1.放
射 線 照射 に よ る消化 管粘 膜 傷 害 モ デ ル を
用 いた上皮 細 胞 再 生機 構 の解 析
川
島
麗
河
村
由
紀
水
谷
紀
子
反
町
典
子
土
肥
多惠子
国立 国際医療 セ ンター研 究所
消化 器疾 患研 究部
Mechanisms
of Intestinal
Epithelial
Cell Regeneration
from
Radiation-Induced
Small Intestinal
Injury in Mice
Summary
Background: Signaling by IL-4 and IL-13 is transduced via a receptor complex of IL-13Rƒ¿1 and IL-4Rƒ¿ chains. However, contribution of a putative decoy receptor of IL-13, IL-13Rƒ¿2, is not clear. The aim of this study was to determine the significance of Th2-type cytokines in the gastrointestinal (GI) epithelial cell repair system. Methods: We compared the tissue recovery in wild type (WT) and IL-4 receptor ƒ¿ deficient (IL-4R KO) mice following mucosal damage induced by 3 Gy-whole body ƒÁ-irradiation. The expression of IL-4, IL-13 and related molecules in the regenerative process were assessed. Results: Expression of IL-13Rƒ¿2 dramatically increased in myofibroblasts and fibroblasts on day 3. In contrast, in IL-4R KO mice, intestinal tissue repair after irradiation was delayed, and the transient upregulation of IL-13Rƒ¿2 was not seen. Injection of a soluble IL-13Rƒ¿2-immunoglobulin chimeric protein to both of WT and IL-4R KO mice resulted in the improvement of tissue recovery. Addition of IL-13 into primary tissue culture of the jejunum induced epithelial cell damage with decreased expression of membrane bound ƒÀ-catenin. Conclusions: Our study demonstrated that IL-13 has a potential to induce epithelial cell damage, and IL-13Rƒ¿2 functions as a regulatory factor in the regeneration of intestinal epithelial cells.
背 景 ・目的
これ まで に 我 々 は,過 剰 なTh2型 サ イ トカ イ ンIL -4,IL-13の 存 在 に よ り,絨 毛 萎 縮,粘 液 産 生 細 胞 の 増
加 が 見 られ る こ とな どか ら,消 化 管 炎 症 に お け る病 理 学 的 変 化 やtissue remodelingに お け るIL-4,IL-13の 重 要 性 を 指 摘 し て きた1).本 研 究 で は,腸 管 上 皮 修 復 ・ 再 生 過 程 に お い て のIL-4,IL-13の 役 割 を さ ら に 明 ら か に す る こ とを 目 的 と して 解 析 を 行 っ た.
方
法
Wild Type(WT)マ ウ ス お よ びIL-4受 容 体 欠 損 (IL-4R-/-)マ ウ ス に,放 射 線 の 全 身 照 射(3Gy)を 行 っ て 小 腸 粘 膜 傷 害 を誘 導 し,そ の 後 の 修 復 ・再 生 過 程 を 比 較 検 討 した.
結
果
WTマ ウ ス小 腸 に お い て,盛 ん な 上 皮 細 胞 分 裂 を 伴 う組 織 修 復 が 照 射 後3日 目 に 観 察 さ れ る が,IL-4R-/-マ ウ ス で は 上 皮 再 生 に遅 延 が 生 じた .い ず れ の が,IL-4R-/-マ ウ ス に お い て も,IL-13の 上 昇 が 認 め られ た が,WTマ ウ ス で は,IL-13の お と り受 容 体 と考 え られ て い るIL-13 Receptor α2(IL-13Rα2)2)が,線 維 芽 細 胞 お よ び 筋 線 維 芽 細 胞 に お い て 一 過 性 に 強 く発 現 した.一 方,組 織 修 復 に遅 れ が 生 じ るIL-4R-/-マ ウ ス に お い て は, IL-13Rα2発 現 の 上 昇 が 見 られ な い こ と を 発 見 し た. さ ら に 我 々 は,培 養 腸 管 組 織 に お い て も,IL-13が 上 皮 細 胞 傷 害 を 引 き起 こ し て い る こ とを 明 らか に し た.そ こで,可 溶 性 キ メ ラ蛋 白IL-13Rα2-IgをIL-4R-/-マ ウ ス に 投 与 す る こ と に よ りIL-13細 胞 傷 害 性 の 中 和 を試 み た と こ ろ,組 織 修 復 がWTマ ウ ス と 同 程 度 ま で 改 善 さ れ た.ま た,こ のIL-13Rα2治 療 は,WTマ ウ ス に お け る重 度 の 上 皮 細 胞 障 害 か らの 回 復 に 対 して も効 果 を発 揮 した. 55結
論
IL-13Rα2に よ るIL-13シ グ ナ リ ン グ の 阻 害 が,腸 管 上 皮 細 胞 の 再 生 を 調 節 す る 新 た な 作 用 機 序 で あ る こ と が 明 ら か とな っ た3).
