核受容体PPAR-γの血管特異的新規コアクチベーターの単離および機能解析-動脈硬化症病変の治療制御への新たな試み-

核受容体PPAR-γの血管特異的新規コアクチベータ

ーの単離および機能解析-動脈硬化症病変の治療制

御への新たな試み-

著者

菅原 明

核受容体/PPA坪γの血管特異的新野コアタチベータフ

の,*離および機能解析ノ

ー動脈硬化坪病変の胎琴′･制W,^の新た串試み7

課題番号: 1457fo甲了

平成14年度ザ成15年度科学研究費補砂金

(基礎研究【CXタJ)-)研究成果報告㌔ノノ

平成16年㌢月

研究代表者 菅 原   明 (東北大学病院講師)

はしがき

ホルモン核受容体であるperoxisome proliferator-activated receptor (PPAR)

γは､脂肪細胞において細胞分化の促進やインスリン抵抗性の改善を誘導する

のみならず､心血管系において種々の作用を有することが近年大きく注目され

ている｡研究代表者である菅原は､本研究において主に以下の点を解明した｡ 1) コアクチベーターであるCBPが､ PPARγによるアンジオテンシンⅠⅠタイ

プ1受容体の遺伝子転写抑制作用に括抗することを初めて明らかにした｡

2) 腎臓におけるPPARγの広範な発現を初めて明らかにした｡ 3) 脂肪細胞におけるPPARγ 2遺伝子の､TNFαによる遺伝子転写抑制メカニ ズムを初めて明らかにした｡ 本研究によりPPARγの新たな作用メカニズムや発現分布が解明されたが､これ

らの研究成果は今後の高血圧､糖尿病や動脈硬化性病変の治療制御に大きく貢

献するものと期待される｡

研究組織

研究代表者:菅原 明(東北大学病院辞師)

研究分担者‥伊藤貞嘉(東北大学大学院医学系研究科教授)

研究分担者‥竹内和久(東北大学大学院医学系研究科助教授)

交付決定額(配分額)

(金額単位:千円) 直接経費     間接経費      合計 平成14年度  2, 200       0       2, 200 平成15年度  1, 300       0       1, 300

総計

3, 500 0 3, 500

研究発表

(1)学会誌等

菅原 明､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､池田勧夫､佐藤和則､伊藤

貞嘉:アンジオテンシンⅠⅠタイプ1受容体遺伝子のチアゾリジン系薬剤による

負の転写調節:薬剤間における差異の検討｡血圧9 : 319-321､ 20'02

菅原 明:第8回日本心臓財団･ファイザー｢高血圧と血管代謝｣ 研究

助成 最優秀賞 アンジオテンシンⅠⅠタイプ1受容体遺伝子のperoxisome

proliferator-activated receptor (PPAR) -γを介した負の転写調節メカニズ

ムの解明｡東北医学雑誌113:163-164､ 2002

佐藤和則､菅原 明､宇留野晃､工藤正孝､伊藤貞嘉､竹内和久:核受

容体ppAR-αおよび-γのラット腎臓におけるタンパク発現の検討｡ Ther Res2 3 : 81.0-813､ 2002 菅原 明: PPARγによる血管平滑筋細胞の遺伝子発現調節｡分子心血管 病3: 703-709､ 2002

工藤正孝､菅原 明､竹内和久､宇留野晃､佐藤和則､佐藤文俊､村上

治､鈴木 貴､笹野公伸､伊藤貞嘉:家族性高アルドステロン症(2型)の-家 系｡日本内分泌学会雑誌78(Suppl) : 101-103､ 2002 菅原明､竹内和久､山崎哲郎､佐藤文俊､菅原崇史､島田和任､鈴木貴､

