気管支 喘息の重症化要 因に関す る検討
岡 山大 学 医 学 部 第 二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁 郎教 授)
難
波
康
夫
(平成4年5月7日
受 稿)
Key words:気
管支 喘 息,重 症 化,病 型,カ ン ジダ
緒 言 気 管 支 喘 息 の 重 症 難 治 化 は 一 大 関 心 事 で あ り, こ れ ま で そ の 主 要 病 態 を 明 ら か に す べ く様 々 な ア プ ロ ー チ が 行 わ れ,そ の 臨 床 的 共 通 性 か ら 抗 原 吸 入 後 に 惹 起 さ れ る 遅 発 型 気 道 反 応(late asthmatic response; LAR)あ る い は 遅 延 型 気道 反 応(delayed asthmatic response; DeAR) の 関 与 が 考 え られ て お り,そ の 機 序 に はIgG抗 体 や リ ンパ 球 を介 す る反 応 系 が 想 定 さ れ て い る. 木 村 は 中 高 年 発 症 型 喘 息 に お い て は,非 ァ トピ ー 型 で 難 治 化 し易 い 症 例 が 多 く,そ の機 序 に は カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す るIgG抗 体 や 顆 粒 球,リ ン パ 球 を 中 心 と し た 細 胞 反 応 型 ア レル ギ ー1)2)が関 与 し て い る と報 告 し て い る.他 方,ア トピー 型 喘 息 に お い て も非 ア ト ピー 型 喘 息 と比 較 す れ ば 頻 度 は 少 な い も の の,重 症 難 治 化 す る 症 例 が あ り,そ の 病 態 に は 従 来 か ら ア ト ピー 型 喘 息 の 主 体 を な す ハ ウ ス ダ ス ト ・ダ ニ 抗 原 以 外 に も真 菌 な ど 多 くの 抗 原 の 関 与 が 想 定 さ れ て い る3)4). そ こ で今 回 は,ア ト ピー 型 と 非 ア トピ ー 型 喘 息 に お い て カ ン ジ ダ 抗 原 が ど の よ う に 重 症 化 の 病 態 に 関 与 し て い る か を 明 ら か に す る こ と を 目 的 と し て,で き る だ け 両 病 型 の 特 徴 を明 確 に す る た め に,1) 皮 内 反 応,2) 血 清IgE値,3) RASTの3項 目 に 基 づ く従 来 よ り も厳 し い病 型 分 類 基 準 を 設 定 し,そ れ に従 っ て ハ ウ ス ダ ス ト・ ダ ニ 抗 原 と対 比 し て 血 清,気 道 反 応 な ど各 種 の ア レ ル ギ ー 学 的 検 査 成 績 の 検 討 を行 っ た. 対 象 と 方 法 1. 対 象 岡 山 大 学 第2内 科 呼 吸 器 外 来 を 受 診 中 の 気 管 支 喘 息 患 者264例 を 対 象 と し た.ア ト ピー 型,非 ア ト ピー 型 の 病 型 分 類 基 準 はTable 1に 示 す 通 り で あ り,い ず れ も典 型 的 な 症 例 が 選 択 で き る よ う に 努 め た.分 類 は Ⅰ型 ア レ ル ギ ー の 指 標 と さ れ る 皮 膚 反 応,血 清 総IgE値(RIST),抗 原 特 異 的IgE (RAST)の3項 目 を選 び,RAST
