序 文
骨髄移植時のウイルス感染症として HHV-6（h- uman herpes virus-6）が様々な合併症の原因とな ることが明らかになりつつある．今回我々は同種 骨髄移植後，HHV-6 血症の患者で経過中に bron- chiolitis obliterans organizing pneumonia（以下 B- OOP）様肺病変を呈し，その臨床経過において血 清 KL-6 値が病態と良い相関を示した症例を経験 したので，報告する．
症 例 症例：42 歳，男性．
主訴：労作時呼吸困難．
既往歴・家族歴：特記事項なし．
現病歴：1997 年 12 月当科にて急性骨髄性白血 病（FAB：M4）と診断後，JALSG AML97 プロト コールにて寛解導入療法を施行．完全寛解後の 1998 年 7 月，HLA 一座不一致の姉より骨髄移植 を施行した．移植 4 カ月後に原因不明の 38℃ 台の 発熱にて当科入院．末梢血単核球を用いた HHV-
6 遺伝子に関する polymerase chain reaction（P- CR）陽性所見が得られたが，それ以外には細菌感 染症や慢性 graft versus host disease（GVHD）を 示唆する所見は認められなかった．HHV-6 による 発熱を疑い，ganciclovir（GCV）を投与したとこ ろ，改善を認めた．以後，外来にて経過観察して いたが，1999 年 2 月上旬より歩行時の呼吸困難を 自覚するようになったため，2 月 9 日精査・治療 目的で入院となった．
入院時現症：身長 162cm，体重 55kg，血圧 130! 74mmHg，脈拍 72!分・整，呼吸数 18!分，体温 37.4
℃．眼瞼結膜貧血様・黄疸なし．胸部では呼吸音 及び心音は正常．異常呼吸音認めず．その他，特 記所見認めず．
入院時検査所見（Table 1）：白血球数は 8,000! µl．CRP は 4.6mg!dl と炎症反応を認めた．血清免 疫グロブリンは IgG 553mg!dl，IgA 11mg!dl と低 値，CD4!CD8 比は 0.21 と低下していた．血清カン ジ ダ 抗 原 及 びβ-D-glucan は 基 準 値 以 内 で，cy- tomegalovirus（CMV）抗原（C7-HRP）は陰性で あった．血清 LDH は 957IU!l，血清 KL-6 は 994
同種骨髄移植後の human herpes virus-6 血症患者に発症した bronchiolitis obliterans organizing
pneumonia（BOOP）様肺病変
川崎医科大学血液内科1），川崎医科大学呼吸器内科2），兵庫医科大学総合内科血液腫瘍部門3）
（＊今村病院分院血液内科），川崎医科大学衛生学4），川崎医療短期大学介護福祉科5）
矢田健一郎
1）中島 正光
2）武元 良整
3）＊山田 治
1）岡田 昌也
3）高塚 広行
3）岡本 隆弘
3）和田 秀穂
1）大槻 剛己
4）八幡 義人
5）垣下 榮三
3）杉原 尚
1）（平成 13 年 11 月 8 日受付）
（平成 14 年 1 月 18 日受理）
臨 床
別刷請求先：（〒701―0192）岡山県倉敷市松島 577
川崎医科大学血液内科 矢田健一郎
Key words： human herpes virus-6（HHV-6）,KL-6, bone marrow transplantation
（BMT）
Table 1 Laboratory findings on admission
Pulmonary-function tests Biochemistry
CBC
l 3.06 VC
g/dl 5.5 TP
/ μl 380 × 104 RBC
% 82.5
%VC g/dl
3.3 Alb
g/dl 12.4 Hb
l 2.06 FEV1.0
mg/dl 0.3 T.Bil
% 37.1 Ht
% 86.8 FEV1.0%
IU/l 187 AlP
/ μl 8,000 WBC
ml/min/mmHg 8.89
IU/l DLco γGTP 14
% 56 Neutro.
% 40.5
%DLco IU/l
957 LDH
% 7 Eosino.
Bronchoalveolar lavage IU/l
10 GPT
% 0 Baso.
Cell differentiation IU/l
24 GOT
% 10 Mono.
% 54.6 Macrophage mg/dl
0.7 Crn
% 27 Lymph.
