ニカラベンの放射線防護剤としての有用性の検討―マウス生存率，脾コロニー，末梢血液像，脂質過酸化について―

ニ カ ラベ ンの 放 射 線 防護 剤 と して の有 用性 の検 討

マ ウ ス 生 存 率,脾 コ ロ ニ ー,末 梢 血 液 像,脂 質 過 酸 化 に つ い て-香 川 医科 大 学 放 射 線 医 学 教 室(主 任:田 邉 正 忠 教 授) 森 泰 胤,高 島 均,瀬 尾 裕 之,大 川 元 臣 田 邉 正 忠 岡 山 大 学 医 療 技 術 短 期 大 学 部 診 療 放 射 線 技 術 学 科(主 任:山 本 剛 禧 教 授) 山 本 剛 禧 (平 成5年4月27日 受 稿)

Key words: Radioprotector, Nicaraven, Radical scavenger, Spleen colony, Lipid peroxidation

緒 言 ニ カ ラベ ン(Nicaraven)は 動 物 病 態 実 験 に お い て 脳 血 管 攣 縮1),虚 血 性 脳 浮 腫2),脳 血 流 障 害3) な ど に 対 し改 善 効 果 を示 す.最 近,脳 血 管 攣 縮 あ る い は 脳 浮 腫 の 発 生 機 序 と して,活 性 酸 素 な ら び に そ れ と 関 連 し た脂 質 過 酸 化 反 応 が 関 与 し て い る可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る が4),ニ カ ラベ ン も ヒ ドロ キ シ ル ラ ジ カ ル 補 足 作 用 の あ る こ とが Udenfriendら の 方 法 に よ る エ チ レ ン定 量 実 験5) で,ま た低 温ESR法 で も ヒ ドロ キ シ ル ラ ジ カ ル の 消 去 効 果6)が 報 告 され,病 態 改 善 作 用 との 関 係 が 究 明 さ れ つ つ あ る.し か し,ニ カ ラ ベ ン の 生 体 作 用 機 序 に つ い て は 基 礎 的 な検 討 が 必 要 で あ る.

Fig. 1 Chemical structure of Nicaraven

低LET放 射 線 で 誘 起 さ れ る細 胞 障 害 は放 射 線 の 間 接 作 用 が 主 で あ り,電 離 に 続 く化 学 過 程 で の 水 ラ ジ カ ル と生 体 高 分 子 との 反 応 が 生 物 学 的 効 果,障 害 に つ な が る と考 え られ て い る.水 ラ ジ カ ル の 中 で も重 要 な 働 き をす る の が ヒ ドロ キ シル ラ ジ カ ル で あ る と さ れ,こ の ヒ ドロ キ シ ル ラ ジ カ ル と 反 応 性 の 高 い物 質 の 多 く は放 射 線 防 護 剤 と して の 効 率 が 高 い7),こ の 観 点 か ら ニ カ ラベ ン は 放 射 線 生 物 学 的 効 果 を修 飾 す る 可 能 性 が あ り,放 射 線 防 護 剤 と して の 有 用 性 を マ ウ ス を 用 い て,生 存 率,脾 コ ロ ニ ー,末 梢 血 液 数, 血 清 過 酸 化 脂 質 お よ び肝 ミ トコン ド リア のFe2+ 誘 導 脂 質 過 酸 化 反 応 に つ い て 検 討 した. 材 料 と 方 法 1. 実 験 動 物 C3Hマ ウ ス,雌(体 重16-21g,日 本 ク レ ア 社)を 用 い,末 梢 血 液 像 の 検 討 に は6週 齢 を ま た 生 存 率,そ の 他 の 検 討 に は9週 齢 の もの を1 週 間 の 環 境 馴 化 の 後,実 験 に 供 し た. 2. 試 薬 お よ び 投 与 方 法 ニ カ ラベ ン は 白 色 結 晶,水 溶 性 で,両 親 媒 的 性 質 を 有 し,pH 7.1-8.5で 化 学 的 に極 めて 安 定 で あ る.構 造 式 をFig. 1に 示 す.ニ カ ラベ ン(1 g/5ml,7.034×10-1M,中 外 製 薬 よ り供 与)を 0.86%NaCl(生 食)に て10mg/mlに 希 釈 し,体 重1kg当 た り100mg(100mg/kg)を 前 投 与 群 で は 照 射 前30分 以 内 に 後 投 与 群 で は 照 射 後10分 以 内 に腹 腔 内 に 投 与 した. 673

674  森 泰 胤:他5名

3. 放 射 線 照 射

4MVX線 東 芝 社 製 ラ イ ナ ッ クLMR-4Cを

用 い,線 量 率6.45×10-2C/kg/minの 条 件 で照 射

した.