を 含 め た2項 目 以 上 陽 性 の も の を ア ト ピー 型 と し,皮 膚 反 応,RASTい ず れ も 陰 性 で か つ 血 清 総IgE値 が300IU/ml未 満 の も の を 非 ア トピ ー 型 と した.な お,こ の 分 類 に 属 さ な い い わ ゆ る 混 合 型 の 症 例 は 今 回 の 検 討 対 象 か ら 除 外 し た. Table 1 病 型 の 診 断 基 準 重 症 度 に つ い て は 日本 ア レ ル ギ ー 学 会 の 判 定 基 準 に 従 い 分 類 し,さ ら に 重 症 例 に つ い て は ス テ ロ イ ドを プ レ ドニ ン 換 算 で5mg/日 以 上 を1年 間 以 上 使 用 し て い る か ど うか に よ りス テ ロ イ ド 非 依 存 群(重 症 ス(-)群)と ス テ ロ イ ド依 存 群(重 症 ス(+)群)に 分 類 し た.以 上 の 分 類 に 従 っ た 対 象 症 例 の 内 訳 はTable 2に 示 す ご と くで,ま た 平 均 年 齢 に つ い て は,ア トピ ー 型 で は ス テ ロ イ ド依 存 群 で 高 い傾 向 に あ っ た が,軽 833
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中 等 症 群 と重 症 ス(-)群 に は 差 が な く,ま た 非 ア トピ ー 型 で は 特 に 差 を認 め な か っ た.重 症 度 に つ い て は 非 ア トピ ー 型 に お い て 重 症 化 傾 向 が 強 く,特 に 難 治 の 指 標 で あ る ス テ ロ イ ド依 存 症 例 は ア ト ピー 型 の9%に 対 し て 非 ア トピ ー 型 で は24.7%と 高 率 で あ っ た. Table 2 対 象 患 者 プ ロ フ ィ ー ル 2. 方 法 1) 皮 膚 反 応 皮 膚 反 応 は 市 販 の 皮 内 反 応 用 エ キ ス(鳥 居 薬 品)を0.02ml皮 内 に 注 射 し,15分,1時 間,2 時 間,5時 間,24時 間,48時 間 後 に 皮 膚 反 応 を 観 察 し,そ の 発 赤,膨 疹 を 観 察 し た.皮 膚 反 応 の 判 定 基 準 に つ い て は 局 所 の 発 赤20mm×20mm以 上,ま た は 膨 疹9mm×9mm以 上 を陽 性 と した. 2) 血 清 総IgE値(RIST)血 清 総IgE値 の 測 定 に はPhadebas RISTキ ッ ト を用 い た. 3) 血 清 抗 原 特 異 的IgE値(RAST) 測 定 に はPhadebes RASTキ ッ トを使 用 し た. ま ず 被 検 血 清50μlを ペ ー パ ー デ ィ ス ク と室 温 で 3時 間 イ ン キ ュ ベ ー ト し た.次 に ペ ー パ ー デ ィ ス ク を 洗 浄 し,125I-抗 ヒ トIgE抗 体50μlを 加 え 室 温 で 一 晩 反 応 させ た.ペ ー パ ー デ ィ ス ク を 洗 浄 後 そ の 放 射 活 性 を 自 動 ガ ン マ ー カ ウ ン タ ー に よ り測 定 し た. 4) 抗 原 特 異 的IgG 1抗 体 血 清 中 ダ ニ(Dermatophagoides farinae)及 び カ ン ジ ダ(Candida albicans)特 異 的IgG 1 抗 体 を 当 教 室 で考 案 し たAvidin-Biotin ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)法 に
よ り測 定 した4).ま ず96穴 の 平 板 マ イ ク ロ プ レ ー トに ダ ニ ま た は カ ン ジ ダ 抗 原(鳥 居 薬 品 製)を
吸 着 固相 と し,血 清 と 反 応 後 一 次 抗 体 と し て 抗 ヒ トIgG 1抗 体(Yamasa: AGB52-3),二 次 抗 体 と し て ビ オ チ ン化 抗 マ ウ スIgG抗 体(Im munotech: 4M2・274.20),ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ. ア ビ ジ ン複 合 体(Vector社: Vectastain)を 順 次 反 応 させ,オ ル ト ・フ ェ ニ レ ン ジ ア ミ ン を 発 色 基 剤 と して 用 い,ELISA reader (BIO-RAD) に て492nmの 吸 光 度 を 測 定 し,血 清 の 抗 体 価 を O. D.値 に て 示 し た.
