糖尿病患者の脂質異常症治療の意義
糖尿病患者の脂質異常症は積極的に治療する．糖尿病は心血管疾患発症の独立した強 いリスク因子である1〜6）．糖尿病に合併する脂質異常症は心血管疾患のリスクをさらに 高めるが，その是正により心血管イベントを減らすことができる7〜9）．脂質の管理の目標
管理目標値にしたがって脂質異常症を治療する（表 1）6, 10〜14）．生活習慣の改善の有効性
食事療法と運動療法により糖・脂質代謝の改善が期待される15）．1
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グレード A グレード A グレード A 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン 2013糖尿病に合併した脂質異常症
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診 病 尿 糖 く づ 基 に 拠 根 的 学 科 診療ガイドライン2013ステートメント
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表 1 リスク区分別脂質管理目標値 治療方針の原則 管理区分 脂質管理目標値（mg/dL） LDL-C HDL-C TG non HDL-C 一次予防 まず生活習慣の改善を行ったあ と，薬物療法の適用を考慮する カテゴリーⅠ ＜ 160 ≧ 40 ＜ 150 ＜ 190 カテゴリーⅡ ＜ 140 ＜ 170 カテゴリーⅢ ＜ 120 ＜ 150 二次予防 生活習慣の是正とともに薬物療 法を考慮する 冠動脈疾患の既往 ＜ 100 ＜ 130 ＊若年者などで絶対リスクが低い場合は相対リスクチャートを活用し，生活習慣の改善の動機づけを行うと同時に， 絶対リスクの推移を注意深く観察する． ＊これらの値はあくまでも到達努力目標値である． ＊ LDL-C は 20 ∼ 30％の低下を目標とすることも重要である． ＊ non HDL-C の管理目標は，高 TG 血症の場合に LDL-C の管理目標を達成したのちの二次目標である．TG が 400mg/dL 以上および食後採血の場合は，non HDL-C を用いる． ＊いずれのカテゴリーにおいても管理目標達成の基本はあくまでも生活習慣の改善である． ＊カテゴリーⅠにおける薬物療法の適用を考慮する LDL-C の基準は 180mg/dL 以上とする． （文献 a より引用改変）複製・転載禁止
薬物療法
生活習慣・血糖コントロールが改善しても脂質管理目標を達成できない場合には薬物 療法を考慮する． 高 LDL コレステロール（LDL-C）血症の薬物療法はスタチン系薬（HMG-CoA 還元酵素 阻害薬）を第一選択とする8, 9, 11〜14, 16, 17）． 高トリグリセライド血症に対しては，フィブラート系薬を第一選択とする18, 19）．糖尿病に合併した脂質異常症の意義
2 型糖尿病に合併する脂質代謝異常としては，高トリグリセライド血症，高 LDL-C 血症 のいずれも出現し，同時に低 HDL-C 血症が存在することが多い．WHO 分類ではⅡa，Ⅱb 型およびⅣ型を呈し，糖尿病に特徴的な表現型というものは存在しない（表 2）．これらの 脂質・リポ蛋白組成異常はすべてが動脈硬化惹起性である．糖尿病—高血糖状態—では脂 質・リポ蛋白の複合的な組成変化が出現し，微量な変化の重積がその特徴といえる．また， 高血糖に伴って出現する組成異常は血糖コントロールの結果，是正されるものである． 糖尿病患者では非糖尿病者に比べて心血管疾患の発症が 2〜4 倍多いことが報告されてい る．後述するような J-LIT（Japan Lipid Intervention Trial）20）においても非糖尿病に対し，糖尿病者のイベント発症は 2.37 倍であった．このようなリスクの大きさは他章で触れられ ているようにほぼ同等である（「12．糖尿病大血管症」参照）．しかし，それぞれの研究にお いてエンドポイントの設定が異なることから，研究間の差異を議論することはできないこ とに注意する必要がある．そのなかで冠動脈性心疾患（coronary heart disease：CHD）に罹 患した場合の予後も悪いことが，Framingham Study をはじめとする疫学研究により明らか にされている1〜6）．糖尿病患者の初発心筋梗塞発症頻度は非糖尿病者のそれの 5 倍以上であ り，すでに心筋梗塞を起こしたことのある非糖尿病者の心筋梗塞再発頻度とほぼ同等であ るという報告もある10）．しかし，このようなハイリスク，すなわち二次予防と糖尿病者の リスクが同等であることを示唆する成績は外国における 1 編の論文にみられるのみである．
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グレード A コンセンサス グレード A グレード A4
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表 2 脂質異常症の表現型による分類（WHO 分類） 型分類 増加するリポ蛋白 血清脂質の変動 Ⅰ型 カイロミクロン トリグリセライド著明増加 Ⅱ a 型 LDL コレステロール増加 Ⅱ b 型 LDL と VLDL コレステロールとトリグリセライド増加 Ⅲ型 IDL コレステロールとトリグリセライド増加 （Ⅱ b 型との鑑別はバンドの有無で判定） Ⅳ型 VLDL トリグリセライド増加 Ⅴ型 カイロミクロンと VLDL トリグリセライド著明増加
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この点についてはわが国での検討が必要である． 高コレステロール血症は，喫煙，高血圧と同様に，糖尿病患者が心血管疾患を発症する リスク，死亡するリスクを増大させる．総コレステロール値 200 mg/dL 以上では，その値 が高くなればなるほど心血管イベントの発生が増加する6）．LDL-C は，多くのエビデンス では Friedewald の計算式（F 式）［LDL-C＝TC−（HDL-C＋TG/5）］（TG＜400 mg/dL のと き）にて計算される（空腹時採血）．最近では直接法による LDL-C の測定も可能であるが， 日本動脈硬化学会ではその測定値を採用せず，F 式による LDL-C 値を用いることを勧めて いる．その理由は再現性，症例ごとの変動，キット間での変動などがあげられる． TG≧400 mg/dL では F 式による LDL-C 値は求められない．日本動脈硬化学会ではこの ような例については non HDL-C 値を検討することを勧めている．すなわち総コレステロー ルから HDL-C を差し引いた値である．これはカイロミクロン，VLDL，レムナントなどの リポ蛋白に含まれるコレステロールということになる．これまでも non HDL-C 値と心血管 疾患の発症には強い相関性が認められることは理解されていたが，高トリグリセライド血 症のリスク評価をする上で有用であることから，より強調されるようになった．この値は 後述するレムナント-コレステロールも含むことから，高レムナント血症もこの値に反映さ れる． わが国において，糖尿病患者を対象に脂質異常症の影響をみた調査結果は少なかったが， 最近いくつかの報告が行われている．