Table 1 Survival ratio 30 days after the irradiations

* P≦0.02(%) 4. 放 射 線 照 射 に よ る 生 存 率 の 検 討 全 身1回 照 射 後30日 後 の 生 存 率 を640cGy, 740cGy,840cGy及 び1040cGy各 照 射 群 で 比 較 検 討 し た.ニ カ ラ ベ ン は各 々 照 射 前(前 投 与 群), 照 射 前 後(前 後 投 与 群)に 腹 腔 内投 与 した.740 cGy照 射 群 で は 照 射 後 投 与(後 投 与 群)も 加 え て 検 討 し た.ま た,生 食 を照 射 前 後 に 同 様 に 投 与 し た も の を対 照 群 と した. 5. 内 因 性 脾 コ ロ ニ ー 形 成 の 検 討 マ ウ スに640cGy全 身照 射 後9日 目に 開 腹 しブ ア ン液(ピ ク リン 酸 飽 和 水 溶 液,ホ ル マ リ ン, 酢 酸 を15:5:1の 割 合 で 混 溶)に て 固定 後, 脾 当 た りの コ ロ ニ ー 数 を測 定 し た.ニ カ ラ ベ ン は 各 群 に そ の2mgを 腹 腔 内 投 与 し た.対 照 群 と して は 生 食 を 同 量 投 与 し た. 6. 末 梢 血 液 像 の 検 討 マ ウ ス に300cGyを 全 身 照 射 し,照 射 前,3日 後,7日 後,14日 後 に 採 血 し,赤 血 球 数,白 血 球 数,リ ンパ 球 数 を前 投 与 群,後 投 与 群,前 後 投 与 群 に つ い て 求 め た 。 赤 血 球 数,自 血 球 数 は 東 亜 医 用 電 子 社 製 シ ス メ ッ クスE-4000自 動 分 析 装 置 を用 い て 測 定 し た.リ ン パ 球 数 は メ イ ・ギ ム ザ 染 色 に よ り リンパ 球 比 率 を 計 測 し,白 血 球 数 に 乗 じて 算 出 し た. 7. 脂 質 過 酸 化 反 応 の 検 討 マ ウス にニ カ ラベ ン2mg腹 腔 内 投 与 した 後1000 cGy全 身 照 射 し た(ニ カ ラベ ン投 与 群).対 照 と し て,同 様 に 生 食 投 与 後 に 放 射 線 照 射 を 行 っ た 群(ニ カ ラベ ン非 投 与 群),放 射 線 照 射 を 施 行 し な か っ た 群(非 照 射 群)を 用 い た.対 照 お よ び 放 射 線 照 射 後72時 間 後 に 肝 臓 お よ び血 液 を摘 出 し,実 験 に 供 し た(照 射 群). マ ウス肝 ミ トコン ドリア の分 離 はHogeboom8)9) の 方 法 に 準 じ て行 っ た,分 離 し た 肝 ミ トコ ン ド リア を0.15M KCl-10mM,Tris-HCl緩 衝 液, pH 7.4(KT液)で 洗 滌 し,遠 心 し,KT液 に 浮 遊 した.Fe2+誘 導 脂 質 過 酸 化 反 応 はFe2+(0.05 mM,硫 酸 第 一 鉄 ア ン モ ニ ウ ム,使 用 直 前 溶 解) を 添 加 後,25℃ で 経 時 的 に60分 ま で 反 応 を 追 っ た.チ オ バ ル ビ ツ ー ル 酸(TBA)発 色 反 応 は Hunter10)11)の 方 法 に 準 じて 行 っ た.TBA値 は 分 光 光 度 計(島 津)を 用 い て 測 定 し,OD532nm-OD 600nmの 吸 光 度 で 示 し た.タ ンパ ク量 の 測 定 は Biuret法12)に 準 じて 行 っ た. マ ウ ス 血 清 は 血 液 よ り遠 心 分 離 され,過 酸 化 脂 質 は 山 本13)の方 法 に準 じて 蛍 光 法 で検 量 した. 密 栓 付 試 験 管 に 血 清0.2mlを 採 り,0.86% NaCl13.8mlを 加 え4mlと し,0.67%TBA試 薬 (氷酢 酸 を使 用 直 前 に 等 量 混 和 し調 整)を 加 え, 計5mlと して 混 和 した.こ れ を沸 騰 水 中 で60分 間 加 熱 発 色 させ た 後,直 ち に 氷 水 中 で 冷 却,40 %三 塩 化 酢 酸 を1ml加 え,3000rpm,10分 間 遠 心 し,上 清 を得 た.Fe2+はTBA液 混 合 前 に 添 加, エ チ レ ン ジ ア ミン 四 酢 酸(EDTA)はFe添 加 前 に 添 加 混 合 し た.遠 心 上 清 に つ い てTBA値 を蛍 光 光 度 計(日 立)を 用 い て,標 準 マ ロ ン ジ ア ル デ ヒ ド(MDA)の 検 量 線 よ り求 め た13).