笹野公伸､井樋慶一､伊藤貞嘉:オクトレオグイドスキャンにて確定診断のつ

いた気管支カルチノイドによる異所性ACTH症候群の1例｡ ACTH related peptides13 : 99-105､ 2003

工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､佐藤和則､竹内和久､伊藤貞寡:マウ

スPPARγ 2遺伝子転写調節領域の単離およびTNFαによる転写抑制メカニズムの 検討｡血圧10:256-259､ 2003

菅原明:オクトレオタイドスキャンにて確定診断のついた気管支カル

チノイドによる異所性ACTH症候群の1例｡間脳下垂体機能障害に関する調査研 究 平成 14年度 総括･分担研究報告書: 101-103､ 2003

菅原 明､伊藤貞嘉:ppARと血管機能(state of the ART)｡臨床高血

圧9: 388-397､ 2003

Arima S, Kohagura 氏, Takeuchi 冗, Taniyama Y, Sugavara A, Ikeda Y,

Abe M, Onata K, Ito S. Biphasic vasodilator action of troglitazone on the

renal microcirculation. JAM Soc NephTO1. 2002; 13: 342-349.

Sugawara A, Uruno A, Ikeda Y, Kudo M, Sato K, Taniyama Y, Ito S, Takeuchi K. Transcription suppression of thromboxane receptof･ gene by

peroxisome proliferator-activated receptor-γ Via an interaction with Spl in vascular smooth muscle cells. I B1-01と訪em. 2002; 277: 9676-9683.

Sugawara T, Sato 班, Itoi 冗, Sugavara A, Matsuda Y, Shimada K, Sado

T, Wu S, Rondo T. Successful localization and treatment for ectopic adrenocorticotrophic hormone secretion in a rare case of possible Tx N2

MO carcinoid tumor with Cushing syndrome. I morac CTardl'ovasc･SLLtg. 2002;

124: 1237-1238.

Kawamura T, Yoshida 冗, Sugavara A, Nagasaka M, Mori N, Takeuchi K, Kohzuki 班. Impact of exercise and angiotdnsin converting enzyme inhibition on tumor necrosis factor-alpha and leptin in fructoseイed hypertensive rats.

Hwertens Res. 2002; 25: 919-926.

Sdgayara A, Takeuchi K, Uruno A, Kudo 班, Sato K, Ito S. Effects of MAP kinase pathway and co-activator CBP on peroxisone proliferator-activated receptor- γ一mediated transcription suppression of

angiotensin II type 1 receptor gene. Hwertens Res. 2003; 26: 623-628.

Sugavara A, Takeuchi 氏, Suzuki T, Itoi K, Sasano H, Ito S. A case

of aldosterone-producing adrenocortical adenoma associated with a probable post-operative adrenal crisis: histopathological analyses of the adrenal

gland. Hwertens Res. 2003; 26:

6631668.-Uruno A, Sugayara A, Kudo 班, Sato M, Sato K, Ito S, Takeuchi K.

Transcription suppression of thromboxane receptor gene expression by

retinoids in vascular smooth muscle cells. HweTtenS Res. 2003;'26:

815-821.

Arima S, Kohagura K, Xu H-し, Sugavara A, Abe T, Satoh F, Takeuchi

a, Ito S. N10ngenOmic vascular action of aldosterone in the glomerular

microcirculation. JAm Soc NephTO1. 2003; 14: 2255-2263. (27)口頭発表

工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､佐藤和則､酒井寿郎､竹内和久､伊藤

貞嘉:マウスPPARγ2遺伝子プロモーター領域のTNFαによる転写調節機構｡第 31回日本心脈管作動物質学会2002年2月2日 東京

菅原 明､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､池田勧夫､佐藤和則､伊藤

貞嘉:転写因子Splとの相互作用を介したPPAR-γのアンジオテンシンATl受容 体およびトロンボキサン受容体遺伝子発現抑制｡第7回アンジオテンシンカ･ン フアランス2002年2月2日 大阪

