治療期前半（56 日以前）と比較して後 半（57 日以降）の頻度が若干低かった。個別の有害事象においては、遅発性の発現を示 唆するものはみられなかった。 （5） 性別、年齢別、BMI 別及び AD-4833 投与量別の有害事象発現頻度は、女性の層の症例数が 少ないことから十分な比較は困難であるが、女性における発現頻度が若干高い傾向であっ た。その他においては各層で発現頻度が増加又は減少する一定の傾向はみられなかった。 （6） 本治験期間中に、死亡例は認められなかった。治療期における重篤な有害事象は、 500 mg 1 回群でみられた 3 例で、いずれも入院加療のため重篤な有害事象として報告され たものであり、程度は嘔吐及び蜂巣炎が「軽度」、皮膚潰瘍は「中等度」であった。いず れの事象も治験薬との因果関係は否定され、転帰は回復した。 （7） 塩酸メトホルミンの添付文書において、5%以上の頻度でみられる副作用として記載され ている下痢の発現頻度は、500 mg 1 回群で 5.3%（11/208 例）、250 mg 2 回群で 1.0% （2/205 例）であった。このうち、塩酸メトホルミン DB との因果関係が否定できないもの は 500 mg 1 回群で 1.9%（4/208 例）、250 mg 2 回群で 0.5%（1/208 例）であった。 500 mg 1 回群の頻度が若干高かったものの、因果関係の有無を問わず、程度はいずれも軽 度であり、発現時期は1 例を除いて治療期前半（8 週間以内）の発現であった。本治験で みられた下痢で投与中止となった症例はなく、いずれも投与継続中に回復した。
治験依頼者名： 武田薬品工業株式会社 商品名： メタクト配合錠15、同 30 有効成分名： ピオグリタゾン塩酸塩／ メトホルミン塩酸塩 各治験の要約表 申請資料中の該当個所 分冊番号： ページ： （審査当局使用欄） 【結論】 AD-4833 投与中の 2 型糖尿病患者に、塩酸メトホルミン 1 回 500 mg 1 日 1 回併用投与した際 の有効性は、1 回 250 mg 1 日 2 回併用投与と同様に良好な血糖コントロールが得られ、また、 安全性においても1 回 250 mg 1 日 2 回投与と同様に忍容性は高かった。 以上の結果から、配合剤投与においても AD-4833 と塩酸メトホルミンの単剤同士の併用療法 と同様の治療効果が期待できるものと考えられた。 報告書の日付： 2008 年 9 月 29 日（初版）