ニ カ ラベ ンの放射 線 防護剤 としての有 用性 の検 討 

675

Fig. 2 Survival

ratio

after

irradiation

(740

cGy)

Nicaraven was injected intraperitonially

before and/or after irradiation.

Nicaraven (pre); Injected before irradi

ation

Nicaraven (post); Injected after irradia

tion

Nicaraven (pre-post);

Injected

before

and after irradiation

Table 2 Spleen colony 9 days after irradiation

(640cGy)

*: p≦0.05 **: p≦0.01 結 果 1. 生 存 率 の 検 討(Table 1) 640cGy全 身 照 射 後30日 のマ ウス の生 存 数 お よ び 生 存 率 は 対 照 群22匹 中 生 存16匹(73%),前 投 与 群20匹 中20匹(100%),前 後 投 与 群20匹 中20 匹(100%)で あ っ た.Fisher法 に よ る検 定 の 結 果 対 照 群 と前 投 与 群,対 照 群 と前 後 投 与 群 の 間 に 危 険 率2%以 下 で 有 意 差 を認 め た.740cGy照 射 群 で は,対 照 群10匹 中 生 存5匹(50%),前 投 与 群10匹 中9匹(90%),前 後 投 与 群10匹 中10匹 (100%),後 投 与 群10匹 中10匹(100%)で,対 照 群 と前 後 投 与 群 及 び後 投 与 群 の 間 に 危 険 率2 %以 下 で 有 意 差 を認 め た(Fig. 2).840cGy, 1040cGy照 射 群 で は す べ て の 群 で 生 存 率 は10% 以 下 で有 意 差 は 認 め られ なか っ た. 2. 内 因 性 脾 コ ロ ニ ー 形 成(Table 2) 対 照 群15匹,前 投 与 群16匹,後 投 与 群11匹, 前 後 投 与 群16匹 の 平 均 脾 コ ロ ニ ー 形 成 数 は 各 々 1.47±1.25, 2.00±1.15, 3.09±2.07, 4.31± 2.33と 前 後 投 与 群 に 最 も 多 く コ ロ ニ ー 形 成 が 認 め ら れ,続 い て 後 投 与 群,前 投 与 群,対 照 群 の 順 で あ っ た.対 照 群 と前 後 投 与 群,前 投 与 群 と 前 後 投 与 群 の 間 に そ れ ぞ れ 危 険 率1%以 下,対 照 群 と後 投 与 群 の 間 に 危 険 率5%以 下 で 有 意 差 を 認 め た. 3. 末 梢 血 液 細 胞 数 の 検 討