5) リ ン パ 球 幼 若 化 反 応
末 梢 血 よ り分 離 し た 単 核 球 を10% FCS 加 RPMI1640に1×106/ml浮 遊 させ,96 well tissue culture clusterに100ulず つtriplicateに て 分 注 し た.そ れ ら の 各wellに 凍 結 乾 燥 末 よ り作 成 した ダ ニ 抗 原 液 の1倍 か ら20倍 希 釈 液,カ ン ジ ダ 抗 原 液 の1倍 か ら125倍 希 釈 液 及 びPHA (100 μl/ml),対 照 と し てRPMI1640を 各 々50μlず つ 添 加 し,37℃ に てCO2 incubatorで 培 養 し た. ダ ニ 抗 原,カ ン ジ ダ 抗 原 を添 加 した プ レー トは 6日 後 に,PHA添 加 の そ れ は3日 後 に そ れ ぞ れ 各wellに3H-thymidine 0.2μCiを パ ル ス し 更 に7時 間 培 養 後 ハ ー ベ ス ト し,液 体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ウ ン タ ー に て 各wellの3H-thymidine の 取 り込 み 値(dpm)を 測 定 し た.抗 原 添 加 群 の 各 濃 度 に お け る平 均dpm (triplicate)の う ち の 最 高 値 と抗 原 非 添 加 群 の 平 均dpm値 の 比 に よ りS. I. (stimulation index)を 求 め,リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 の 指 標 と し た. 6) 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 ア レ ル ギ ー 学 会 の 標 準 法6)に 準 じて ハ ウ ス ダ ス ト及 び カ ン ジ ダ の 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 を施 行 し, 抗 原 吸 入 後1時 間 以 内 に 陽 性 反 応 を 認 め る も の を 即 時 型 気 道 反 応(immediate asthmatic response: IAR), 3時 間 か ら12時 間 に ピー ク を 示 す も の を遅 発 型 気 道 反 応(late asthmatic response: LAR), 24時 間 か ら48時 間 に 再 度 発 現 す る も の を 遅 延 型 気 道 反 応(delayed asthmatic response: DeAR)と し た .な お,気 道 反 応 の 陽 性 は ミニ ラ イ ト ピー クフ ロ ー メ ー タ ー(Clement Clarke International社)に お け る ピ ー ク フ ロ ー 値 が 吸 入 前 に 比 して20%以 上 低 下 し た も の と し た.
Fig. 1 病 型 及 び 重 症 度別 に み た気 管 支 喘 息 患 者 のハ ウ ス ダ ス ト及 び カ ン ジダ 抗 原 に対 す る皮 慮 反 応 陽 性 率
Fig. 2 病 型 及 び重 症 度 別 に み た気 管 支 喘 息 患 者 の 血 清 総IgE値(RIST)
3. 推 計 学 的 検 討
検 定 はStudent t-test及 びx2 testを 用 い て 行 っ た. 結 果 1. 皮 膚 反 応 ハ ウ ス ダ ス トの 皮 膚 反 応 に つ い て ア ト ピー 型 で 検 討 し た と こ ろ,重 症 度 が 増 す に 連 れ て 陽 性 率 が 低 下 し,軽 中 等 症 群 と重 症 ス(+)群 の 間 に は 有 意 差 が 認 め られ た.一 方,カ ン ジ ダ に つ い て は ア トピー 型,非 ア ト ピー 型 と も に 陽 性 率 と重 症 度 と の相 関 は 認 め ら れ なか っ た(Fig. 1). 2. 血 清IgE抗 体 血 清 総IgE (RIST)値 を 各 群 で 比 較 した と こ ろ ア ト ピー 型,非 ア ト ピー 型 と も に 重 症 度 別 で の 差 は 認 め られ な か っ た(Fig. 2). さ ら に,ダ ニ 及 び カ ン ジ ダ に 対 す る特 異 的IgE 抗 体(RAST)陽 性 率 を 重 症 度 別 に 比 較 す る と, ア ト ピー 型 に お い て は ダ ニ で は 軽 中 等 症 群 に 比 し,重 症 ス(-)群 は 有 意 差 が な か っ た が,重 症 ス(+)群 の 陽 性 率 が 有 意 に 低 く(p<0.05), 重 症 に な る に つ れ て 陽 性 率 は 低 下 し た.一 方, カ ン ジ ダ に つ い て は 重 症 ス(-)群 で む し ろ 高 い傾 向 が あ り,重 症 ス(+)群 で は 軽 中 等 症 群 と等 し い 結 果 が 得 ら れ た.こ の こ と か ら ア トピ ー 型 に お い て は,特 に ハ ウ ス ダ ス ト,ダ ニ を 中 心 とす る抗 原 のIgE抗 体 も難 治 化 と あ る程 度 関 連 を も っ て 推 移 す る こ と が 示 唆 され た(Fig. 3). 3. 抗 原 特 異 的IgG 1抗 体 ダ ニ 特 異 的IgG 1抗 体 に つ い て は ア ト ピー 型,