平成 8 年より全国 59 施設において行われている JDCS （Japan Diabetes Complications Study）によれば，LDL-C 160 mg/dL 以上の糖尿病患者の虚 血性心疾患リスクは，100 mg/dL 未満の患者の 3.7 倍であった21, 22, b）．最近の JDCS から心 血管疾患の既往のない 2 型糖尿病を対象（男性 940 人，女性 831 人）として平均観察期間 7.86 年の結果が発表された23）．冠動脈疾患（CHD）と脳卒中（stroke）を最終評価項目として 検討された．LDL-C，TG の 1 mmol/L 上昇によりハザード比（HR）はそれぞれ 1.49，1.54 であった．CHD の HR と LDL-C あるいは TG 値の関係を Spline curve で解析すると，ほ ぼ直線的で有意な関係が認められた．直線的な関係であることから臨界値のようなものは 求めがたいと考えられる．このなかで HDL-C については疾患発症との有意な関連性は認 められなかった．多くの研究では HDL-C と動脈硬化性疾患との強い関連性が指摘されて きた．JDCS ではこの点について議論され，統計上の問題やアルコールの問題について触れ られているが，その理由については不明である．取り上げた最終評価項目の種類によって も異なった結果が得られる可能性について議論される必要がある． 高 LDL-C 血症は，糖尿病患者における CHD 発症のリスクを有意に増加させる24）．JDCS の成績は糖尿病における観察研究であった．また，日本における大規模観察研究として高 コレステロール血症（≧220 mg/dL）に対してシンバスタチンを通常量投与し，5〜6 年間観 察された J-LIT20）があげられる．ここでは高コレステロール血症の冠動脈疾患に対するリス クが欧米と同様に日本人においても大きいものであることが示された．このサブ解析25）で は非糖尿病に比し，糖尿病では有意な心血管イベントの増加が報告された．LDL-C が正常 でも 2 型糖尿病患者の血中には催動脈硬化作用の強い小型で比重の高い small dense LDL が 高頻度に出現する．small dense LDL の測定法としては，ポリアクリラマイド電気泳動によ る方法やリポ蛋白分画精密測定法によって LDL サイズを推定する方法，VLDL と正常の LDL分画を分離し small dense LDL と HDL 分画が含まれる上清を従来の LDL-C の直接測 定法を用いて求める方法などがある．しかし，これらは実臨床の場で測定されることが認 15 糖尿病に合併した脂質異常症
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められる保険収載とはなっていない．これらの測定意義，精度などが議論されなければな らない． 高トリグリセライド血症も，近年，CHD の独立したリスク因子であることは前述した JDCSの結果や疫学調査，ならびにメタアナリシスにより示されている26, 27）．糖尿病では中 性脂肪に富むリポ蛋白（カイロミクロン，VLDL）の異化障害が生じ，その結果として中間 産物であるカイロミクロンレムナント，VLDL レムナントが増加する．このような変化を 是正する治療法のひとつとしてフィブラート系薬剤があげられる．上昇した TG 値を是正 する目的で行われた FIELD 研究では有意な全死亡抑制が認められなかったが，冠動脈疾患 発症の有意な抑制が示された（後述）． レムナントは動脈硬化惹起性リポ蛋白のひとつと考えられる．レムナントを反映する簡 便な方法としてレムナント様リポ蛋白-コレステロール（RLP-C）が測定でき保険収載されて いるが，この測定では抗体に反応しないカイロミクロン粒子や VLDL 粒子も同時に測定さ れ，いわゆるレムナントとは異なったものであることを認識する必要がある．レムナント を正確に測定する方法は現在のところ確立されていない．アポ B48 を測定する ELISA 法が 開発されており，カイロミクロン・レムナントの測定が可能となることが期待される． HDL-Cは，末梢組織に蓄積したコレステロールをくみ出すコレステロール逆転送系とし て重要であり，動脈硬化の抑制に関与していると考えられる．糖尿病にみられる低 HDL-C 血症は，インスリン作用不足によりリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性が低下し，カイロミク ロン，VLDL の異化障害のために HDL-C の生成が減少することによる． コレステロール低下療法は糖尿病患者における心血管イベントの発症を有意に抑制する ことが，主として大規模臨床試験の糖尿病サブグループ解析から明らかにされた7）．6 つの
大規模臨床試験（AFCAPS28），POSCH29），VA-HIT30），CARE16），LIPID17），4S11））のメタア
ナリシスによると，コレステロール低下療法の効果として糖尿病患者の CHD リスクは平 均約 31％低下したc）．HPS（Heart Protection Study）での糖尿病サブ解析は，LDL-C がほぼ
正常の糖尿病患者約 6,000 人を対象にシンバスタチン 40 mg/日による脂質低下療法の効果 をみた比較試験である8）．LDL-C 1 mmol/L（39 mg/dL）の低下は約 25％のリスク軽減をも
たらした．これは，糖尿病患者においては LDL-C が高くなくとも，脂質低下療法が血管系 イベントのリスクを有意に低下させたものである．CARDS（Collaborative Atorvastatin Dia-betes Study）は，LDL-C 160 mg/dL 未満かつ TG 600 mg/dL 未満で糖尿病以外のリスク因 子を 1 つ以上持つ CHD 既往のない 2 型糖尿病患者を対象に，アトルバスタチン 10 mg/日 の効果を検討した9）．アトルバスタチンは主要 CHD イベントを 37％減少させ，全死亡 27％ 減少させるなど，顕著な有用性が示された．CARDS は日本国内においても通常投与され る投与量で試験が行われており，LDL-C がそれほど高くなくとも糖尿病患者にはスタチン による脂質低下療法がイベント抑制に有効であることを証明した意味でインパクトが大き い． 一方，わが国では血清コレステロールに対するプラバスタチン投与の効果について検討 された MEGA（Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese）Study が報告されている31）．この一連の研究では日本人の LDL-C 低下療法
が有効であることが女性について32），高血圧者について33），あるいはそのサブ解析として血
糖高値例に対するプラバスタチンの効果が報告された34）．これは日本人糖尿病の高コレス
テロール血症に対する治療効果をはじめて明らかにしたものである．
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脂質異常症治療による脳梗塞への影響に関する検討では，HPS 研究12），CARDS 研究9），