Fig. 3a,bに 示 す 如 く,300cGy照 射 対 照 マ

ウ ス の 白血 球 数 は3日 後 に正 常 値 の24%に 減 少 し,白 血 球 の80%を 占 め る リン パ 球 は そ の17% ま で 減 少 が み ら れ,顆 粒 球 の 減 少 は50%に と ど ま っ た.以 降 ゆ るや か な 回復 傾 向 が み られ,白 血 球 数 は14日 値 で38%値 を示 し た.ニ カ ラベ ン 投 与 に よ り著 名 な変 化 は み られ な か っ た もの の, 白血 球 数,リ ンパ 球 数 の3日 目 の低 下(24%値) に 対 し て,前 投 与 群 は37%値(P≦0.01),前 後 投 与 群40%値(P≦0.02)を 示 し,抑 制 傾 向 が 有 意 に み ら れ た.赤 血 球 数 の 経 日変 化 に 対 し,ニ カ ラベ ン投 与 群 で は 同 傾 向 が み ら れ た(Fig. 3 c)。 4. 肝 ミ トコ ン ド リア 脂 質 過 酸 化 反 応 の 検 討 肝 ミ トコ ン ドリア のFe2+誘 導 脂 質 過 酸 化 反 応 曲 線 をFig. 4に 示 す.非 照 射 群 と放 射 線 照 射 群 (ニ カ ラベ ン 非 投 与 群)を 比 較 す る と,非 照 射 群 は 反 応 が 誘 導 期 の ラ グが 若 干 み ら れ た の ち, ゆ るや か に 進 行 す る の に 対 し て,照 射 群 で は 誘 導 時 間 に 短 縮 傾 向 が 認 め ら れ,比 較 的 急 速 に 反 応 が み られ た.30分 値 に お い て 反 応 は ほ ぼ 最 高 に 達 し た が,照 射 群 のTBA値 は 非 照 射 群 よ り も高 い 値 が 示 され た. こ れ ら の 放 射 線 全 身照 射 マ ウ ス 肝 ミ ト コ ン ド

676  森 泰 胤:他5名 リア脂 質 過 酸 化 反 応 曲 線 に お い て,ニ カ ラベ ン 投 与 群 と非 投 与 群 を比 較 す る と,反 応 の 立 上 が りに 変 化 は 認 め られ な か っ た が,ニ カ ラ ベ ン 投 与 に よ り終 末TBA値 の低 下 傾 向 が 認 め られ た. 5. 血 清 脂 質 過 酸 化 反 応 の 検 討

結 果 をTable 3に 示 す.TBA液 混 合 前Fe

添 加 に よ り著 明 なTBA値 の上 昇,さ ら にFe 添 加 前EDTA添 加 に よ りそ のTBA値 の上 昇 の 著 明 な 抑 制 が 認 め られ た.ニ カ ラ ベ ン投 与 群, 非 投 与 群 の 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ なか っ た も の のFe2+TBA値 に 照 射 群 で 若 干 の 上 昇 傾 向 が み ら れ た.

Fig. 3 Peripheral hemanalysis after irradiation (300cGy) a. Leukocytes b. Lymphocytes c. Erythrocytes•› : Control•œ : Nicaraven (pre)•¡: Nicaraven (post)•¢ : Nicaraven (pre-post) a Leukocytes b Lymphocytes c Erythrocytes 考 察 近 年 放 射 線 防 護 剤 の 研 究 は 盛 ん に 行 わ れ,各 種 の 防 護 剤 を用 い た い くつ か の 報 告 が あ る.分 子 レベ ル の 防 護 剤 の 作 用 機 序 と し て は,① フ リ ー ラ ジ カル ス カベ ン ジャ ー_{,② 水 素 供 与,③DNA}

ニ カ ラベ ンの放射 線 防護 剤 としての有 用性 の検 討 

677

に 直 接 結 合 す る もの,④ ジ ス ル フ ィ ド結 合 に よ る もの が あ り14)15),最近 研 究 が 進 め られ て い る ア ミ ノチ オ ー ル 系 防 護 剤(WR-2721, WR-151327, 他)は ジ ス ル フ ィ ド結 合 を形 成 す る こ と に よ り 防 護 作 用 を 示 す.

Fig. 4 Fe2+-induced lipid peroxidation of mice

liver mitochondria isolated from 3 days after whole body irradiation (1000cGy)•›

: Non-irradiation• : Irradiation

without Nicaraven •¢: Irradiation

with Nicaraven

Table 3 TBA value of lipid peroxidation

in

mice serum 3 days after irradiation

(1000cGy)