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非 ア ト ピ ー 型 と も に 重 症 ス(-)群,重 症 ス(+) 群 に お い て 低 値 を 示 し重 症 化 と の 関 連 は窺 え な か っ た.一 方,カ ン ジ ダ 特 異 的IgG 1抗 体 は ア ト ピー 型 で 重 症 ス(-)群 に お い て は,軽 中 等 症 群 よ り高 い 傾 向 に あ り,重 症 ス(+)群 に お い て は 軽 中 等 症 群 よ り有 意 に 高 値 を示 し た .ま た,非 ア ト ピー 型 で は 重 症 ス(-)群 で 特 に 高 い 傾 向 に あ り,両 型 に お い て カ ン ジ ダ 特 異 的IgG 1抗 体 が 重 症 化 に 関 与 す る可 能 性 が 想 定 され た . な お,非 ア ト ピー 型 で は ア トピー 型 と異 な り重 症 ス(+)群 に な る と低 値 で あ っ た .そ の 理 由 は 不 明 で あ る が,継 続 投 与 を受 け て い る ス テ ロ イ ド剤 の 影 響 が そ の 一 因 と思 わ れ た(Fig. 4) . 4. リン パ 球 幼 若 化 反 応 重 症 化 へ の Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー の 関 与 を 検 討 す る た め に,各 抗 原 に よ る リン パ 球 幼 若 化 反 応 を重 症 度 別 に 比 較 し た.そ の 結 果,ダ ニ 抗 原 添 加 に よ る リン パ 球 幼 若 化 反 応 は ア ト ピー 型,非 ア ト ピ ー 型 に お い て 各 群 間 に 差 は 認 め られ な か っ た . な お,ダ ニ 抗 原 に よ る リ ンパ 球 の 感 作 は 病 型 間 で も特 徴 的 な 相 違 は 認 め られ な か っ た. 一 方,カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 は ア ト ピー 型 で も重 症 に な る に つ れ て 亢 進 す る 傾 向 で あ っ た が,非 ア トピー 型 で は 重 症 ス(-) Fig. 3 重症 度 別 に み た ア トピー 型 気 管 支 喘 息 患 者 の ダニ 及 び カ ン ジダ抗 原 に 対す るRAST陽 性 率 Fig. 4 病 型 及 び 重 症 度 別 に み た 気 管 支 喘 息 患者 の ダニ 及 び カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す る抗 原特 異 的IgG 1抗 体 値Fig. 5 病 型及 び 重症 度 別 に み た気 管 支 喘 息 患 者 の ダニ 及 び カ ン ジ ダ抗 原 に対 す る リンパ 球 幼 若 化 反 応 Fig. 6 病 型 及 び 重 症 度 別 に み た 気管 支 喘 息 患 者 の ハ ウス ダ ス ト抗 原 吸 入 誘 発 試 験 陽 性 率 Fig. 7 病 型 及 び重 症 度 別 に み た気 管 支 喘 息 患 者 の カ ン ジ ダ抗 原 吸 入誘 発 試 験 陽 性 率 群 に お い て 著 明 に 亢 進 して い た.す な わ ち,非 ア トピ ー 型 で は ア トピ ー 型 に 比 して カ ン ジ ダ抗 原 に よ る感 作 リン パ 球 が 重 要 な 要 因 で あ る も の と思 わ れ た(Fig. 5). 5. 抗 原 吸 入 誘 発 試 験 ア ト ピー 型83例,非 ア トピ ー 型11例 に ハ ウ ス ダ ス トの 吸 入 誘 発 試 験 を行 っ た.ア トピ ー 型 に お い て そ の 陽 性 率 を 重 症 度 別 に 比 較 し た と こ ろ, 重 症 度 各 群 間 に 差 は な か っ た が,LAR単 独 群 が 重 症 群 で 高 率 な 傾 向 に あ っ た.な お,非 ア ト ピ ー 型 で は ス テ ロ イ ド依 存 群 に1例IARを 認 め た の み で あ っ た(Fig. 6). カ ン ジ ダ 抗 原 に よ る 吸 入 誘 発 試 験 で は,ア ト ピー 型34例,非 ア ト ピ ー 型16例 に 対 し て 行 っ た. 