菅原 明､井樋慶一､竹内和久､佐藤文俊､阿部高明､菅原崇史､島田

和任､鈴木 貴､笹野公伸､伊藤貞嘉:オクトレオタイドスキャンにて確定診

断のついた気管支カルチノイドによる異所性ACTH症候群の一例｡第12回臨床 内分泌代謝update 2002年3月9日 大阪 工藤正孝､竹内和久､-菅原 明､宇留野晃､佐藤和則､佐藤文俊､村上 治､伊藤貞嘉､鈴木 草､笹野公伸:家族性高アルドステロン症(ⅠⅠ型)の-家系｡第12回臨床内分泌代謝update 2002年3月10日 大阪 3

_佐藤文俊､阿部高明､.大島瑞保､笠井暁史､菅原 明､有馬秀二､村上

治､竹内和久了石橋忠司､伊藤貞嘉:両側副腎からアルドステロンの分泌が克

進していた高血圧の3.症例｡第.12回臨床内分泌代謝update2002年3月9日 大 阪 菅原一明,竹内和久,'佐藤文俊,菅原崇史,島田和任､鈴木貴,笹野公 伸,井樋慶一,伊藤貞嘉:オクトレオタイ下_Rキ々ンにて確定診断のついた気 管支カルチノイドによる異所性ACTH症候群の1例｡第13回CRH ･ ACTH研究会 2002年3月23日 東京■ 菅原I明:血管系におけるPPARγの役割一我々の知見及び最近の話題.第 18回甲状腺疾患談話会-2002年5●月.8日 前橋 菅原 明､中山恵輔:短期間に血圧上昇をみた若年者の一例｡第4回Forum on Hypertehsion Research ｢症例から見る腎と高血圧のフォーラム｣ 2002年5 月11日-仙台

菅原 明､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､佐藤和則､伊藤貞寡:血管

平滑筋細胞におけるトロンボキサン受容体遺伝子のレチノイン酸による転写抑

制 第75回日本内分泌学会学術総会2002年6-月29日 大阪

工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､佐藤和則､酒井寿郎､竹内和久､伊藤

貞嘉:マウスPPARγ2遺伝子プロモーター領域のTNFαによる転写調節機構第 75回日本内分泌学会学術総会2002年6月28日 大阪

宇留野晃､竹内和久､佐藤和則､工藤正孝､菅原 明､伊藤貞寡:ラッ

ト内皮型NO合成酵素(eNOS) 5'上流領域の単離と機能解析第75回日本内分泌 学会学術総会2002年6月28日 大阪

佐藤和則､菅原 醜､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､伊藤貞秦:核受

容体peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -αおよびγのラ

ット腎臓における蛋白発現の検討第75J回日本内分泌学会学術総会2002年6月

28日 大阪

菅原 明､竹内和久､宇宙野晃､工藤正孝､池田勧夫､佐藤和則､伊藤

貞嘉:一血管系におけ畠種々の脈管作動物質関連遺伝子の核受容体ppAR-γによる

転写醜節D第8回Tanabe Medica､1 Frontier Conference 2002年7月6日青森

竹内和久､ノ菅原 明､伊藤貞嘉: PPAR-γの血管壁における遺伝子転写発

現調節｡第5回Vascular Biology Conference 2002年8月2日 大阪

･菅原.明､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､佐藤異友美､佐藤和則､伊

藤貞寿‥血膏平滑筋細胞におけるトロンボキサイ受容体のレチノイン酸による

転写抑制機績め検討｡第25回日本高血圧学牟総会2002年10月11日東京.

