はじめに
膵島移植は，ドナーより提供された膵臓から膵 島のみを分離して移植する低侵襲な移植治療であ る．本邦では，臓器移植法に規定されない｢組織 移植｣の枠組みの中で実施され，また，再生医療 等の安全性の確保等に関する法律（以下再生医療 法）では第 1 種再生医療等として分類されている． これまで先進医療 B として多施設共同での臨床 試験を実施してきたが，中間解析で有効性が確認 され，2019 年 10 月に臨床試験は早期有効中止と なった．これまでの実績を受けて，2020 年 4 月 に「同種死体膵島移植術」として保険収載されるに 至っている．保険収載は，膵島移植に関わる全て の関係者の長年の念願であり，今後この治療のさ らなる発展が期待される．本項では，膵島移植の 概要と保険収載までの経緯を紹介し，保険診療と しての実施する場合の施設要件を概説する．膵島移植の概要
膵島移植の保険収載を受けて，日本糖尿病学会 「膵・膵島移植に関する常置委員会」と日本膵・膵 島移植研究会「膵島移植適応検討員会」は合同で会 議を開催し，膵島移植が必要な症例を，「内因性 インスリン分泌能が廃絶した糖尿病患者で，専門 的治療によっても血糖変動の不安定性が大きく， 重症低血糖のため良好な血糖管理を達成できない 症例」と定めた．表 1 に適応基準と除外基準を示 す．この中で，高度の内因性インスリン分泌の低膵島移植の保険収載について
京都大学大学院医学研究科外科学講座（肝胆膵・移植外科）穴澤貴行
TOPICSIslet transplantation – listing in public medical insurance in Japan
Department of Hepato Biliary Pancreatic Surgery and Transplantation, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan. Takayuki Anazawa
〔Abstract〕 Islet transplantation is a minimally invasive and safety therapy for type1 diabetes mellitus patients with severe hypoglycemic unawareness. Recent clinical trials have revealed that islet transplantation is effective for restoration of hypoglycemic awareness and reduction in the glycated hemoglobin level. Based on the past achievements, islet transplantation has been covered by public medical insurance since April 2020. Further development of this treatment is expected in the future. This review summarizes the brief history of listing process and the official requisite for practice.
key words :islet transplantation, diabetes mellitus, tissue transplantation
［要旨］ 膵島移植は，内因性インスリン分泌能が廃絶し血糖変動の不安定 性が大きく，重症低血糖発作のため良好な血糖管理が達成できない糖尿病患 者に対する，低侵襲な移植医療である．本邦でも，血糖コントロールの安定 化と重症低血糖発作からの解放が得られる治療であることが，多施設臨床試 験によって確認された．これまでの臨床実績を踏まえ，2020 年 4 月に「同種 死体膵島移植術」として保険収載された．今後のこの低侵襲移植治療のさらな る発展が望まれる．本稿では，保険収載までの経緯を紹介し，保険診療とし ての実施する場合の施設要件を概説する． キーワード：膵島移植，糖尿病，組織移植 Organ Biology VOL.28 NO.1 2021 67
下は，随時血清 C-ペプチド値が 0.2 ng/mL 未満 と定義した．また，BMI が 30 を超える肥満症例 や高度の腎障害を有する症例は除外することとし ている． 本邦での膵島移植臨床試験に先行して，北米で は，｢膵島｣が 1 型糖尿病における重症低血糖発作 を治療する有効な｢生物製剤｣であることを証明す るために，多施設共同での第 3 相臨床試験（CIT-07）が行われた．主要エンドポイントは，「移植後 1年における血糖コントロールの安定化（HbA1c 7.0％未満）かつ重症低血糖発作の消失｣であり， 48名のレシピエントのうち 87.5％で達成された． また，移植後 1 年時点では 52.1％の症例でインス リ ン 離 脱 が 達 成 さ れ て い た1）． さ ら に
Health-Related Quality of Lifeの改善効果も有することも 報告されている2）．
本邦で先進医療 B として実施した臨床試験で
は，海外での成績改善報告をふまえ3），免疫抑制