症 例 数 が 少 な く有 意 差 は な い もの の ア トピー 型, 非 ア ト ピー 型 の 両 群 に お い て 重 症 ス(-)群, 重 症 ス(+)群 が 軽 中 等 症 群 よ り明 ら か に 高 い 陽 性 率 を 示 し た.な お,陽 性 反 応 の う ち 大 半 が LARで あ っ た がIARは50例 中5例 の み で,し か も ア トピー 型 が 大 部 分 を 占め,IAR単 独 例 は ア トピ ー 型 の 軽 中 等 症 群 に1例 認 め ら れ た だ け で あ っ た.な お,特 筆 す べ き 点 と してDeARが 非 ア トピ ー 型 の 重 症 ス(-)群,重 症 ス(+) 群 に は 高 率 に 合 併 して い た(Fig. 7). 6. 喘 息 の 新 た な 病 型 分 類 の 試 み 喘 息 の 病 型 分 類 の 新 た な 試 み と して,ダ ニ 抗 原,カ ン ジ ダ 抗 原 に 関 し てIgE (RAST)及 び
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リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 を 実 施 し た 喘 息 患 者37例 を 次 の4群 に 分 け た.す な わ ち,ダ ニ あ る い は カ ン ジ ダ のRASTが 陽 性 で か つ ダ ニ 及 び カ ン ジ ダ の リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 は 陰 性 の も の(Ⅰ 群), ダ ニ 及 び カ ン ジ ダ のRASTが 陰 性 で か つ ダ ニ あ る い は カ ン ジ ダ の リン パ 球 幼 若 化 反 応 は 陽 性 の もの(Ⅱ 群),ダ ニ あ る い は カ ン ジ ダ のRAST が 陽 性 で か つ ダ ニ あ る い は カ ン ジ ダ の リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 も陽 性 の も の(Ⅲ 群),ダ ニ 及 び カ ン ジ ダ のRASTが 陰 性 で か つ ダ ニ 及 び カ ン ジ ダ の リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 も陰 性 の も の(Ⅳ 群)で あ る.そ の 結 果,Ⅰ 群4例,Ⅱ 群12例,Ⅲ 群16 例,Ⅳ 群5例 と Ⅱ群,Ⅲ 群 が 多 く,成 人 の 喘 息 で は リ ン パ 球 の 関 与 が 示 唆 さ れ た.ま た,37例 中intractableの 症 例 は5例 で,Ⅰ 群1例,Ⅱ 群3例,Ⅲ 群1例,Ⅳ 群0例 で あ り,リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 陽 性 例 が 多 か っ た こ とは 特 筆 す べ き で あ ろ う(Table 3). 考 察 喘 息 の 重 症 化 及 び 難 治 化 に つ い て ア トピー 型, 非 ア トピ ー 型 で の 病 態 の 相 違 点 あ る い は 共 通 点 を 明 らか に す る 目的 で,重 症 度 別 に 各 種 ア レ ル ギ ー 学 的 指 標 や 気 道 反 応 に つ い て カ ン ジ ダ とハ ウ ス ダ ス ト・ダ ニ 抗 原 を 対 比 し て 検 討 し た 結 果, 非 ア トピ ー 型 は も と よ り ア トピ リ 型 に お い て も 重 症 度 が 増 す に つ れ て カ ン ジ ダ に 対 す る 抗 原 特 異 的IgG 1抗 体 が 高 値 と な り,抗 原 吸 入 試 験 に お け る 陽 性 率 が 増 加 し,カ ン ジ ダ 抗 原 の 関 与 が 認 め ら れ た が,カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す る リ ン パ 球 の 反 応 は 非 ア トピー 型 に お い て 重 症 化 との 関 連 が 深 か っ た. 喘 息 の 発 症 及 び 重 症 難 治 化 に お い て カ ン ジ ダ 抗 原 の 重 要 性 に つ い て は こ れ ま で に 多 くの 報 告 が な さ れ て い る1)2)7)∼14).木村1)2)は 非 ア ト ピー 型 喘 息,難 治 性 喘 息 で は,BALF中 リ ンパ 球 は カ ン ジ ダ に 感 作 さ れ て お り Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー の 関 与 に 注 目 し,さ ら に Ⅲ 型,Ⅳ 型 反 応 を 中 心 と し た 細 胞 反 応 型 ア レ ル ギ ー が そ の 病 態 に お い て 主 体 を な す と述 べ て い る.