中山恵輔､宮田正弘､佐藤寿伸､菅原 明､佐藤 博､伊藤貞寡:高血

圧を主症状としカブトプリル負荷腎シンチにて偽陽性を示したSLEの一例｡第 4

32回日本腎臓学会東部学術大会2002年10月18日東京

工藤正孝､菅原 明､宇宮野晃､佐藤和則､竹内和久､伊藤貞秦:マウ

スPPARγ 2遺伝子転写調節領域の単離およびTNFαによる転写抑制メカニズムの 検討｡第11回分子高血圧研究会2002年10月26日 大阪 佐藤鼻友美､江川直人､菅原 明､影近弘之:ノRXRアンタゴニストとPPAR γアゴニストの相加作風 日本レチノイド研究会第13回学術集会2002年11月 14日 東京

菅原 明､工藤正恵宇留野晃､佐藤和則､竹内和久､伊藤貞嘉:核受

容体ppARγ2と㍑RβのTNFαによる発現抑制:両遺伝子の転写抑制メカニズム の差異の検討｡第45回日本甲状腺学会2002年11月22日浜松

滝山由美､三代川斉之､菅原 明､加藤志津夫､伊藤公一､立野正敏:

ヒト甲準腺癌におけるRetinoid X Receptor(RXR)isoformの発現｡第45回日本 甲状腺学会2002年11月22日 浜松 宇留野晃､菅原 明､金塚 完､竹内 和久､伊藤 貞嘉:All-tmDS

Retinoic Acidによる血管内皮細胞内Nitric Oxideの調節｡第6回日本心血管

内分泌代謝学会総会2002年11月23日 大阪

菅原 明､竹内和久､鈴木 貴､笹野公伸､伊藤貞嘉:両側副腎腫癌を

有し局在診断に苦慮した原発性アルドステロン症の一例｡第4回東北副腎研究

会2002年12月7日 仙台

菅原,明:オクトレオタイドスキャンにて確定診断のついた気管支カル

チノイドによる異所性ACTH症候群の1例｡厚生労働省特定疾患対策研究事業間 脳下垂体機能障害調査研究班 平成14年度班会議 2003年1月17日東京 宇留野晃､菅原 明､金塚 完､竹内 和久､伊藤 貞嘉:All-tmDS Retinoic Acidによる血管内皮細胞Nitric Oxide調節機構の検討｡第32回日本 心脈管作動物質学会 2003年2月2日 大阪

菅原 明､宇留野晃､金塚 完､工藤正孝､竹内和久､伊藤貞秦:レチ

ノイン酸の血管系におよぼす影響｡第10回国際分子甲状腺シンポジウム｢シン ポジスト｣ 2003年4月12日 松本 菅原 明:ホルモン核受容体と血管一基礎と臨床-｡第52回宮城内分泌 研究会教育講演 2003年4月17日 仙台

菅原 明､竹内和久､宇宮野晃､工藤正孝､佐藤其友美､佐藤和則､伊

藤貞嘉:血管平滑筋細胞におけるトロンボキサン受容体遺伝子のレチノイン酸

による転写抑制機構の解明｡第76回日本内分泌学会学術総会 2003年5月9日 横浜 宇留野晃､菅原 明､金塚 完､竹内 和久､伊藤 貞嘉:レチノイン 酸による血管内皮細胞におけるNO産生克進およびeNOS活性化メカニズムの解 5

明｡第76回日本内分泌学会学術総会 2003年5月11日 横浜 工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､酒井寿郎､竹内和久､伊藤貞嘉:核受容 体ppAR-γ2のSREBPによる発現調節｡第76回日本内分泌学会学術総会 2003 年5月10日 横浜 .佐藤異友美､矢島由紀子､川島誠一､江川直人､菅原 明､影近弘之: 脂肪細胞の分化における㍑RアンタゴニストとPPARγアゴニストの相加作用｡ 第76回日本内分泌学会学術総会 2003年5月10日 横浜

