てんかんおよび熱性けいれんの遺伝 ( 千)解析
(09470206)
平成 9年度〜平成 11年度科学研究費補助金 (基盤研 究 (B)(1))
研 究 成 果 報 告 書
平 成 12年 3 月
研究代表者 兼 子 直
(弘前大学医学部教授)
は
し
が き現在､tim knα肥Projectの成果の一部が鯨告されつつあ り､国際的にヒ トの遺伝刊 青報 の基盤的情報が確立 されつつある｡このような中で､多 くの痘藍の遺伝子座位､責任遺伝子の 同定が進み､一方ではその遺伝子の機能解析 も進みつつある｡これらの結果は､必ずや医療 ･ 医学の進歩に大 きく貢献するものと考えられる｡
本研究でも､てんかんの責任遺伝子の探索だけでなく､その研究結果の新たな治療法への展開､
あるいは新たなてんかんの分類への利用を求めて､この3年間､研究を遂行 して きた｡遺伝子 研究は多 くの臨床家による正確な臨床診断､家系の収集､サンプリングが先ず重要であ り､次 いで､遺伝子を追求する分子遺伝学分野 に於ける専門家､その結果を解析する神経生理学､神 経薬理学などの広範囲にわたる専門家の密接な共同研究体削がなければ多 くを期待できない｡
その意 味では､アジア地域に於ける唯一の共同研究租織が設立されたことは本共同研究の第一 の成果かもしれない｡
さて､本研究幸陛i書からも理解可能なように､この3年間に多 くのてんかんに関する研究論 文が作成された｡これ らはすべて､てんかんの病態理解､治療に関わるものであるが､中でも
Autosαmlm皿inantN∝turrnlFrontalIj)tXEpilepsy(Am )の臨床像の幸陪 ､その責任 遺伝子としてcfm 4のexon5における新たなmissensemutation(C755C>T)の発見､長い間追 い求め続けて きた鮎nignAdultFamiIialMy∝lonicEpilepsy(BAFWE)の遺伝子座位の決定(8
q23.3‑q24.ll)､そ して､鮎nignNeonatalFamilialConvulsions(BFNC2)の責任遺伝 子の一 つであるKC昭3の新たな点転移(C925TX)の発見は胸を張って伝えることが出来る研究成果であ る｡ とくに､KC昭の結果はtqC咽3がらtlmicを越えてBFTC2の責任遺伝子であ り､ しかもそれが 幾つかの点転移により起こることが判明 し､結果 として皿昭3の重要性が確認 されたことも大
きな発見である｡
本共同研究 グループでは､現在､BAFME遺伝子の同定､BFTCの臨床像の検討､てんかん全体 に亘るイオンチャネル異常の検索､各種イオンチャネル機能の解析を進めているが､最近､新 たに二つの熱 性けいれんに関わる遺伝子座位が鞭告され､我々も次の段階ではいよいよ熱性け いれんの遺伝子解析を本格的に開始する予定である｡また､治療への展開として既にイオンチ
ャネル機能の解析結果が出始めてお り､将来の研究の進展が大いに期待 される｡
研究代表者 弘前大学神経精神医学講座
兼 子 直
‑ 1‑
研 究 組 織
研究代表者 : 研究分 担者 :
ガ ガ ガ ガ ガ ガ JJ JJ JJ JJ ガ ガ ガ ガ ガ ガ ガ ガ ガ
研 究 経 費 平成9年度 平成10年度 平成11年度
計
兼 子
村国野留藤沼羽穴沼遠田郷根寺西野津中田
辻中小佐満後飯丹小大渡安久中山小小前村和 省祐弘昭雄一真康悌一敏允博次
直 (弘 前 大 学 医 学 部 ･教 授)
次輔量輝久一宇一功一功雄
(新 潟 大 学 脳 研 究 所 ･教 授) (東 京 医 科 学 研 究 所 ･教 授) (東 京 女 子 医 科 大 学 ･助教授) (愛 媛 大 学 医 学 部 ･助鮒 (福 岡 大 学 医 学 部 ･教 授) (国立精神 ･神経センター ･部 長) (東 北 大 学 医 学 部 ･教 授) (福 島 県 立 医 科 大 学 ･教 授) (東 京 医 科 大 学 ･助教授) (国 立 療 養 所 犀 潟 病 院 ･院 長) (名 古 屋 大 学 医 学 部 ･教 授)
UII崎 医 科 大 学 ･助⊇肘効 明 (香 川 医 科 大 学 ･講 師)
文史徹朗
鄭 樹丸
秀一
(長 崎 大 学 医 学 部 ･教 授) (日 本 医 科 大 学 ･助鮒 受) (富山医科薬 科大学医学部 ･助教授) 拝口歌 山大 学 教 育 学 部 ･教 授) (け い ゆ う 病 院 ･医 長) (弘前大学医学部配属病院 ･講 師) (弘前大学医学調 和属病院 ･講 師)
5000千円 4400千円
3 600千円
1 3000千円
研 究 発 表
(1)学会誌等 (発表者名,テーマ名,学会誌名,巻号,年月 日)
○ 帖ISatOShilto,KenichiroKobayashi,Tatsuyanljii,TakehikoOklnO,ShinichiHirose, Hiromilwata,AkihisaMitsudoI肥 andSunaoKaneko
Electroclinicalpictureofautosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsylna Japanesefam上ly.