わが国では KLIS13），PATE4）などでその予防効果が示されている．
最近，14 種類（4S，WOSCOPS，CARE，Post-CABG，AFCAPS/TexCAPS，LIPID， GISSI-P，LIPS，HPS，PROSPER，ALLHAT-LLT，ASCOT-LLA，ALERT，CARDS）の コレステロール治療試験（Cholesterol Treatment Trialists：CTT）を集積して糖尿病患者を対 象としたメタアナリシスについての成績が報告された15）．これらの対象では平均 4.3 年間の 観察研究で死亡率が 13％軽減する一方，血管イベント以外の死亡率には差異を認めなかっ た．また，主要な血管イベントの抑制は 21％に認めたが，これは非糖尿病例と同様の結果 であった．したがって，糖尿病の有無に関係なく，LDL-C 低下療法の意義が示されたとい える．LDL-C の低下量と心血管イベントの低下率が直線的な関係にあることはすでに指摘 されていたことであるがd），糖尿病に注目してメタアナリシスが行われたものとしては注目 されるべきものである． 糖尿病における脂質異常症の治療は動脈硬化性疾患の予防・治療であると認識されてき た．近年の研究では腎症，網膜症に対する脂質低下療法の意義が議論されるようになった． このような問題についてはさらなる検討が必要である．
脂質管理目標値
2 型糖尿病では腸管における MTP（microsomal triglyceride transfer protein）mRNA の発 現が亢進e, f）していることが報告されている．この mRNA 発現はスタチン投与によって低下 するものの，2 型糖尿病では非糖尿病までの低下は得られず，なお増強しているというe）． また，コレステロール吸収に際して機能が発揮されるコレステロールトランスポーター， すなわち NPC1L1（Niemann-Pick C1 Like 1）蛋白の発現は糖尿病で亢進していることが報告 されているf）．したがって，高血糖状態ではカイロミクロン生成が亢進し，高トリグリセラ イド血症やレムナントの増加に関連すると考えられ，血糖是正の意義がここにも存在する． 総コレステロール，LDL-C の目標値として，CHD の既往がない糖尿病患者では総コレ ステロール 200 mg/dL 未満，LDL-C 120 mg/dL 未満，CHD の既往がある場合には総コレ ステロール 180 mg/dL 未満，LDL-C 100 mg/dL 未満が推奨されている（表 1）（日本動脈硬 化学会ガイドラインa, 1, 11, 17, 35〜37））． NCEPの ATPⅢでは糖尿病は冠動脈疾患をすでに有する患者と同等の冠動脈疾患発症リ スクがあるとし，欧米ではそれを裏付けるエビデンスがある10）．それを受けて
ADA（Amer-ican Diabetes Association）では糖尿病患者の LDL-C 目標値を 100mg/dL 未満としているg）．
しかし，日本においてはそれを支持するエビデンスは今のところなく，J-LIT の結果から糖 尿病は高血圧や喫煙とほぼ同等のリスクであり，久山町研究によると糖尿病では LDL-C 値 が 120 mg/dL 以上で動脈硬化性疾患の発症リスクが有意に高くなるa）ことから LDL-C 120 mg/dL 未満とし，米国での目標値とに差を生じている．一方，日本糖尿病学会は 1998 年「糖尿病における動脈硬化診療のガイドライン」を考察して提言するための委員会（委員 長：山田信博）を設置した．1 年間に日本動脈硬化学会との合同委員会が 5 回開催され，第 14 回日本糖尿病合併症学会（1999 年 10 月・大津）シンポジウムおよび第 32 回日本動脈硬 化学会総会（2000 年 6 月・東京）ワークショップにおける公開討論を経て，委員会報告がま とめられたh）．ここでは LDL-C＜100 mg/dL が治療目標として掲げられた．このように LDL-Cの目標値にはなお議論が残るが，LDL-C を治療の目標とする考えは広く受け入れら
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れており，積極的な治療を行うことが求められる． LDL-Cをどこまで低下させるべきかという問題に結論は出ていないが，近年行われたハ イリスク患者を対象にしたスタチンによる強力な LDL-C 低下療法の臨床試験から，高度ハ イリスク患者に対しては LDL-C＜70 mg/dL という目標値も選択肢として提示されているi）． しかし，わが国におけるエビデンスは存在しない． LDL-C値が目標値を達成した場合には，中性脂肪 150 mg/dL 未満，HDL-C 40 mg/dL 以 上を目標に治療するa, c）． 諸外国では lower-the-better の考えに基づき，LDL-C の大きな低下率が得られる治療法 が求められている．しかし，一方では LDL-C の低下療法によっても動脈硬化性疾患の予防 効果は 30〜40％であり，その限界と効率を見極めて治療にあたることが必要である． TG値，HDL-C 値，non HDL-C 値についてもそれぞれ管理目標値が示されている．これ らの値については LDL-C のようなエビデンスレベルではない．LDL-C 以外の脂質異常症 関連リスクである．
治療法
1）ライフスタイル ライフスタイルの改善は脂質異常症治療の基本である．食事療法による肥満の改善と運 動には，直接的および糖代謝の是正を通じて間接的に脂質異常症を改善させる効果がある38）． 食事療法としては，高 LDL-C 血症では，糖尿病の血糖コントロールのための摂取エネル ギー制限に加え，コレステロール摂取を 300 mg/日以下とする．高 LDL-C 血症がさらに持 続する場合には，コレステロール摂取を 200 mg/日以下とする．脂肪摂取量は摂取エネル ギーの 25％以下とする．飽和脂肪酸の多い動物性脂肪の摂取制限，一価不飽和脂肪酸の適 切な摂取，n-3 系多価不飽和脂肪酸の適切な摂取の指導も有用であるとされる．食物繊維は 25 g/日以上摂取を指導する．高トリグリセライド血症を合併する場合には，アルコール摂 取制限または禁酒を加え，炭水化物摂取制限（摂取エネルギーの 50％以下），単糖類の制限， 高カイロミクロン血症では，脂肪摂取を 15％以下とするa）． 2）スタチン系薬 スタチン系薬は強力な LDL-C 低下作用を持ち，使用上の安全性も高い．糖尿病患者を対 象にしたエビデンスも多く，糖尿病に合併した高 LDL-C 血症の第一選択薬に位置付けられ る． 3）フィブラート系薬 フィブラート系薬は，高トリグリセライド血症，低 HDL-C 血症の改善に効果がある． VA-HIT（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial）は，低 HDL-C血症があり LDL-C 値は 140 mg/dL 以下の CHD 既往男性を対象に gemfibrozil（国 内未承認）の効果をみた試験である30）．糖尿病を対象としたサブグループ解析では CHD の発症が有意（24％）に抑制された．2 型糖尿病患者のみを対象とした DAIS（Diabetes Ather-osclerosis Intervention Study）では，フェノフィブラートの投与による冠動脈病変の進展抑 制効果が確認された18）．FIELD（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）
