学位論文の内容の要旨
論 文 提 出 者 氏 名 瀬戸口 雅彦論 文 審 査 担 当 者 主 査 古川 哲史
副 査 下門 顕太郎、林 丈晴
論 文 題 目 Risk factors for rehospitalization in heart failure with preserved ejection fraction compared with reduced ejection fraction
（論文内容の要旨）
＜要旨＞
駆出性の保持された心不全(HFpEF)の研究はこれまでにもいくつか報告されているが、日 本人の HFpEF の再入院の危険因子についての研究はまだ少ないのが現状である。よって我々 は HFpEF の再入院の危険因子の研究を行い、駆出性の低下した心不全（HFrEF）と比較した。 初回発症の心不全患者 310 人を後ろ向きに検討した。HFpEF の駆出率(EF)は 50%以上、HFrEF の EF は 50％未満とした。エンドポイントは心不全による再入院とした。評価項目は既往歴、 バイタルサイン、各種検査所見などであり、HFpEF と HFrEF に分けて検討した。HFpEF は 142 名であり、43 名が 1 年以内に再入院していた。多変量解析を行い、再入院の危険因子を 解析したところ、うつ病の合併（HR:7.185）、退院時の BNP 高値(HR:1.003)、 入院時の下大 静脈の拡張(HR:1.100)が再入院の独立した危険因子であった。一方 HFrEF は 168 名であり、 39 名が 1 年以内に再入院していた。多変量解析では退院時の低ナトリウム血症(HR:0.856)、 尿 素窒素（BUN）高値(HR:1.045)、 BNP 高値(HR:1.003)、 β遮断薬の未処方(HR:0.395)が危険 因子であった。本研究の結果、心不全の再入院の危険因子は HFpEF と HFrEF で異なってい ることが示された。 ＜緒言＞ 近年、高齢者の増加とともに心不全、特に駆出性の保持された心不全の患者が増えている。 JCARE-CARD 研究によると日本人心不全患者の 26％は HFpEF であり、CHART-1 研究では 51.6%にも達すると言われる．このように HFpEF は徐々にコモン・ディジーズとなりつつあ るが、HFrEF は予後が改善傾向にあるのとは対照的に HFpEF は決定的な治療法は見いだされ ておらず、その予後は不良である。従って現時点では再入院の危険因子を同定し、それを回 避することが最善の治療戦略と考えられる。このため我々は HFpEF の再入院の危険因子につ いて研究を行った． ＜方法＞
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≧50%であり、(iii)明らかな心臓弁膜症や収縮性心膜炎を認めない(ESC 2012 ガイドライン) とする。HFrEF は(i)Framingham 診断基準を満たす心不全症状や検査所見があり、(ii)は EF<50% とした。対象は亀田総合病院に 2008〜2010 年までに初回発症の心不全の入院患者であり、入 退院時のバイタルサイン、各種検査所見、病歴、退院時処方などを後ろ向きに調査した。急 性心筋梗塞に合併した 2 次性の心不全、透析を行った患者、経過観察中に追跡不可能となっ た患者は除外した。経過観察期間は 1 年間とした。これらの各パラメータについてはχ2検定、 t 検定を用いて比較した。これらで有意差のあった因子については多変量解析を行い、さらに Kaplan-Meier 生存曲線を作成し Log-rank 検定で比較した。 ＜結果＞ 2008〜2010 年の間に初回心不全で入院した症例は 354 例であった。そのうち 44 例は除外 基準に該当し、残る 310 例が本研究の対象となった。HFpEF は 142 例(45.8%)、HFrEF は 168(54.2%)であった。Baseline では HFpEF における No event 群と event 群には心房細動、心 筋梗塞の既往、入院期間、うつ病などに有意差があった。一方で HFrEF 群には No event 群と event 群にはいずれの項目も有意差は無かった。
1 年以内の死亡率は HFpEF:4.2%と HFrEF:3％であり、再入院率は HFpEF:30%と HFrEF:23% であった。入院中、退院時の処方薬、入退院時の検査所見、バイタルサインなどの全ての項 目において単変量解析を行ったところ、HFpEF 群では「入院時 BUN」、 「入院時クレアチ ニン値」、「入院時 BNP 値」 「下大静脈径(IVC)」「退院時アルブミン値」、「退院時ヘモ グロビン値」、「退院時 BNP 値」、「入院日数」、「心房細動の既往」、「心筋梗塞の既往」、 「うつ病の既往」に有意差があった。一方、HFrEF 群では「入院時ヘモグロビン値」、「退 院時血清ナトリウム」、「退院時ヘモグロビン値」、 「退院時 BUN 値」、 「退院時 BNP 値」、 「eGFR」、 「β遮断薬」に有意差があった。