最 近,活 性 酸 素 あ る い は そ の 反 応 生 成 物 で あ る 脂 質 過 酸 化 物 が,く も膜 下 出血 後 の 脳 血 管 攣 縮,虚 血 性 脳 浮 腫 の 発 症 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て お り,フ リー ラ ジ カ ル ス カベ ン ジ ャ ー と さ れ る ニ カ ラベ ンが 過 酸 化 脂 質 に よ る血 管 収 縮 お よ び 実 験 的 脳 血 管 攣 縮 に 対 す る 抑 制 効 果 を示 す こ とが 確 認 さ れ,急 性 期 脳 血 管 障 害 の 治 療 薬 と して 注 目 され て い る.し か し,ニ カ ラ ベ ンの 作 用 機 作 は 明 ら か で は な く,基 礎 的 検 討 が 必 要 で あ る.今 回 ニ カ ラベ ン を用 い て,放 射 線 照 射 に 伴 う種 々 の 効 果 に つ い て そ の 影 響 を検 討 し た. ニ カ ラベ ン の 雌 マ ウ ス に 対 す るLD50/30は690 mg/kg,連 続 投 与 で の 無 影 響 量 は100mg/kgと さ れ る.ま た,ニ カ ラベ ン の 主 要 代 謝 部 位 は 肝 で, 投 与 後8時 間 で 約92%が 排 出 さ れ,ほ とん ど 未 変 化 体 で 回収 され る16).本実 験 で は この100mg/kg 投 与 で 行 っ た. 本 実 験 条 件 下 の 一 回 全 身照 射 の 放 射 線 に よ る LD50/30は740cGyあ た りと考 え られ るが(Table 1),生 存 率 の検 討 に お いて は 照 射 線 量640cGyお よ び740cGyに お い て,ニ カ ラベ ン投 与 に よ り, 生 存 率 上 昇 を 認 め た.し か し,高 線 量 で は そ の 効 果 は 認 め られ な か っ た.一 般 に 防 護 剤 の 検 討 で は,そ の 投 与 量 が 急 性 毒 性 のLD50と ほ ぼ 同 じ か あ る い は1/2以 上 の も の が 多 い14)15).ニカ ラ ベ ン の 投 与 量 は 前 後 投 与 群 で200mg/kg,前 投 与 群,後 投 与 群 は100mg/kgで あ っ た が,半 致 死 線 量 で の 後 投 与 群 で も100%の 生 存 率 が 得 ら れ た. こ の こ とは 照 射 中 に 薬 剤 が あ り,放 射 線 誘 起 の ラ ジ カ ル 消 去 す る 点 か らの 防 護 剤 と と も に,回 復 剤 と して の 考 慮 を要 す る. ニ カ ラ ベ ン の 低 線 量 で 得 られ た 防 護 効 果 に つ いて検 討 す るに は防 護 能 を表 す 指 標 としてのDRF

(Dose reduction factor)を 求 め る必 要 が あ り, 今 後 こ の 面 か ら の 検 討 を,並 び に 薬 剤 投 与 量 と 投 与 至 適 条 件 さ らに 基 礎 的 な検 討 が 要 求 され る. 致 死 線 量 以 内 の 低 線 量 で致 死 が み られ る と き の 主 障 害 臓 器 は骨 髄 で あ る点 か ら,内 因 性 脾 コ ロ ニ ー 形 成17)を検 討 し た.そ の 結 果,前 後 投 与 群 で 対 照 群,前 投 与 群 との 間 に 有 意 差 が 認 め ら れ, ま た 前 投 与 群 と対 照 群 と の 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ なか っ た も の の 後 投 与 群 と対 照 群 との 間 に 有 意 差 が 認 め ら れ た.こ れ らの 結 果 は,生 存 率 の 場 合 と同 様 に 後 投 与 の 有 用 性 を示 す もの と考 え られ,ニ カ ラベ ンの,回 復 剤 と し て の 因 子 に 注 目 しな け れ ば な ら な い. ま た,300cGy照 射 後 の 末 梢 血 液 数 の初 期 推 移 に お い て 照 射3日 後 に,ニ カ ラベ ン に よ る 白 血 球 数,リ ン パ 球 数 の 有 意 な減 少 抑 制 効 果 を認 め た.し か し,そ の 後 の ゆ るや か な 回 復 に 対 して 前 後 投 与 群 で 若 干 の 促 進 が み られ た も の の 著 明 な 効 果 は 認 め られ な か っ た.こ の こ と は ニ カ ラ ベ ン の 体 内 残 留 時 間 が 短 い こ とか ら,連 続 投 与