は，軽度の脂質代謝異常（フェノフィブラート群：総コレステロール 195 mg/dL，LDL-C 119 mg/dL，TG 154 mg/dL，HDL-C 43 mg/dL，コントロール群：総コレステロール 195 mg/dL，LDL-C 119 mg/dL，TG 153 mg/dL，HDL-C 43 mg/dL）を伴う 2 型糖尿病患
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者約 10,000 人を対象に，フェノフィブラートの心血管イベント抑制効果を検証した前向き 研究である19）．対象の 78％が心血管疾患の既往歴のない一次予防患者であったが，それらの 患者においては非致死的心筋梗塞の初発または冠動脈心疾患による死亡の発生率が 25％有 意に低下した．また，細小血管症である糖尿病網膜症（レーザー治療）と糖尿病腎症の進展を 有意に抑制することが脂質異常症治療薬としてはじめて確認された．ACCORD-Lipid 39）で は ACCORD 研究で登録された症例のなかで，シンバスタチン（20〜40 mg/日）が投与され た 5,518 人を対象とし，フェノフィブラート（54 mg あるいは 160 mg/日）投与・非投与の 2 群で動脈硬化性疾患発症について検討された．大血管症の発症や全死亡についてはまった く有意性を認めなかったが，TG≧204 mg/dL かつ HDL-C≦34 mg/dL の群（941 例）を抽出 して解析すると，心血管イベントに対して 31％（p＝0.03）のリスク低下が認められたという． 4）陰イオン交換樹脂 陰イオン交換樹脂を用いた大規模試験は，糖尿病患者のみを対象にしたものはないが Ⅱ 型脂質異常症男性患者を対象にしたコレスチラミンの臨床試験では，冠動脈疾患発症率お よび死亡率を低下させた40）． 5）EPA EPAは高トリグリセライド血症に適応のある薬剤であるが，その効果はフィブラートに 比して劣っている．しかし，大規模臨床研究での成績，すなわち，高コレステロール血症 例に EPA 製剤を用いた研究は JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Trial）41）で検討され，
心血管イベントに対して 19％のリスク低下（p＜0.011）を認め，脳卒中に対するサブ解析42） では二次予防例で有意なリスク低下（20％，p＝0.048）が認められた．さらに高血糖（糖尿病 と空腹時血糖高値）群と正常血糖群とについて冠動脈イベントの比較を行ったサブ解析43） では，高血糖群において 22％のリスク低下（p＝0.048）が認められたが，非高血糖群では 18％ のリスク低下（p＝0.062）であった．最近，IFG，IGT，糖尿病の患者を対象として EPA/DHA 合剤（1 g-Capsule/日，少なくとも 900 mg 以上の n-3 脂肪酸を含む）の心血管病に対する予 防効果が検討された44）．平均 6.2 年間の観察が行われ，TG の低下は EPA/DHA 投与群で 有意な変化が認められたが，心血管病については非投与群との差異がまったく認められな かった．その理由については対象の差異，投与量の問題などが議論されているが不明であ る．JELIS との差異を直接比較することはできないが，今後も議論される問題である． 6）エゼチミブ 腸管上皮細胞のコレステロールトランスポーターである NPC1L1 についてはすでに触れ たが，エゼチミブはこの膜蛋白に結合し，コレステロール吸収を阻害するものである．血 清コレステロール 13％，LDL-C 18％の低下率を示し，一方，HDL-C は 17％の増加が得ら れるという．糖尿病では NPC1L1 の腸管細胞における発現が増強していることが示されて いることからa），エゼチミブの効果が非糖尿病に比して大きいことが期待されるが，これま での臨床研究では単剤による治療効果についてはほとんど行われていない．多くの報告で はスタチンとの併用について行われている．アトルバスタチンやシンバスタチンとの併用 療法により LDL-C の低下率は 30〜50％に達することが示されている45〜48）． 7）薬物副作用 脂質異常症治療薬の副作用として，スタチン系薬やフィブラート系薬を使用する場合に は，横紋筋融解症などに注意する必要があるj, k）．特に腎機能低下時にはこれら薬剤の使用が 禁忌となる場合がある．FIELD においては，フェノフィブラート群の 16％がスタチン系薬 15 糖尿病に合併した脂質異常症
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を併用しており，プラセボ群（スタチン併用 32％）に比し横紋筋融解症は両群とも 1％未満 で有意差はなかったが19），スタチン系薬とフィブラート系薬の併用は日本においては慎重 投与となっている．やむをえず併用する際には，十分な注意が必要である．スタチン系薬 やフィブラート系薬が副作用などで使用できない場合には，プロブコール，ニコチン酸製 剤，陰イオン交換樹脂または EPA 製剤の使用を考慮する． スタチン系薬であるシンバスタチン，アトルバスタチンは，薬物代謝酵素である CYP3A4 で代謝されるため，CYP を分子種非選択的に阻害するような薬物や CYP3A4 で代謝される 他の薬物との相互作用に注意する必要がある． 多くのスタチンの長期安全性は確認されている．しかし，近年，スタチン治療による血 糖上昇，あるいは，新規の糖尿病発症が議論された．この問題については主にわが国での 報告例をまとめた報告が総説として発表されているl）．インスリン分泌能あるいはインスリ ン感受性に対するスタチンの作用が実験的に検討されているが，一定の見解は得られてい ない．臨床的な検討ではインスリン分泌に関する成績は報告が見当たらない．一方，イン スリン感受性に関するメタアナリシスの成績が示されている49）．一部のスタチンでは有意 なインスリン感受性低下をもたらすことが示された．しかし，このメタアナリシスではイ ンスリン感受性を定義する測定方法が一定ではなく，論文ごとの結論をまとめたものであ る．したがって，現在のところはスタチンによるインスリン感受性低下について一定の見 解は得られていない．一方，1994〜2009 年の間に発表された 13 のスタチンによる介入研 究（ASCOT-LLA，HPS，JUPITER，WOACOPS，LIPID’S，CORONA，PROSPER，MEGA， AFCAPS TexCAPS，4S，ALLHAT-LLT，GISSIHF，GISSI PREVENZIONE（1,000 人以上 の対象例で，1 年以上の観察が行われた RCT を抽出））をもとにスタチン投与，非投与にお ける糖尿病新規発症のメタアナリシスが報告された50）．平均観察 4 年間でスタチン群での 糖尿病発症はオッズ比 1.09 と微増であった．