HFpEF 群および HFrEF 群から得られ たこれらの因子の全ての組み合わせについて相関係数を計算し、r<0.2 となるものを選択し、 多重共線性を排除した。HFpEF は「心房細動の既往」、「心筋梗塞の既往」、「退院時 BNP 値」、「IVC」が有意となり、これらに多変量解析を行ったところ「うつ病」、「退院時 BNP 値」、「IVC」が有意となった。一方で HFrEF では「退院時ナトリウム値」、「退院時 BUN 値」、「退院時 BNP 値」、「β遮断薬」が有意となり、多変量解析においてもこれらは全て 優位であった。HFpEF の BNP 値、 IVC 径、HFrEF の BNP 値、BUN 値、血清ナトリウム値 について、ROC 曲線を作成しカットオフ値を求めたところ，HFpEF では BNP=200pg/ml、 IVC=17mm、 HFrEF では BNP=200pg/ml、 BUN=30mg/dl、 血清ナトリウム値は 137mEq/l であった。これらを用いて多変量解析で得られた因子すべてにおいて Kaplan-Meier 生存曲線 を作成し、Log-rank 検定をおこなったところ全てにおいて有意差を認めた。よってこれらの 因子を HFpEF および HFrEF における再入院の独立した危険因子とした。
＜考察＞
ことが示されているが、本研究の母集団も同様の傾向が見られた。また、本邦における最近 の心不全疫学研究である JCARE-CARD レジストリにおいては HFpEF の再入院率、死亡率は 25.7%と 11.6%であったが、本研究では 30.2%と 4.2％と若干の解離がみられた。この違いは、 HFpEF の定義の違いや、除外基準の違いなどによる影響と考えられる。
本研究の HFpEF 群において No event 群と event 群の ACE 阻害薬、ARB、β遮断薬の処方 率に差はみられなかった。HFpEF に対するこれらの薬剤の効果に関しては PEP-CHF, CHARM, 最近では TOPCAT など様々な研究がなされたが、効果の有無についての評価はま だ定まっていない。我々の研究結果もこれらの薬剤の効果は認められたとは言えず、過去の 研究結果と一致している。 HFrEF における再入院の危険因子は「退院時 BNP」、「β遮断薬」、「退院時 BUN」、「退 院時ナトリウム値」であったが、この結果においては、過去に示された研究結果とよく一致 するものとなっている。 HFpEF については「うつ病」、「IVC」、「退院時 BNP 値」が再入院の独立した危険因子 であった。うつ病と心不全の関係については以前にも研究があり、心不全患者全体のうつ病 の合併率は 21.5%であったとの報告がある。またうつ病により心不全が増悪するメカニズム として、神経内分泌因子の活性化、変時性障害(rhythm disturbance)、 炎症や凝固性亢進 (hypercoagulability)が心不全の進行や予後に影響すると考えられている。さらには、抗うつ病 薬の副次的な効果が HFpEF の再入院を増やしている可能性もある。抗うつ病薬の心機能への 影響についての研究はほとんどなく、今後さらなる研究が必要である。 下大静脈の拡張は右心系の容量負荷、肺動脈や右房の圧の上昇を反映する。Lam らは HFpEF は肺高血圧の有病率が高い(25-44%)と報告している。また、Nath らは拡張した IVC は HF の 予後不良を反映すると報告している。よって、下大静脈の拡張が HFpEF の再入院の危険因子 であるという今回の結果は、過去の研究結果と矛盾しないと考えられる。 West R は、HFpEF 患者の臨床的な特徴、入院中の治療、退院時処方には著しく地域差があ ると報告している。さらに、HFpEF の予後は非心臓性の合併症の影響を強く受けると Athers S らは報告している。我々の研究結果は日本における郊外の市中病院における患者データに 基づくものであり、非心臓性合併症の分布が他の研究の母集団と異なる可能性がある。また 我々の研究結果は、HFpEF と非心臓性合併症との関連の調査の重要性を提起するものである と考える。 現時点では HFpEF に対して確立した治療法は存在しない。したがって、再入院の危険因子 を同定し、その危険因子を管理することが最善の治療戦略であると考えられる。 今回、我々はうつ病の合併、退院時 BNP 高値、拡大した IVC は HFpEF 患者の危険因子で あることを示した。日常診療において，うつ病を良好に管理し、BNP や IVC を適切に評価し ていくことで HFpEF の再入院を減らすことができる可能性が示された。 ＜結論＞ 我々の研究により、うつ病の合併、退院時の BNP 値の高値、入院時に拡大した IVC は、 HFpEF 患者の再入院の危険因子であることが示された。したがって、HFpEF 患者を診療する
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