導 入 時 に T cell depleting antibody で あ る thymo-globulinを投与する方法を採用した．維持免疫抑 制には耐糖能異常を起こしうるステロイドを用い ず，カルシニューリン阻害剤とミコフェノール酸 モフェチルの 2 剤を用いた．この試験では，1 次 登録症例数（移植を希望して本臨床試験に登録さ れたもの）は 20 例，初回移植症例数は 9 例，2 回 目移植症例数は 5 例，3 回目移植症例数は 2 例で あった．うち 8 例が有効性解析集団に採用された． 主要エンドポイントである｢初回移植から 1 年後 に HbA1c 値（NGSP 値）<7.4％であり，かつ初回移 植後 90 日から移植後 365 日にかけて重症低血糖 発作が消失した患者の割合）は 75％であった．こ の試験の早期中止（有効中止）の基準を満たすこと が中間解析により明らかとなり，2019 年 10 月に 試験は終了となっている．尚，インスリン離脱の 基準を満たした症例は 2 症例であった． このように，膵島移植は血糖コントロールの安 定化と重症低血糖発作からの開放が達成でき，場 合によってはインスリン離脱も可能とすることが できる治療であることが臨床試験によって示され つつある4）．
膵島移植保険収載までの経緯
本邦での膵島移植臨床実施に向けて，1996 年 に日本膵・膵島移植研究会において「膵島移植班」 が組織された．膵島移植班の活動により，臨床膵 島移植実施の体制整備や関係各所との連携が形成 された．膵島移植を皮膚移植や心臓弁・血管等と 68 Organ Biology VOL.28 NO.1 2021 表 1 膵島移植適応基準 1．適応基準 ①膵島移植に関し本人の同意がある ②同意取得時年齢 20 歳から 75 歳 ③インスリン依存状態が 5 年を超えて継続する ④高度の内因性インスリン分泌の低下（随時血清 C-ペプチド＜ 0.2ng/mL） ⑤糖尿病専門医による治療努力によっても血糖管理困難 ⑥ インスリン抗体や自律神経障害などにより，④に該当しなくとも血糖管理が極めて困難で， 適応検討委員会で適応認定されたもの 2．除外基準 ①中等度以上の肥満：BMI ≧ 30 ② 重度の虚血性心疾患または心不全：過去 6 か月以内に発症した心筋 塞，過去 1 年以内に診 断された心筋虚血，EF ＜ 30％ ③肝疾患：高度の肝機能障害 ④高度の腎障害：eGFR ＜ 30mL/min/1.73m2 腎移植後の場合は経過も含め個別に評価 ⑤安定化していない前増殖または増殖網膜症（失明は除く） ⑥依存症：アルコール依存あるいは薬物依存 ⑦感染症：移植後免疫抑制下での憎悪が懸念される活動性および潜在性感染症 ⑧活動性の足潰瘍・壊疽病変 ⑨悪性腫瘍 ⑩その他移植に適さないもの同様の「組織移植」の範疇で行うことが合意され， 2003年に国内初のヒト膵島分離（国立佐倉病院） が実施された．その後，2004 年に国内初のヒト 膵島移植（京都大学）の実施へと進み，各施設での 臨床研究として臨床膵島移植が実施されてき た5）．2007 年に，膵島分離用酵素発売中止を機に 一旦臨床膵島移植が一時停止に追い込まれた が6），その間，保険収載を目指した臨床試験の準 備が進められ，高度医療，その後先進医療 B と しての承認を得て，多施設臨床試験として 2012 年に臨床膵島移植が再開された．2013 年には， 心停止ドナーのみではなく脳死ドナー膵を用いた 臨床膵島移植が実施出来る体制も整えられた．そ の結果，前述の臨床試験結果が得られ，これまで の実績が認められ，2020 年 4 月に「同種死体膵島 移植術」という新規医療技術として保険収載され ることとなった． この間，膵島移植班事務局を中心に本邦の膵島 移植関係者の協力体制を築き，文部省先進医療開 発経費（事務局：千葉大学），文部科学省橋渡し研 究費（事務局：福島県立医大），厚労省科学研究費 （事務局：福島県立医大），日本医療研究開発機構・ 臨床研究・治験推進研究事業（事務局：藤田医科 大学），等の多くの研究費の支援を受けて臨床膵 島移植は実績を重ねてきた．これらの支援なしに は，臨床膵島移植の保険収載の達成はなし得な かったものと思われる．
保険収載後の膵島移植実施要件
表 2 に保険収載後の膵島移植実施要件を示す． 実施要件のうち，「同種死体膵島移植術を行うに 当たり医療関係団体より認定された施設であるこ と」，に対しては，日本膵・膵島移植研究会の膵 島移植施設認定委員会での認定が必要となる．ま た，「日本組織移植学会が作成した「ヒト組織を利 用する医療行為の安全性確保・保存・使用に関す るガイドライン」等関連学会から示されている基 準等を遵守している旨」，については，日本膵・ 膵島移植研究会における施設認定，あるいは日本 組織移植学会の組織バンクとしての認定が必要と なる．これを受けて，日本膵・膵島移植研究会は， 施設認定基準を改定しており，「当該施設に膵臓 あっせんに従事する組織移植コーディネーターが 常勤しており，24 時間体制で連絡・出動が可能 であること」，という条件が追加されている．各 施設は組織移植コーディネーターを雇用すると共 に，日本組織移植学会の認定取得（認定バンクカ テゴリー 1 あるいはカテゴリー2）の取得を速やか に目指すことが望まれている．さらに，「再生医 療法第 3 条に規定する再生医療等提供基準を遵守 していること」，が実施要件として定められてい る．この法律の施行当初は，臨床研究や自由診療 を対象として運用されてきたが，膵島移植が第 1 種再生医療等の中で初めて保険診療として実施さ れるにあたり，引き続き，再生医療等提供基準の Organ Biology VOL.28 NO.1 2021 69 表 2 施設基準 同種死体膵島移植術に関する施設基準 -特掲診療料の施設基準等及びその届出に関する手続きの取扱いについて（令和 2 年 3 月 5 日 保 医発 0305 第 3 号） （1）当該保険医療機関において，同種死体膵移植術，同種死体膵腎移植術又は同種死体膵島移植 術を合わせて 3 年間に 5 例以上実施していること．