欧米ではスタチンの心血管病変に対する治療 効果をよりベネフィットとして捉えることが主流であり，この 9％増を大きな問題として 捉えられてはいないが，わが国での症例報告を考慮すれば，糖尿病の悪化をもたらす可能 性も否定できず，臨床的に観察を行うことが必要である． エゼチミブは腸細胞でほとんどがグルクロン酸抱合を受けて代謝されるが，残ったもの も肝でグルクロン酸抱合を受けて代謝される．多くの脂質低下薬とは異なり，CYP の関与 を受けないことから，スタチンとの併用療法は受け入れやすい．グルクロン酸抱合を受け た代謝産物は腸管循環することにより，その作用も維持される．糞虫排泄の半減期は 20 時 間であった．尿中排泄は投与量の約 11％であるが，これは投与後 240 時間まで続くことか ら，腎排泄量は少ないとはいえ腎障害例では薬物代謝が遅延することが想定される．この ような代謝経路を考えると薬物間の相互作用が出現しやすいことは考えにくいが，肝障害， あるいは腎障害時の投与では慎重を要する．わが国ではフィブラートとの併用については 慎重投与とされている．この理由は国内での成績がないことがすべてであり，併用によっ て有害事象が多発するといった成績はみられない．今のところ「併用は認められないもの」 として認識することが必要である．
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結 果
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総コレステロール値は有意差が なかったが，糖尿病患者の冠動 脈疾患の再発や心不全の進行は 男性より女性に 2〜3 倍多い 糖尿病患者では心血管疾患のリ スクが非糖尿病患者に比べ 2〜 3 倍高い．心血管死/うっ血性 心不全の糖尿病によるリスク増 加は女性でより大きかった 冠動脈疾患とこれによる死亡に は男女差がある．糖尿病患者は 心血管合併症が非糖尿病者に比 べ多い．総コレステロール値 は，女性では男性に比し強い心 血管病の予測因子となる 糖尿病患者では心筋梗塞が多 く，無症候性心筋虚血も多い 糖尿病患者では糖尿病のない者 に比べ心血管障害の発症が多い 血圧，コレステロールのコント ロールと禁煙が心血管疾患の発 症抑制に重要．糖尿病患者では これらのリスク因子が非糖尿病 者に比べ予後を増悪させる 脂質低下療法により心筋梗塞の 発症が 40％抑制され，心疾患 死，脳梗塞発症にも低減傾向が みられた シンバスタチンは糖尿病患者， 非糖尿病患者のいずれにおいて も 初発心血管イ ベ ン ト を 約 25％有意に低下させた LDL-C が高くない 2 型糖尿病 患者において，アトルバスタチ ン 10mg/日は心血管イベント の発生を 37％低下させた．総 死亡率は 27％減少した 総コレステロール，中性脂肪値 は，糖尿病患者で有意に高い．心 筋梗塞の既往のない糖尿病患者 が心筋梗塞を発症するリスクは， 既往のある非糖尿病患者が再発 を生じる率に匹敵するほど高い Framingham コホート［34 年 間追跡］ Framingham Study の 20 年 間追跡データを解析．糖尿病の 有無と心血管イベントの関連を 検討 Framingham コホート［26 年 間追跡］ 耐糖能による心血管障害の頻度 の違いを横断調査した Framingham コホート［16 年 間追跡］ 11〜13 年間にわたり，心血管 疾患による死亡率を検討した スタチンもしくはフィブラート vs プラセボ［4.3〜6.1 年間追 跡］ シンバスタチン投与群（40mg/ 日）vs プラセボ群［治療期間 5 年間］ ア ト ル バ ス タ チ ン 投 与 群 （10mg/日）（1,428 人）vs 非 投与群（1,410 人）［3.9 年間 （中央値）追跡］ 7 年の追跡期間中の心筋梗塞発 症率を比較 心血管疾患の な い 白人男女 （5,209 人）（30〜62 歳）．こ のうちコレステロール値を解析 で き た の は ，非糖尿病男性 359 人，女性 15 人，糖尿病 男性 55 人，女性 37 人 心血管疾患の な い 白人男女 （5,209 人）（30〜62 歳） 35〜84 歳の白人男女（5,127 人） 59〜89 歳の白人男女（2,223 人） 白 人 男 女（5,209 人 ），う ち 239 人が最初の 4 年間で糖尿 病と診断 35〜 75 歳 の 白 人 男 性 （347,978 人）．うち糖尿病患 者 5,163 人 1996〜2000 年に報告された 7 つ の RCT を 対 象 に ， 計 2,603 人の 2 型糖尿病患者の 脂質治療効果を検討 糖尿病の英国人（5,963 人） （40〜80 歳）と閉塞性動脈疾 患を持つ非糖尿病者（14,573 人）．糖尿病患者の平均 LDL-C は 124mg/dL であった 心血管疾患の既往がない 2 型 糖尿病患者（2,838 人）（40〜 75 歳）．LDL-C は 160mg/dL 以下 45〜64 歳のフィンランド人男 女（2,432 人）（糖尿病 1,059 人，非糖尿病 1,373 人） 1）Abbott RD et al（Framing-ham study）, 1988 コホート研究 2）Kannel WB et al, 1979 コホート研究 3）Lerner DJ et al（Framing-ham study）,1986 コホート研究 4）Scheidt-Nave C et al, 1990 横断研究 5）Garcia MJ et al（Framing-ham study）, 1974 コホート研究 6）Stamler J et al, 1993 コホート研究 7）Huang ES et al, 2001 メタアナリシス 8）Collins R et al（HPS）, 2003 RCT 9）Colhoun HM et al （CARDS）, 2004 RCT 10）Haffner SM et al, 1998 コホート研究 レベル❹ベル❹ レベル❹ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ 15 糖尿病に合併した脂質異常症複製・転載禁止
結 果
方 法
対 象
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シンバスタチンを用いたコレス テロール低下療法は，糖尿病患 者の冠動脈性心疾患二次予防に 有効である 脳卒中 25％減，梗塞 28％減， 主要血管イベントは 20％減 総コレステロールは 15％減， 追加なしでは 8％減．プラバス タチンにて心血管イベントは危 険率 0.86，脳梗塞は 0.78 に 減少，総合で 0.81 に減少 標準用量にて心血管イベントが 32.6％減少．この傾向は非糖 尿病群にて著明 心血管に基づく死亡は 13％ （p＝0.008），非心血管による 死亡は 3％（p＝0.7）であり， 死亡の原因として心血管病変に 対する抑制効果が示された．全 死亡は糖尿病で 9％抑制され， 非糖尿病では 13％抑制された． 冠血管死に対する抑制効果は糖 尿病で 12％，非糖尿病で 22 ％であった．心筋梗塞と冠血管 死を合わせた major coronary events の抑制は糖尿病で 22 ％，非糖尿病で 23％が抑制さ れた．