ま た,月 岡14)は カ ン ジ ダ 以 外 に 抗 原 を 証 明 で き な い カ ン ジ ダ喘 息 で は,重 症 化 に 沈 降 抗 体 が 関 与 して い る が,気 道 反 応 と 沈 降 抗 体 に は 関 連 が な か っ た と報 告 して い る.Table 3 IgE (RAST)及 び リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 (Blastogenesis)に よ る 新 し い 病 型 分 類 ()内 は ス テ ロ イ ド依 存 症 例 カ ン ジ ダ に よ る気 道 反 応 は ア レ ル ギ ー 学 的 機 序 に 基 く と さ れ7),抗 原 吸 入 誘 発 試 験15)は 喘 息 の 抗 原 決 定 に は 信 頼 で き る 検 査 法 で あ る こ とか ら, そ の 気 道 反 応 病 態,特 に 重 症 喘 息 の モ デ ル と さ れ るLARの 機 序 を 解 析 す る こ とが 重 症 化 の解 明 に つ な が る と考 え ら れ る.LARの 機 序 に つ い て は い ま だ 多 くの 疑 問 を残 し て い る が,近 年, 小 栗 栖5)は ハ ウ ス ダ ス ト,カ ン ジ ダ 抗 原 吸 入 に よ るLAR陽 性 群 で 血 清 中 の 抗 原 特 異 的IgG及 び IgG 1抗 体 が 高 値 で あ り,BALF中 のIgG及 び IgG 1抗 体 に お い て も 同 様 の 結 果 で あ っ た と し, 抗 原 特 異 的IgG抗 体,特 にIgG 1の 関 与 を 報 告 して い る.ま た,岡 田17)は免 疫 走 査 電 顕 法 を 用 い た 好 塩 基 球 表 面 免 疫 グ ロ ブ リ ン の 検 討 で,ハ ウ ス ダ ス ト,カ ン ジ ダ抗 原 に よ るLAR症 例 に お い て 好 塩 基 球 に 結 合 す るIgG抗 体 がIgE抗 体 よ り優 位 で あ っ た とIgG抗 体 の 重 要 性 を 報 告 し て い る.さ ら に,中 沢18)は カ ン ジ ダ に よ るLAR にIgG抗 体 の ほ か にIgE抗 体 が 関 与 し て い る と 述 べ て い る. 一 方,カ ン ジ ダ のIgE抗 体 と重 症 度 と の 関 連 に つ い て は 伊 藤19)が ア ト ピー 型 の 難 治 性 喘 息 で RAST陽 性 率 が 高 か っ た と報 告 し て お り,CAP シ ス テ ム を 用 い た 我 々 の 検 討 で も非 難 治 性 と比 較 し,難 治 性 で カ ン ジ ダ の 陽 性 率 が 有 意 に 高 か っ た20). 以 上,喘 息 重 症 難 治 化 へ の カ ン ジ ダ の 関 与 に つ い て は 様 々 な 見 解 が 述 べ ら れ て い るが,ア ト ピー 型 及 び 非 ア ト ピー 型 で の 比 較 を行 っ た 報 告 は 少 な い. ま ず ア ト ピ ー 型 に お け る カ ン ジ ダ のIgE抗 体 に つ い て の 検 討 結 果 で は 重 症 ス(-)群 で 最 も 高 率 で 重 症 ス(+)群 は や や 低 値 で あ り伊 藤 の 報 告 とや や 異 な っ て い た.ま た,ハ ウ ス ダ ス ト.
ダニ のRAST陽
性 率 は重 症化 と共 に低 下 して
お り,IgE反
応 系 に お いて もカ ンジ ダ を含め た
他 の抗 原へ の感 作 が難 治 化 に つ なが る可 能性 も
示 唆 され た.
今 回の検 討 に お い て,ハ ウス ダ ス ト ・ダ ニ抗
原 で はア トピー 型 で重 症 例 ほ ど吸入 誘発 試験 で
LAR単
独 例 が 増加 した が,陽 性 率 につ い て は重
症 度 間 に 明 か な差 は な く,重 症 度 とIgG 1抗 体
あ るいは リンパ 球 幼若 化 反 応 に は関 連 が 見 られ
な か っ た.一 方,カ
ンジ ダ抗 原 につ いて は ア ト
ピー 型 及 び非 ア トピー 型 にお い て重 症 度 と吸 入
誘発 試 験 の 陽性 率 あ るい はIgG 1抗 体値 に 明か
な関連 が 認 め られ た.以 上 の こ とか ら,ア
トピ
ー 型喘 息 は 本来IgE抗
体 に よ る反 応 系 を基盤 と
して お り抗 原 と してハ ウ ス ダス ト ・ダニ が そ の
主座 を 占め て い るが,そ の 重症 化 にお い て は非
ア トピー 型 と共 通 した カ ン ジ ダ抗 原 の 関 与す る
機 序 を有 して い る こ とが示 唆 され た.