678  森 泰 胤:他5名 等,今 後 さ ら な る 経 時 的 な 検 討 を要 す る と考 え ら れ た. X線 全 身 照 射 後 の ラ ッ トに お い て,肝 ホ モ ジ ネ イ トで 渡 辺18)は2価 鉄 誘 導 の 過 酸 化 脂 質 反 応 が 促 進 さ れ る こ と,ま た 若 林19)は肝 ミ トコ ン ドリ ア で 照 射 に伴 う脂 質 過 酸 化 反 応 促 進 の 変 化 は 誘 導 時 間 の 短 縮 とな っ て み ら れ,照 射 後3日 目 の も の が 著 しい こ と を 報 告 し て い る.マ ウ ス 肝 ミ トコ ン ド リア ニ 価 鉄 誘 導 脂 質 過 酸 化 反 応 を試 み た が,照 射 に 伴 う促 進 傾 向 は 今 回 実 験 の 二 価 鉄 誘 導 で は 著 明 で は な か っ た が,ニ カ ラベ ン投 与 に よ る 産 生 過 酸 化 脂 質 量 の低 下 傾 向 は 認 め ら れ た も の の,誘 導 時 間 に 変 化 は 認 め ら れ な か っ た. こ の こ とか ら,更 に 検 討 を 要 す るが,ニ カ ラベ ン は ラ ジ カ ル ス カ ベ ン ジ ャ ー と し て ラ ジ カ ル 反 応 に 関 与 す る よ り も脂 質 過 酸 化 連 鎖 反 応 の 阻 止 に 影 響 して い る こ とが 本 実 験 よ り示 唆 さ れ る. Tretterら20)はWR-2721,WR-1065,グ ル タ チ オ ン を用 い て,マ ウ ス 肝 ミ ト コ ン ド リア 脂 質 過 酸 化 反 応 阻 害 をADP/Fe/NADPH系 と ADP/Fe/ア ス コ ル ビ ン 酸 系 で 調 べ て お り,WR -1065 _{,グ ル タ チ オ ン は ミ トコ ン ド リア 脂 質 過 酸} 化 反 応 を阻 害 し,防 護 剤 と して の 有 用 性 を示 唆 さ れ た が,WR-2721は 両 系 に 無 効 で あ っ た と述 べ て い る.と こ ろ がWR-2721は 放 射 線 防 護 効 果 の 強 い 薬 剤 と さ れ てお り21)22),肝ミ トコ ン ド リア 脂 質 過 酸 化 と 防 護 剤 と して の効 果 は 必 ず し も一 致 し な い もの と考 え る. 血 清 過 酸 化 脂 質 に お い て は,放 射 線 照 射 に 伴 う血 清 過 酸 化 脂 質 の 変 化 に つ い て 報 告 が み られ るが11),今 回 の 検 討 で は 照 射 に 伴 う二 価 鉄 の効 果 は 若 干 の 増 加 傾 向 を 認 め た もの の,ニ カ ラベ ン 投 与 群 で も同 値 が 示 さ れ,そ の 効 果 は 判 定 し得 な か っ た. 本 実 験 に お い て は,生 存 率,脾 コ ロ ニ ー 法 に お い て ニ カ ラベ ン の 放 射 線 防 護 剤 と し て の 可 能 性 が 示 唆 さ れ,ま た,照 射 後 投 与 に お い て も有 効 性 が 認 め ら れ,回 復 剤 と して の 可 能 性 もあ り, ラ ジ カ ル ス カベ ン ジ 作 用 の み で は な く,何 ら か の 回復 剤 と して の 因 子 の あ る こ とが 示 唆 され る. 結 論 1) ニ カ ラベ ン の 放 射 線 防 護 剤 と して の 有 効 性 を生 存 率,脾 コ ロ ニ ー,末 梢 血 液 像,ミ ト コ ン ド リア 脂 質 過 酸 化 反 応 に て 検 討 し た. 2) 640cGy,740cGy 1回 照 射 に お い て,有 意 の 生 存 率 改 善 が 認 め られ,放 射 線 防護 剤 と し て の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 3) 脾 コ ロ ニ ー 法 で は 血 液 障 害 に 対 す る,防 護,回 復 剤 と して の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 4) 末 梢 血 液 像 に お け る効 果 は 今 回 の 検 討 で は ニ カ ラベ ン投 与 で 白血 球,リ ン パ 球 の 照 射 に 伴 う低 下 を 軽 減 す る 傾 向 が み られ た. 5) ミ トコ ン ドリア 脂 質 過 酸 化 反 応 に お い て も過 酸 化 脂 質 誘 導 量 の 低 下 傾 向 が 認 め ら れ た. 6) ニ カ ラベ ン の 放 射 線 照 射 前 投 与 あ る い は 後 投 与,さ ら に は 用 量 依 存 性 の 問 題 に つ い て は さ らな る検 討 が 必 要 と考 え た. 稿 を終 え る にあ た り,本 薬 剤 を提 供 下 さい ま した 中外 製 薬 株 式会 社 に感 謝 致 します.な お,本 論 文 の 要 旨 は,第52回 日本 医学 放 射線 学 会 総会(横 浜)に お い て発 表 した. 文 献