Epilepsia,41(1):52‑58,2000.
0 ShinichiHirose,R皿ikoZenri,HidetakaAkiyoshi,GoryuRlkuma,Hiromilwata, Takahitolnoue,MinakoYonetani,MakotoTsutsumi,HidekiMuranaka,Toru Kurokawa, Toshiol血nai,Kazumam Wada,Sunao払nekoandAkihisaMitsudome
Anovelmtationof此粥好(C925T〉C)inaJapanesefamilywithbenignneonatalfamilial convulsions(BfqqC2).
A
m alsofNeurology,inpress,2000.
0 MasaakiMikami,TakeshiYasuda,AkiraTerao,MasayukiNakaM a,Shu‑ichiUeno, HirotakaTanabe,ToshihiroTanab,TeiichiOnuma,Yu‑ichiGoto,SunaoKanekoand AkiraSan°
hcalizationofageneforbenignadultfamilialmyoclonicepilepsytocl廿OmSOl肥
8q23.3‑q24.1.
Anx!ricanJournalofmmanGenetics,65:7451751,1999.
0 ShinichiHirose,HiromiIⅦta,HidetakaAkiyoshi,KenichiroKobayashi,Masatoshilto, Kazumam Wada,SunaoKanekoandAkihisaMitsudoI肥
Anovelmutationofα此Ⅵ4responsibleforautosomaldominantnocturnalfrontallobe epilepsy.
Neurology,53(8):174㌢1753,1999.
0 Hiromilwata,ShinichiHirose,HidetakaAkiyoshi,Sunao払nekoandAkihisaMitsudome AnovelintrageneticPvtlIImarkerinthehum肌 neurOnalnicotinicacethylcholine receptor α4subunitgene((詔別封功.
nJMANMUTATI〔札 MutationandPolymorphismReport彬2(1999),hline.
O MotohiroOkada,YukoKawata,TakuyaMurakami,Kazumam Wada,KaztAisaMizuno, TsuyoshiRondoandSunaoKaneko
Differentialeffectsofadenosinereceptorsubtypesonreleaseandreuptakeon hippocanpalserotonine.
EuropeanJournalofNeuroscience,ll(1):ト9,1999.
0 MotohiroOkada,TakayukiHirano,YukoKawata,TaknyaMurakami,Kazumam Wada, Kaz止IisaMizuno,TsuyoshiRondoandSunaoKaneko
BiphasiceffectsofzonisamideonserotonergicsysteminrathippocaqjuS. EpilepsyResearch34(2‑3):187‑197,1999.
0 MotohiroOkada,YukoKawata,TaknyaMurakami,Kazumam Wada,KaztAisaMizunoand SunaoKaneko
Interactionbetweenpurinoceptorsubtypesonhippocaqjalserotonergictransmission uslnglnVivomicrodialysis.
NeuropharTEnCOlogy,38(5):7071715,1999.
0 NoriakiYoshinm ,Sunao払neko,IhokoYoshi仙ra,Kazuftmi Yarngata,ChikaraHagiwara, Tonm iKusumiandHajil肥 Kudo
DistributionandelectronmicroscopicalandirM Ohistochemicalaspectsofhfora bodiesinahforapatientwitha17‑year clinicalcourse.