な お,両 病 型 間の相 違 点 は,ア
トピー 型 よ り
非 ア トピー 型 にお い て カ ン ジ ダ抗原 に対 す る リ
ンパ球 幼 若化 反応 が 重症 例 で亢進 してい た こ と
であ り,抗 原 吸入 試 験 に お け るDeAR陽
性率 が
非 ア トピー 型 で高 か った結 果 と一 致 して お り,
非 ア トピー 型 が よ り重 症化 し易 し傾 向に あ る一
因 と考 え られ た21).
ステ ロ イ ド依 存 性 喘 息 につ い て ま とめ る と,
ア トピー 型 は カ ン ジ ダ抗原 特 異 的IgG 1抗 体 及
び カン ジ ダのLAR陽
性 率 が 高値 で あ っ た.ま
た,非 ア トピー 型 ではカンジダのLAR及
びDeAR
は重症 群 で 出現 し易 い が そ の機 序 と して は リン
パ球 幼 若 化 反応 の亢 進 が あ る もの の,抗 原特 異
的IgG 1抗 体 は ス テ ロイ ド継 続 投 与 中の こ と も
あ りむ しろ低 値 で あ り,非 ア トピー 型 重症 ス(-)
群 の 喘息 の特 徴 と異 なっ た成 績 で あ っ た.そ の
理 由 と して 前述 の ご と く長 期 に わ た る大 量 の ス
テ ロイ ド剤 の使 用 に よ り抗 体 産 生 系 が抑 制 され
る可能 性 が あ げ られ る.難 治化 の病 態 とIgG抗
体 系 の関 連 につ いて は ス テ ロ イ ド剤 等 に よ る治
療 の影 響 も含 め て さ らに検 討 が 必要 で あ ろ う.
今 回の検 討 に お いて行 っ た分 類 は ア トピー 型
の 診 断 にお い て確 か に Ⅰ型 ア レル ギー の存 在 は
明 らか に して い るが,Ⅲ 型 あ る いは Ⅳ型 ア レル
ギー の関 与 を否定 して い る もの では な く,ま た
非 ア トピー 型 の診 断 に つ い て もあ くまで ア トピ
ー 型の 除外 診断 に と ど ま るため
,不 確 実 で あ る
の はや む を得 な い と思 わ れ る.こ の こ とよ りア
トピー 型,非 ア トピー 型両 者 に共 通 の重 症 化 機
序 が 認 め られ る結 果 に至 っ た可 能 性 が あ る.し
か しなが ら,現 時 点 にお いて 喘 息 にお け るⅢ 型,
Ⅳ型 ア レル ギー の 関 与 を各 種 の 抗 原 につ い て確
実 に診 断す る方 法 は な い.カ ン ジダ 抗 原 に関 し
て はRASTと
の 一 致率 が低 く即 時 型皮 虜 反 応
が 必 ず し も特 異 的 反 応 で は な い可 能性 が あ る も
の の,カ ン ジダ皮 膚 反応 を分 類 の評 価 項 目に含
め るか ど うかの 検 討,さ
らに は カ ンジ ダ抗 原 に
対 す る リンパ 球 幼 若化 反応 を Ⅳ型 ア レル ギー の
パ ラ メー ター と して分 類 で き るか ど うか な どは
今 後 の 課題 と思 われ る.
ま た,カ ン ジ ダ を含め 真 菌 の 皮 膚 反応 を考 慮
し,さ らに各 抗 原 の 皮膚 反応 か ら分 類 をよ り厳
密 に してIgE抗
体 とIgG抗
体,リ ンパ 球 幼 若
化 反 応 の相 互 関 係 に つ い て検 討 す る必要 が あ る
の で,今 回新 た に ダニ及 び カ ン ジダ抗 原 につ い
てIgE
(RAST)及
び リンパ 球 幼 若化 反応 を実
施 して 前述 の ご と く4群 に分 類 を試 み た.そ の
結 果,成 人 の喘 息 で は リンパ 球 の 関 与 が示 唆 さ
れ,難 治 の症 例 の機 序 と して重 要 で あ る と思 わ
れ た.