菅原 明､井樋慶一､竹内和久､山崎哲郎､鈴木 貴､笹野公伸､伊藤

貞嘉: lllInオクトレオタイドスキャンにて確定診断のついた気管支カルチノイ

ドによる異所性ACTH症候群の1例｡第76回日本内分泌学会学術総会｢クリニ

カルアワー 興味ある症例一特異な臨床像を呈したCushing病｣ 2003年5月 10日 横浜

菅原 明､竹内和久､佐藤和則､宇留野晃､工藤正孝､伊藤貞寡:核受

容体PPARαおよびγの新規抗体の作製およびそれを用いたラット腎臓における ppARタンパク発現｡第46回日本腎臓学会学術総会 2003年5月23日 東京 菅原 明､宇留野晃､金塚 完､竹内和久､伊藤貞嘉:レチノイドによ る血管内皮細胞eNOS活性化/NO産生冗進の分子機構｡第8回高血圧と動脈硬化 研究会 2003年6月14日 東京 菅原 明:核内レセプターと高血圧｡第39回日本SHR学会総会｢若手 研究者ミニレビュー｣ 2003年6月27日 東京

菅原 明､伊藤貞嘉:NOと血管内皮機能｡第3回心血管カンフアランス

｢ショートレクチャー｣ 2003年9月17日 仙台 菅原 明:ALLHATスタディとCa括抗薬｡第2回総合診療フォー ラム 2003年9月20日 仙台

Arima S, Kohagura K, Xu H-し, Sugavara A, Abe T, Satoh F, Takeuchi 氏, Ito S. Nongenomic vascular action of aldosterone in the glomerular

microcirculation.第26回日本高血圧学会総会 2003年10月30日 宮崎

宇留野晃､菅原 明､金塚 完､竹内和久､伊藤貞嘉:レチノイン酸に

よる血管内皮細胞でのeNOS活性化およびNO産生克進:そのメカニズムの解明 および血管内皮機能障害に対する意義｡第26回日本高血圧学会総会 2003年 10月30日 宮崎

工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､佐藤和則､竹内和久､伊藤貞寡:脂肪

細胞におけるTNF串によるPPARγ2発現抑制:インスリン抵抗性の一因の分子メ カニズム｡第26回日本高血圧学会総会 2003年10月30日 宮崎

菅原 明､竹内和久､宇留野晃､谷山佳弘､工藤正孝､佐藤和則､伊藤

貞嘉:核受容体PPARγ依存性のアンジオテンシンⅠⅠタイプ1受容体遺伝子転写 6

抑制機構に対するMAPキナ-ゼとコアクチベーターCBPの作用｡第26回日本高 血圧学会総会 2003年10月30日 宮崎 菅原 明､竹内和久､宇留野晃､工藤正孝､伊藤貞嘉:AlトtmDSレチ

ノイン酸によるレチノイン酸受容体を介したトロンボキサン受容体遺伝子転写

抑制｡第46回日本甲状腺学会学術集会 2003年11月20日 名古屋

工藤正孝､菅原 明､宇留野晃､竹内和久､伊藤貞嘉:血管内皮細胞で

のプロスタサイクリンによる内皮型NO合成酵素リン酸化｡第7回日本心血管内

分泌代謝学会学術総会- 2003年11且22日､札幌

宇留野晃､菅原 明､_金塚 完､工藤正孝､竹内和久､伊藤貞嘉:血管

内皮細胞での肝細胞増殖因子(HGF)によるNO産生克進機序の解明: PI3キナ-ゼとMAPキナーゼによるeNOS'リン酸化の関与｡第7回日本心血管内分泌代謝学 会学術総会 2003年11月22日 札幌 宇留野晃､菅原 明､金塚 完､工藤正孝､竹内和久､伊藤貞秦:レチ ノイン酸による血管内皮細胞でのeNOS活性化およびNO産生克進機構の解明:

血管内皮機能障害に対する意義｡第7回日本心血管内分泌代謝学会学術総会

2003年11月22日 札幌

･宇留野晃､,菅風明､金塚 完､工藤正孝､竹内和久､伊藤貞嘉:血管

内皮細胞での肝細胞増殖因子(HGF)によるNO産生克進機序の解明: pI3キナ-ゼとMAPキナ-ゼによるeNOSリン酸化の関も第12回分子高血圧研究会 2003 年11月29日 東京

Kudo 班, Sugavara A, Sakai ∫, Sato 冗, Uruno A, Takeuchi 氏, Ito S. Transcriptional suppression of mPPAR-γ2 gene expression by fNF-α via inhibition of C/EBP a during 3T3Ll adipocyte differentiation. 19th Scl'eAtl'fl'b Meetl'LZg Of - the htematl'onal Socl･etY Of

Hwez.tnesl'on. prague - 6/24/2002

TAkらuchi K, Taniyama Y, Sato K, Sugawara A, Uruno A, Kudo M, Ito S.