ただし，令和 4 年 3 月 31 日までの間は，過 去 5 年間に 2 例以上の実績がある場合，当該基準を満たしているものとみなす． （2）当該手術を担当する診療科の常勤医師数が 2 名以上配置されており，このうち 1 名以上は 3 例以上の同種死体膵島移植術の経験を有していること． （3）糖尿病の治療に関し，専門の知識及び 5 年以上の経験を有する常勤の医師が 2 名以上配置さ れており，このうち 1 名以上は膵臓移植又は膵島移植患者の診療の経験を有していること． （4）同種死体膵島移植術を行うに当たり医療関係団体より認定された施設であること． （5）日本組織移植学会が作成した「ヒト組織を利用する医療行為の安全性確保・保存・使用に関す るガイドライン」等関連学会から示されている基準等を遵守している旨を届け出ていること． （6）同種死体膵島移植術の実施に当たり，再生医療等の安全性の確保等に関する法律第 3 条に規 定する再生医療等提供基準を遵守していること．遵守を確認しながら治療が提供されるべき，との 判断がなされた．このため，臨床膵島移植を行う ためには，特定認定再生医療等委員会での審議と 意見をもとに，厚生科学審議会再生医療等評価部 会において，再生医療等提供基準に適合している か否かの審議を受ける必要があり，その後も法の 定めるルールに則って，適正に医療を提供する義 務が課せられている．なお，保険点数は「同種死 体膵島移植術（K709-6）」56,490 点，「移植用膵採 取術（死体）（K709-2）」77,240 点となっている．
おわりに
関係各所の悲願であった，膵島移植の保険収載 が達成され，高度の血糖不安定性や重症低血糖発 作を有する 1 型糖尿病患者にとって，新たな低侵 襲移植治療がオプションに加わったことは大変意 義深いことであると思われる．臨床実施の上では， 臓器移植法は適用されず「組織移植」の範疇で実施 される一方で，再生医療法上の規制の中実施され る体制であることに留意が必要である．1 型糖尿 病の治療全体を見渡せば，臓器移植である膵臓移 植との棲み分け，Sensor-augmented pump（SAP）療 法や携帯型人工膵臓等のインスリン治療の進歩を ふまえた移植治療の位置づけ等を検討する必要が あり，これらの検討のためにも膵島移植の益々の 発展が期待される． 文 献1） Hering BJ, Clarke WR, Bridges ND, Eggerman TL, Alejan-dro R, Bellin MD, et al. Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Diabetes Care. 39（7）:1230-40, 2016 2） Foster ED, Bridges ND, Feurer ID, Eggerman TL,
Hunsick-er LG, Alejandro R, et al. Improved Health-Related Quality of Life in a Phase 3 Islet Transplantation Trial in Type 1 Di-abetes Complicated by Severe Hypoglycemia. DiDi-abetes Care. 41（5）:1001-1008, 2018.
3） Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Hering BJ, Wease S, Naziruddin B, et al. Improvement in outcomes of clinical is-let transplantation: 1999-2010. Diabetes Care. 35（7）:1436-45, 2012.
4） Anazawa T, Okajima H, Masui T, Uemoto S. Current state and future evolution of pancreatic islet transplantation. Ann Gastroenterol Surg. 3（1）:34-42, 2019.
5） Saito T, Gotoh M, Satomi S, Uemoto S, Kenmochi T, Itoh T, et al. Islet transplantation using donors after cardiac death: report of the Japan Islet Transplantation Registry. Trans-plantation. 90（7）:740-7, 2010.
6） Saito T, Anazawa T, Gotoh M, Uemoto S, Kenmochi T, Kuroda Y, et al. Actions of the Japanese Pancreas and Islet Transplantation Association Regarding Transplanted Human Islets Isolated Using Liberase HI. Transplant Proc. 42 （10）:4213-6, 2010. Corresponding author：穴澤貴行 〒 606-8507 京都市左京区聖護院川原町 54 京都大学大学院医学研究科外科学講座（肝胆 膵・移植外科） E-mail：[email protected] 受付：2020 年 10 月 15 日，受理：2020 年 11 月 4 日 70 Organ Biology VOL.28 NO.1 2021