LDL-C の低下療法は糖 尿病の有無にかかわらず有効で あることが示された プラバスタチン群は糖尿病患者 において冠動脈イベントの発症 リスクを 25％低下させた コレステロール低下は心血管疾 患の抑制に重要である フェノフィブラート群で，冠動 脈細小血管内径の減少や狭窄度 の増加が有意に抑制された 一次エンドポイントで冠動脈イ ベントの発生に有意差を認めな かったが，一次予防患者におい て心血管イベントを有意に減少 させた．また，糖尿病網膜症， アルブミン尿の進行を抑制した シンバスタチン 20〜40mg/日 vs プラセボ［平均 5.4 年間］ シンバスタチン 40mg または プラセボ［治療期間 5 年間］ 以前の治療継続またはプラバス タチン 10〜20mg 追加 低用量（5mg/日）または標準用 量の 10〜20mg/日のプラバス タチン スタチンの投与によって LDL-C 1mmol/L（約 39.8mg/dL） の低下が心血管イベントに及ぼ す効果を検証 プラバスタチン（40mg/dL）vs プラセボ［5 年間］．冠動脈イベ ントの発症を検討 プラバスタチン（40mg/日）vs プラセボ［6.1 年間］ フ ェ ノ フ ィ ブ ラ ー ト（ 200 mg/dL）vs プラセボ［3 年間以 上観察］ 微粉化フ ェ ノ フ ィ ブ ラ ー ト 200mg/日投与群 vs プラセボ 投与群［5 年間以上観察］ 35〜 70 歳 の 欧 州 人 男 女 （4,398 人）（うち糖尿病患者 483 人，IFG 678 人） 心血管病のある患者（3,280 人），血管閉塞疾患および糖尿 病のある患者（17,256 人）（計 20,536 人） 総コレステロール 250mg/dL 以上の日本人男性（5,640 人） 60 歳以上の高齢者（665 人） 糖尿病（1 型 1,466 人，2 型 17,220 人 ）， 非 糖 尿 病 （71,370 人） 心筋梗塞患者の 既往が あ り LDL-C 平 均 値 139mg/dL の 21〜75 歳の男女（白人 90％） （4,159 人）（うち糖尿病 586 人） 冠動脈疾患を有する 31〜75 歳の患者（9,014 人）．糖尿病 （782 人） カ ナ ダ ，フ ィ ン ラ ン ド ，ス ウェーデンおよびフランス在 住，40〜65 歳の 2 型糖尿病 男女（418 人）（96％が白人） 軽度の脂質代謝異常を有する 2 型 糖 尿 病 患 者（平 均 HbA1c （NGSP）6.9％）（9,795 人） 11）Pyörälä K et al（4S）, 1997 RCT のサブ解析 12）Collins R et al, 2004 RCT13）The Kyushu Lipid Inter-vention Study Group （KLIS）, 2000 コホート研究 14）Ito H et al（PATE）, 2001 RCT 15）Kearney PM et al, 2008 RCT 16）Goldberg RB et al （CARE）, 1998 RCT
17）LIPID Study Group, 1998 RCT
18）Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investi-gators（DAIS）, 2001 RCT 19）Keech A et al（FIELD）, 2005 RCT レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ
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結 果
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対 象
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血清コレステロール値 200〜 220mg/dL に低下した群に比 し 220mg/dL から 20mg/dL ごとの増加により，相対リスク f（RR）1.47，2.63，4.03 と 有意に増加した LDL-C 160mg/dL 以上で虚血 性心疾患のリスクは 3.7 倍で あった CHD 発症 9.59 人/1000 人・ 年 ， 脳 卒 中 発 症 7.45 人 / 1000 人・年．リスク因子とし て ハ ザ ー ド 比 は TG 1.54， LDL-C 41.49， 収 縮 期 血 圧 1.31 であった LDL-C 高値，HDL-C 低値，高 血圧，高血糖，喫煙が 2 型糖 尿病における虚血性心疾患のリ スク因子であった 非糖尿病（0.76 人/1,000 人・ 年）に比し，糖尿病（1.8 人/ 1,000 人・年）では有意な心 血管イベントの増加（2.38 倍） し，血清コレステロール 10 mg/dL の値の増加は非糖尿病 で 19.4％，糖尿病で 17.3％ の増加を示し，コレステロール に依存した相対比は糖尿病の有 無ではほぼ同等であった トリグリセライドは，冠動脈性 心疾患の独立したリスク因子で ある 高トリグリセライド血症は心血 管疾患発症リ ス ク を 男性で 14％，女性では 32％増加させ た 平均的 LDL-C，低 HDL-C の 男女においてロバスタチンは初 発の冠動脈イベントのリスクを 有意に低下させた 手術患者で血清脂質改善あり． 心血管による死亡も低下 ジェムフィブロジル群で，トリ グリセライドの低下，HDL-C の上昇により心血管疾患の発症 リスクが 24％低下した シンバスタチン 5〜10mg/日 を投与し，6 年間の観察期間で 急性心筋梗塞あるいは心臓突然 死をエンドポイントとして検討 した 患者指導の介入 日 本 人 2 型 糖 尿 病 を 登 録 （1995 年 1 月 〜 1996 年 3 月）し，糖尿病合併症の発症頻 度を前向きに検討した．平均 7.86 年の結果として冠動脈疾 患（ CHD），脳 血 管 障 害 （stroke）発症に対するリスク をまとめた 虚血性心疾患の発症リスクを ベースラインデータから Cox 比例ハ ザ ー ド モ デ ル で 解析 ［RCT の疫学的解析］ シンバスタチン 5〜10mg/日 を投与し，6 年間の観察期間で 急性心筋梗塞あるいは心臓突然 死をエンドポイントとして検討 した 試験登録時にみられたリスク因 子と 8 年の追跡期間中の冠動 脈性心疾患発症の関係を解析 平均 11.4 年の調査期間におけ るトリグリセライド値と心血管 疾患発生の関係を検討 ロバスタチン（20〜40mg/dL） vs プラセボ［5.2 年間］ 838 人を部分的腸バイパス手 術群とコントロール群に分け平 均 9.7 年間 ジェムフィブロジル（1,200 mg/dL）vs プラセボ［5.1 年 間］ 日本人の高コレステロール血症 （ 220mg/dL 以 上 ）患 者 （47,294 人） 糖尿病患者（2,547 人），全国 59 施設 2 型糖尿病（1,776 人） UKPDS の患者のうちデータの 完備した白人男女（2,693 人） 日本人，非糖尿病（35,247 人） と糖尿病（6,554 人）の高コレ ステロール血症（220mg/dL 以上）患者 中年白人男性（4,849 人）．