Neuropathorology,19:273‑282,1999.
‑ 3‑
OYukoKawata,MotohiroOkada,TakuyaMurakami,KazuhisaMizuno,Kazumam Wada, TsuyoshiKondoandSunaoKaneko
EffectsofzonisamideonK十andCa2̀evokedreleaseofmonoamineaswellasK+evoked intracellular CaZ.tTX)bilizationinrathippocaqjuS.
EpilepsyResearch,35(3):173‑182,1999.
0SunaoKaneko,Kazumam Wada,MotohiroOkadaandYukoKawata Epilepsygenes:Excitementtracedtoionchamels.
HirosakiMedicalJoumal,51(Suppl.):S95‑S105,1999.
0MaikoFujikawa,Masaham αlfu,SadatoshiFujikawa,Tsu‑TsenChenandAkihisaMitsudome ApplicationofrapidrandomstitThlation(RRS)tovisualevokedpotentialsinchildren.
Brain&Developr肥nt,21:474‑477,1999.
0NobukoKanai,FumioYanai,ShinichiHirose,KeikoNibu,KenjiIzuhara,TokioTani, TakeoKubotaandAkihisaMitsudome
AtoGtransitionatthelastnucleotideofe又on6ofthe γcgene (868G一塊)rtny resultineitheraspliceormissensemutationinpatientswithX‑linkedsevere conbinedirmmodeficiency,
HuJTBnGenetics,104:36142,1999.
0ShozoTobimatsu,YouMinZhang,YasukoTonx)da,AkihisaMitsudomeandMotohiroKato Ch10maticsensitiveepilepsy:Avariantofphotosensitiveepilepsy.
A
m alsofNeurology,45(6):7901793,1999.
0HidetsunaUtsunomiya,KoichiTakano,MasatoshiOkazakiandAkihisaMitsudome Developmentoftheteロporallobeininfantsandchildren:analysisbyMR‑based volumetry.
AJNRAm∫Neuroradio1.,20:7171‑723,1999.
0AkihisaMitsudome,Masaharu Ohfu,SawaYasumotoandAtsushiOgawa
RhythJl)icslowactivitybenignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikes. ClinicalElectroencephalography,28(1):44‑48,1999.
0ToshiyaSato,MutsuoOyake,KenjiNakaM a,KazukiNakao,YoshimitsuFukusima, Osamlhodera,Shuichilgarashi,HirokiTakano,KokiKikugawa,Yoshinorilshida, TakayoshiShimohata,ReijiKoide,Takeshilkeuchi,Hajir肥 Tanaka,NaonobuFutamura, RyusukeMatsumra,TetsuyaTakayanagi,Ft皿iakiTanaka,GenSobue,Osarm Komure, MieTakahashi,AkiraSan°,Yaekolchikawa,JunGoto,IchiroKanazawa,MotoyaKatsuki andShojiTsuji
Transgenicmiceharboringafulll1engthhumanmutantDRPu geneexhibitage‑dependency intergenerationalandsomaticinstabilitiesofCAGrepeatscomparablewiththosein DRPu patients.
HumanMolecular Genetics,8(1):99‑106,1999.
0HirotakaMatsuo,KeikoKa旭 kura,MasaakiSaito,MasamichiOkano,Teru血SaNagase, YutakaTadano,Ken‑ichiKaida,AkiraHirata,NorikazuMiyamDtO,ToshihiroMasaki, RyojiNakanw a,KazuoMotoyoshi,Hajir肥 Tanaka,andShojiTsuji
Famil主alparoxysmaldystonicchoreoathetosis.
ClinicalfindingsinalargeJapanesefamilyandgeneticlinkageto2q. ArchNeuro1.,56(7):72ト726,1999.
0AkiSato,TakayoshiShimohata,ReijiKoide,HirokiTakano,ToshiyaSato,MutsuoOyake, ShuichiIgarashi,KeikoTanaka,TakashiInuzuka,HiroyukiNawaandShojiTsuji
Adenovirusr配diatedexpressionofmutantDRPIA proteinswithexpanderpolyglutamine stretchesinneuronallydifferentiatedR二12cells.
Preferentialintranuclear aggregatefomationandapoptosis. HumnMolecular Genetics 8(6):997‑100 1999.