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ニ カ ラベ ンの放射 線 防護 剤 としての有 用 性 の検 討 

679

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17) 丹 羽 太 貫:X線 照 射 に よ る 内 因 性 脾 コ ロ ニ ー の 形 成 と幹 細 胞 の 放 射 線 感 受 性;放 射 線 生 物 学 実 習,井 尻 憲 一 ,大 西 武 雄,木 村 博,篠 原 邦 夫,中 村 典,丹 羽 太 貫,渡 辺 正 巳 編,講 談 社 サ イ エ ン テ ィ フ ィ ッ ク,東 京 (1980) pp 116-118. 18) 渡 辺 節 生:ラ ッ ト臓 器 の 脂 質 過 酸 化 反 応 に お よ ぼ す 放 射 線 照 射 の 影 響.第1編 放 射 線 全 身 照 射 ラ ッ ト臓 器 の 脂 質 過 酸 化 物 形 成 能 に つ い て.岡 山 医 誌 (1973) 85, 129-136. 19) 若 林 弘:X線 全 身 照 射 の ラ ッ ト肝 ミ ト コ ン ド リア に お け る 脂 質 過 酸 化 反 応 に 関 す る 研 究.第1編X線 全 身 照 射 に と も な う ラ ッ ト肝 ミ トコ ン ド リ ア のFe++誘 導 脂 質 過 酸 化 反 応 の 変 動 に つ い て.岡 山 医 誌 (1976) 88, 185-196.

20) Tretter

E, Ronai E, Szabados G, Harmann R, Ando A and Horvath I: The effect of the radio

- protector WR-2721 and WR-1065 on mitochondrial lipid peroxidation.

Int J Radiat Biol (1990) 57,

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21) Chapman WH and Cronkite EP: Further studies on the beneficial effect of glutathion on X-irradia

tion mouse. Proc Soc Exp Biol Med (1950) 75, 318.

22) Landauer MR, Davis HD, Dominitz A and Weiss JF: Long-term effects radioprotector

WR-2721 on

locomotor activity and body weight of mice following exposure to ionizing radiation. Toxicology

(1988) 49, 315-323.

680  森 泰 胤:他5名

Experimental

studies

on nicaraven

as

a radioprotector:

Survival

ratio

of mice,

spleen

colony

formation,

blood

picture

and lipid

peroxidation

Yasutane

MORI1), Hitoshi

TAKASHIMA1),

Hiroyuki

SEO1), Motoomi

OHKAWA1),

Goki YAMAMOTO2) and Masatada

TANABE1)

1) Department

of Radiology,

Kagawa

Medical School,

Kagawa

761-07, Japan

(Director:

Prof. M. Tanabe)

2) Department

of Radiation

Technology,

School of Health Sciences,

Okayama

University,

Okayama

700, Japan

(Director:

Prof. G. Yamamoto)

The degree of radiation protection from Nicaraven after whole-body irradiation was inves tigated in C3H mice. Nicaraven is a free radical scavenging agent, which was shown to improve brain edema and blood flow. Nicaraven was injected intraperitoneally in mice before and/or after whole-body irradiation with 640cGy or 740cGy using Toshiba Lineac LMR-4C (4MV, 6.45•~10-2C/kg/min). The 30 day survival ratio was improved significantly by Nicar aven (P•…0.02). Endogenous spleen colony formation was investigated after 640cGy. The agent was injected before (pre), after (post) or before and after irradiation (pre-post), and compared with the untreated group (control). Nine days after irradiation, the mean colony formation was 2.00 (pre), 3.09 (post), 4.31 (pre-post) and 1.47 (control). The differences between pre and post (p•…0.01), between pre-post and control (p•…0.01) and between post and control (p•…0.05) were significant. Nicaraven induced recovery of leukocyte and lymphocyte counts after irradiation, but not that of erythrocytes. The effect of the agent on mice liver mitochondrial lipid peroxidation was also investigated. The lag time was not shortened, but reduction of the TBA value was observed. Nicaraven was not only recognized as a radio - protector, but its ability to promote recovery from the damage caused by irradiation was also