う ち糖尿病患者約 300 人 15〜 81 歳 の 白 人 男 性 （46,413 人 ），女 性 10,864 人を含む 17 のコホート研究を 解析．糖尿病患者数については 記載なし 冠動脈性心疾患の既往がない 45〜73 歳の男性（5,608 人）， 55〜73 歳の女性（997 人）． うち糖尿病患者（155 人），白 人 89％ 心筋梗塞の既往の脂質異常症患 者（838 人）．平均年齢 51 歳 冠動脈性心疾患の既往がある LDL-C 正常，HDL-C 低値の 74 歳未満男性（2,531 人）．う ち糖尿病患者 627 人，白人 90％ 20）Matsuzaki M et al （J-LIT）, 2002 コホート研究 21〜22）JDCS, 2002, 2003 コホート研究 23）Sone H et al, 2011 コホート研究 24）Turner RC et al （UKPDS 23）, 1998 コホート研究 25）Oikawa S et al, 2007 コホート研究 26）Assmann G et al, 1998 コホート研究 27）Austin MA et al, 1998 メタアナリシス 28）Downs JR et al （AFCAPS/TEXCAPS）, 2001 RCT 29）Buchwald H et al （POSCH）, 1990 RCT 30）Rubins HB et al （VA-HIT）, 1999 RCT レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ 15 糖尿病に合併した脂質異常症複製・転載禁止
31）Nakamura H et al （MEGA study）, 2006 RCT 32）Mizuno K et al, 2008 RCT のサブ解析 33）Kushiro T et al, 2009 RCT のサブ解析 34）Tajima N et al, 2008 RCT のサブ解析 35）4S, 1994 RCT 36）Hoogwerf BJ et al（Post CABG）, 1999 RCT 37）Sacks FM et al, 1996 RCT 38）Heilbronn LK et al, 1999 RCT 39）Ginsberg HN et al, 2010 RCT レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ 日本人，高コレステロール血症 （220〜270mg/dL） 日本人女性，高コレステロール 血症（220〜270mg/dL） 高血圧を有する日本人，高コレ ステロール血症（220〜270 mg/dL） 日本人，血糖高値（2,210 人） （糖尿病 1,746 人，空腹時血糖 高値 464 人）群と正常血糖群 （5,622 人） 35〜 70 歳 の 欧 州 人 男 女 （4,444 人）（糖尿病患者 202 人） CABG 後の患者（1,351 人）（薬 物療法の 必要な 糖尿病患者 116 人） 血清総コレステロール，LDL-C の 平 均 値 が そ れ ぞ れ 209， 139mg/dL の心筋梗塞の既往 のある患者（4,159 人）（男性 3,583 人，女性 576 人）．プ ラバスタチン群（2,081 人）， プラセボ群（2,078 人） 肥満 2 型糖尿病患者（35 人） 2 型糖尿病（5,518 人） 食事療法群（3,966 人），プラ バ ス タ チ ン（10mg）投 与 群 （3,866 人）について 5〜6 年 間（平均 5.3 年）観察し，心筋 梗塞，心臓突然死，狭心症，冠 動脈再建をエンドポイントとし て検討した 食事療法群（3,966 人），プラ バ ス タ チ ン（10mg）投 与 群 （3,866 人）について 5〜6 年 間（平均 5.3 年）観察し，心筋 梗塞，心臓突然死，狭心症，冠 動脈再建をエンドポイントとし て検討した 食事療法群（3,966 人），プラ バ ス タ チ ン（10mg）投 与 群 （3,866 人）について 5 年間の 観察を行い，心筋梗塞，心臓突 然死，狭心症，冠動脈再建をエ ンドポイントとして検討した 5〜6 年間（平均 5.3 年）観察 し，心筋梗塞，心臓突然死，狭 心症，冠動脈再建をエンドポイ ントとして検討した シンバスタチン 20〜40mg/日 vs プラセボ［平均 5.4 年間］ ロバスタチンにより LDL-C を 60〜85mg/dL を目標に低下 させた群 プラバスタチン 40mg/日 vs プラセボ［5.0 年間（中央値）追 跡］ 異なる食事内容で 12 週にわた りエネルギー制限を行った シンバスタチンが投与されてい る 2 型糖尿病をランダムにフェ ノフィブラート投与とプラセボ に分け，4.7 年間観察．心筋梗 塞，脳卒中，心血管死を一時エ ンドポイントとして検討 プラバスタチン投与により， 33％の有意（p＜0.01）なリス クの軽度の低下が認められた． 心血管と脳血管を合わせたもの では 30％（p＜0.01）のリスク 低下が認められた プラバスタチン投与により，冠 動脈疾患は 33％（p＜0.01）， 脳卒中は 17％（p＝0.33），冠 動脈疾患と脳梗塞を併せたイベ ントは 30％（p＜0.005）のリ スク低下が認められた プラバスタチン投与により，冠 動脈疾患＋脳梗塞は 35％（p＝ 0.02）， 心 血 管 イ ベ ン ト は 46％（p＝0.04）のリスク低下 が認められた 血糖高値群においてプラバスタ チンの投与により冠動脈疾患， 脳梗塞，脳血管障害の発症は低 下したが有意ではなかった．こ れらを併せた心血管疾患の発症 についてはプラバスタチン投与 により 32％の有意（p＜0.03） なリスク低下が認められた 糖尿病患者を含め，冠動脈性心 疾患の既往のある者はコレステ ロール低下により心血管疾患の 発生が抑制される 60〜85mg/dL を目標にした 群で，有意ではないものの，死 亡，冠血管イベント，脳卒中の 総和が減少した 対照群と比べて，プラバスタチ ン群で冠動脈疾患死および非致 死性心筋梗塞の発症が 24％， CABG の必要が 26％，PTCA の必要が 23％，脳卒中の発症 が 31％減少した エネルギー制限は血糖コント ロールに有用である 一時エンドポイント発症率は フェノフィブラート群 2.2％， プラセボ群 2.4％と差異なし． 脂質値によるサブ解析（n＝ 941，TG≧204mg/dL＋HDL-C≦34mg/dL）では 31％のリ スク低下であった
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15 糖尿病に合併した脂質異常症