近 年,気 管支 喘 息 に お け る リンパ球,特 にT
細 胞由 来 の種 々 のサ イ トカ イ ンの 役割 が 明 らか
に され てお り,今 後 はIgE抗 体 あ る いはIgG抗
体 の産 生 調 節 につ いて,各 種 抗 原 に 対 す る反 応
の相 違 点 を含め て,サ イ トカ イ ンの レベ ル で の
解 析 が 必 要 と思 われ る.
結
論
喘 息 の重 症 難 治化 につ いて,ア
トピー 型,非
ア トピー 型 での病 態 をカ ンジ ダ とハ ウ スダ ス ト・
ダニ抗 原 を対 比 して検 討 し,以下 の 結 果 を得 た.
1. ア トピー 型 で は重症 例 にお いて ①IgE系
の 反 応 は ダ ニ抗 原 に対 して減 弱 す る.② カ ン ジ
ダ特 異 的IgG 1抗 体 が非 ア トピー 型 ほ どで は な
いが 高 い.③ カンジダ抗 原による吸入誘発試験
では 非即 時 型反 応 の 陽性 率 が 高 い.と い う特 徴
が あ る.
2. 非 ア トピー 型 の 重症 例 で は② ③ に加 えて
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康
夫
カ ン ジ ダ 抗 原 に 対 す る リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 の 亢 進,DeARの 出 現 が そ の 特 徴 と し て あ げ ら れ た. 3. IgE (RAST)及 び リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 に よ る新 し い 分 類 の 試 み に お い て は 一 般 に リン パ 球 活 性 化 の 関 与 す る症 例 の 多 い こ とが 示 唆 さ れ た. 以 上,成 人 の 喘 息 で は,ア ト ピー 型,非 ア ト ピ ー 型 い ず れ の 病 型 に お い て も,カ ン ジ ダ抗 原 はIgG抗 体,感 作 リン パ 球 の 関 与,特 に 後 者 を 介 し て 喘 息 を重 症 化 させ る こ とが 示 唆 さ れ た. 稿 を終 え る に あ た り,御 指 導 な らび に 御校 閲 を賜 っ た 岡 山 大 学 医 学 部 第2内 科 教 室 木 村 郁 郎 教 授 に深 甚 の 謝 意 を表 します.ま た直 接 御 指 導 い た だ い た高 橋 清 講 師 に 深 謝 致 し ます. な お この 論 文 の要 旨 は第19回 臨 床 免 疫 学 会 総 会 に お い て 発 表 した. 文 献 1) 木 村 郁 郎:遅 発 ア レル ギー の 発 生 機 序-細 胞 反 応 を 中心 に-;“ 第3回 免 疫 薬 理 シ ン ポ ジ ウム ”,冨 岡玖 夫 編,デ ー エ ム ジ ャパ ン,東 京 (1985) pp 23-28. 2) 木 村 郁 郎:気 管 支 肺 病 変 にお け る ア レル ギー と リンパ 球.ア レル ギ ア (1990) 19, 12-16. 3) 佐 々 木聖:難 治 性 喘 息 の 機 序 1. 難 治 性 喘 息 と真 菌.ア レル ギー (1986) 35, 577. 4) 井 口淑 子,上 田雅 乃,坂 本 龍 雄,山 田政 功,鳥 居新 平:長 期 施 設 入 院 喘 息 患 児 の真 菌 感 作 の 実 態-重 症 度 な らび に 合 併 症 との 関 係-.ア レル ギ ー (1990) 39, 1388-1396. 5) 小 栗栖 和 郎,高 橋 清,多 田憤 也,宗 田 良,難 波 一 弘,高 田 穣,難 波康 夫,金 広 有 彦,谷 本 安,木 村 五 郎,高 橋 寿保,木 村 郁 郎,谷 崎 勝 朗:成 人 喘 息 に お け るIgGサ ブ クラ ス抗 体 に 関 す る研 究. 第1報 血 清 中 抗 原 特 異 的IgGサ ブ クラ ス抗 体 と遅 発 型 気 道 反 応 の 関 連 に つ い て,ア レル ギー (1991) 40, 506-515. 6) 牧 野 荘 平,小 林 節 雄,宮 本 昭 正,信 太 隆 夫,高 橋 昭三,可 部 順 三 郎,中 島 重 徳:気 管支 喘 息 お よ び過 敏 性 肺 臓 炎 に お け る吸 入 試 験 の標 準 法.ア レル ギー (1982) 31, 1074-1076.7) Itkin IH, Dennis M: Bronchial hypersensitivity
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