Transgenic rat. model for renal tubule-Specific transcription of

thiazide-sensitive Na-CI cotransporter gene･ 19th Scl'eDtl'fl'c Meetl･ng of the Zntematl'oDal Socl'etY Of Hwez.tnesl'on: Prague 6/25/2002

Uruno A, Takeuchi K, Sugavara A, Kudo M, Sato K, Shibahara S, Ito S･ Transtriptional regulation of rat heme oxygenase-1 gene by

retinoblastoma zinc finger protein･ 19th Scl'ehtl'fl'c Meetl'Dg Of the Zhtematl'onal Socl'etY. Of Hwertnesl'on. prague 6/25/2002

Sugawara A, Takeuchi K, Uruno A, Kudo M, Sato K, Ito S. Transcription

suppression of thromboxame receptor gene by retinoic acid in vascular

smoPth muscle cells. 19th Scl'entl'fl'c Meetl'ng of the Zntematl'01781

Socl'etY Of 物ertnesL'on. prague 6/26/2002

Uruno A, Sugavara A, Kanatsuka H, Takeuchi K, Ito S. All-tmDS

retinoic acid increases nitric oxide in vascular endothelial cells. 15th

congess of Cardl'ovascular System 伽aml'cs Socl'etY meetl'hg.仙台 10/14/2002

SugawaraA, Uruno A, Ku血M, Sato K, Takeuchi K, Ito S. Retinoic acid

suppresses thromboxane receptor gene transcription in vascular smooth muscle cells. llth Zntematl'onal CoLZgTeSS OD Sterol'ゐ(ZLHS)/7th

zDtematl'onal Congress OD HomoDeS and Cancer (ZtuC).福岡110/24/2002

Sugayara A, ･_Uruno A, Kudo M, Sato K, Takeuchi K, Ito S.

Transcriptional suppression of thromboxane receptor gene expression by

retinoic acid in vascular smooth muscle cells. Fl'fth C:uno-Japan Jol'nt

Hypei･teDSl'on物oshn.広州11/6/2002

ーUruno A, Sugavara A, Kanatsuka H, Takeuchi K, Ito S. Novel effects

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Arima S, Kohagura K, Xu H-し, Sugayara A, Abe T, Takeuchi 氏, Ito S.

Nongenomic ･vascular action of aldosterone in the glomerular

microcirculat ion. ∼ 57th AnnLIal Fall CToJ7ference of CTouHCl'1 for Hl'Bh blood

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Kudo 班, Sugavara A, Uruno A, Takeuchi 氏, Ito S. TNFα suppresses PPAR γ 2 transcription by the inhibition of C/EBP ∂ DNA binding during the early

stage･ of adipocyte differentiation. Hot Topl'bs l'n Endocrl'nology･'me Role of Nuclear Receptors l'n CaTdl'ovascular DIsease. San Diego 10/10/2003

(3)出版物

菅原 明:ホルモンおよびその関連物質｡シンプル生化学(改訂第4版) :

林 典夫､広野治子 編､南江堂､ 237-250､ 2003

TOUR ： Tohoku University Repository コメント・シート 本報告書収録の学術雑誌等発表論文は本ファイルに登録しておりません。なお、このうち東北大学 在籍の研究者の論文で、かつ、出版社等から著作権の許諾が得られた論文は、個別にTOUR に登録 しております。 TOUR http://ir.library.tohoku.ac.jp/