40）Lipid Research Clinics Coronary Primary Preven-tion Trial（LRC-CPPT）, 1984 RCT 41）Yokoyama M et al （JELIS）, 2007 RCT 42）Tanaka K et al, 2008 RCT のサブ解析 43）Oikawa S et al, 2009 RCT のサブ解析 44）Bosch J et al （ORIGIN）, 2012 RCT 45）Simons L et al, 2004 RCT 46）Gaudiani LM et al, 2005 RCT レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❷ベル❷ レベル❷ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ CABG 後の患者（1,351 人） （薬物療法の必要な糖尿病患者 116 人） 日本人，高コレステロール血症 （250mg/dL，18,645 人） 日本人，高コレステロール血症 （250mg/dL，18,645 人） 日本人，高コレステロール血症 （250mg/dL，18,645 人） 心血管イベントリスクの高い IFG もしくは IGT，2 型糖尿病 患者（12,537 人） スタチンがすでに投与されてい る 2 型糖尿病あるいはメタボ リックシンドロームを有する例 ピオグリタゾンを 3 ヵ月以上服 用して安定した 30〜75 歳の 糖 尿 病 患 者 で LDL-C＞ 2.6 mmol/L（100mg/dL）を 示 し たもの コレスチラミンとプラセボ群に 分けた［7 年間］ スタチン投与単独群（9,319 人）と EPA（1,800mg）の併用 群（9,326 人）について 5 年間 の観察を行い，心筋梗塞，心臓 突然死，狭心症，冠動脈再建を エンドポイントとして検討した スタチン投与単独群（9,319 人）と EPA（1,800mg）の併用 群（9,326 人）について 5 年間 の観察を行い，脳卒中の一次予 防，二次予防について検討した 血糖高値群（糖尿病および空腹 時 血 糖 110〜 125mg/dL， 4,565 人 ）と 血 糖 正 常 群 （14,080 人）について，EPA 投与，非投与の 2 群を 5 年間 の観察し，心血管イベントを検 討した n-3 脂 肪 酸 1g（最 低 900mg 以上含有）vs プラセボ（とイン スリン・グラルギン vs 通常療 法との 2×2 要因計画）．主要 評価項目：心血管疾患死［追跡 期間の中央値 6.2 年］ 糖尿病（191 人），非糖尿病 （330 人）に対し，エゼチミブ （10mg/日）あるいはプラセボ を無作為に投与．8 週間のエゼ チミブ投与が，LDL-C の低下 に対する影響を検討した．ま た，メタボリックシンドローム 症例を取り上げてサブ解析を 行った 全 例 に シ ン バ ス タ チ ン が 20mg/日投与され，6 週間観 察されたあと，二重盲検で無作 為 に エ ゼ チ ミ ブ 10mg/日 （104 人）投与とシンバスタチ ン 40mg/日への増量とに分け て（110 人），24 週間観察され た 冠動脈疾患発症，死亡を抑制 平均 4.6 年間の観察が行われ た．冠動脈疾患では 19％のリ スク低下（p＜0.048）が認めら れた．両群間における血清コレ ステロール値には差異を認めな いことから EPA の効果が魚を 多く摂取する日本人においても 証明された 一次予防では EPA の投与，非 投与の両群で差異を認めなかっ たが，二次予防では 20％のリ スク低下（p＝0.048）が認めら れた 血糖高値群では EPA 投与によ り心血管イベントが 22％（p＝ 0.048）抑制された．血糖正常 群でのイベント抑制は 18％ （p＝0.062）であった n-3 脂肪酸群とプラセボ群の主 要評価項目に有意差を認めな かった（HR 0.98，p＝0.72） LDL-C 低下は 糖尿病−27.3 ％，非糖尿病−22.1％，TG はそれぞれ−15.8％，−11.9 ％の低下を示し，HDL-C はそ れぞれ 1.5％，4.3％上昇した． MetS でもエゼチミブの効果は 同様であった．スタチン単独療 法に対しエゼチミブの併用は有 意な LDL-C のみならず，TG 低下にも有意に作用した シンバスタチン 20mg/日に加 えエゼチミブ 10mg 投与では LDL-C が−20.8％低下した． シンバスタチン 40mg への増 量では−0.3％であった
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対 象
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47）Constance C et al, 2007 RCT 48）Goldberg RB et al （VYTAL study）, 2006 RCT 49）Baker WL et al, 2010 メタアナリシス 50）Sattar N et al, 2010 メタアナリシス レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶ベル❶ レベル❶ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ レベル❶＋ベル❶＋ レベル❶＋ レ 18 歳以上でアトルバスタチン 10mg を 6 週間以上服用して いる糖尿病患者で HbA1c≦ 10％の症例 2 型糖尿病（1,229 人） 2 型糖尿病（1,146 人） 2 型糖尿病 症例登録後アトルバスタチン （ATV）10mg を 4 週間服用し たあと，無作為にエゼチミブ （EZE）10mg とシンバスタチ ン（ SIMVA）20mg 併 用 群 （ EZE/SIMVA10/20， 220 人），EZE/SIMVA10/40 の併 用群（222 人），ATV 20mg 単独群（219 人）の 3 群に分 け，6 週間の LDL-C 低下を検 討した LDL-C に対するエゼチミブ/シ ンバスタチン 10/20mg 投与 とアトルバスタチン 10 あるい は 20mg 投与との比較，また， 高用量としてエゼチミブ/シン バスタチン 10/40mg 投与と アトルバスタチン 40mg 投与 との比較 16 の二重盲検比較試験（プラ セボとの比較試験）．インスリ ン感受性についてさまざまな方 法（glucose clamp，ミニマル モデル，HOMA など）で行われ た結果を解析．単に血糖値とイ ンスリン値の比を検討したもの は除かれた 13 の二重盲検比較試験（プラ セ ボ と の 比 較 試 験 ）． 対 象 1,000 人以上で 1 年以上の観 察が行われた研究が抽出．糖尿 病の診断は血糖値や主治医の報 告によった［平均観察期間 4 年］ ATV 10mg/日の服用時と比較 し て ， EZE/SIMVA10/20 で − 26.89％ ， EZE/SIMVA 10/40 で−30.13％，ATV 10 から 20mg への増量で−8.49 ％の LDL-C 低下率が認められ た．EZE と SIMVA の併用療 法に意義がある LDL-C の低下率はエゼチミブ/ シ ン バ ス タ チ ン 10/20mg で−53.6％，アトルバスタチン 10mg で−38.3％，20mg で −44.6％，エゼチミブ/シンバ スタチン 10/40mg で−57.6 ％，アトルバスタチン 40mg で−50.9％であった プラバスタチン，アトルバスタ チン，ロスバスタチン，シンバ スタチンについて解析．インス リン感受性を強く悪化させるも のはないと結論．ただしシンバ スタチンでは有意な変化が認め られた スタチン投与による新規糖尿病 発症のオッズ比 1.09．スタチ ンのベネフィットを考慮すれば 問題ないとの結論