% 6.6 Lymphocytes Serology
/ μl 29.1 × 104 Plt
% 2.4 Neutrophils mg/dl
4.6 CRP
Blood gas analysis（room air）
% 1.0 Eosinophils mg/dl
553 IgG
7.431 pH
% 35.4 Ciliated epithlium mg/dl
11 IgA
mmHg 66.9 PaO2
0.31 CD4/8 ratio
mg/dl 40 IgM
mmHg 38.4 PaCO2
（−）
mEq/l ANA
＋ 0.9 BE
（−）
RA %
93
%O2Hb
0.21（0.6―2.9）
CD4/CD8 mmHg
35.1 A-aDO2
（−）
Cand-Tec
pg/ml 12.5 β-D-glucan
（−）
C7-HRP
U/ml 994 KL-6
U!ml（cut off 値 500 以下）と共に高値を示した．
動 脈 ガ ス 分 析 で は pH 7.431，PaO266.9mmHg，
PaCO238.4mmHg と低酸素血症を，肺胞気動脈血 酸 素 分 圧 較 差 A-aDO2は 35.1mmHg と 開 大 を 認 めた．呼吸機能検査では％VC が 82.5％，FEV1.0％
は 86.8％ と正常範囲であったが，肺拡散能力（％
DLco）は 40.5％ と低下していた．胸部 X-P 及び胸 部 CT にて両側上・中肺野中心にすりガラス状陰 影を認めた（Fig. 1）．
入院後経過（Fig. 2）：歩行時呼吸困難，発熱，低 酸素血症，A-aDO2の開大，胸部 X-P・CT にてび まん性間質性陰影を認めたため，臨床的に病変の 主座は間質にあると診断した．症状の増悪を認め たため，ウイルス性間質性肺炎を疑い，第 2 病日 よ り GCV 250mg×2!day と methylprednisolone 1,000mg!day×3（以後漸減）によるパルス療法を 開始したところ，発熱，呼吸困難などの自覚症状 は徐々に改善した．第 3 病日に経気管支肺生検
（TBLB）を施行．肺胞腔内にマクロファージ，fi- brin の析出と fibroblast が増生し，Masson body を形成していた（Fig. 3）．閉塞性細気管支炎の所
見，ウイルス封入体は認められなかった．気管支 肺胞洗浄液（BALF）からもカリニ原虫等を認め ず，各種培養検査も陰性であった．BAL によって 得られた細胞について PCR 法1）を用いて遺伝子検 索を行ったところ cytomegalovirus（CMV）は陰 性であったが， HHV-6 DNA を検出した（Fig. 4）． 病理所見で細気管支内は採取されておらず，この 部位の肉芽組織を認めなかったため，組織学的に は organizing pneumonia（OP）であるが，胸部 CT 所見は BOOP 様肺病変を呈していた．第 8 病日に は PaO287.7mmHg，A-aDO216mmHg まで改善を 認めた．以後，prednisolone の減量を行い，第 16 病日には中止した．その後呼吸器症状の再発は認 められなかった．なお，血清 KL-6 値は治療経過と ともに改善を認めた．第 28 病日の BAL で依然と して HHV-6 は PCR 陽性であったが，血清 KL-6 値は 627U!ml と軽度の上昇にとどまり，呼吸器症 状を認めず，画像上も陰影の改善を認めていたた め，一度退院とした．以後，外来にて経過を診て いたが，第 39 病日から発熱，それに引き続き呼吸 困難が増強したため第 46 病日に再入院となった．
A A A
B B B
TBLB にて前回とほぼ同様の所見を呈し，血清 KL-6 値 は 1,358U!ml と 著 明 に 再 上 昇，BAL の HHV-6 PCR 陽性を認めた事から BOOP 様肺病変 の再燃と診断した．再入院後約 3 週間 GCV 投与 を継続し，最終的に BAL 検体で HHV-6 PCR 陰性 を確認した．第 70 病日から慢性 GVHD によると 思われる皮膚病変が出現したため，一時期ステロ イドを使用していたが，現在，約 3 年経過するも，
病状の再燃を認めていない．
考 察
突発性発疹の原因である HHV-6 は，1986 年に 発見された比較的新しいウイルスであり，現在ま で に 移 植 後 の 発 疹・発 熱1）2），肺 炎3）4），骨 髄 抑 制5），及び急性 GVHD6）7）を起こすことが知られて いる．本例では，骨髄移植後末梢血検体での HHV-
6 PCR が持続陽性で， HHV-6 感染状態であった．
間 質 性 肺 炎 の 原 因 精 査 と し て BAL 検 体 で も HHV-6 を検討したところ，陽性を示した．BOOP 様肺病変をきたす原因は多数あるが，本症例では TBLB からは，その他の感染症を示唆する所見が なく，薬剤性肺炎や過敏性肺炎についても，起因 薬剤や環境暴露もなかった．膠原病を示す身体所 見や検査所見も認めなかった．GVHD による肺病 変では BO（bronchiolitis obliterans）が多く，治療 抵抗性で致死的な事が多く，可能性は低いと考え られた．さらに，抗菌剤や ST 合剤を使用せず，抗 ウイルス剤とステロイド投与のみで軽快した臨床 経過を踏まえ，臨床的に HHV-6 がその発症に関 与 し た と 推 定 さ れ る BOOP 様 肺 病 変 と 診 断 し た8）．しかし，HHV-6 は健常者でも唾液腺に持続 的に存在するため，病因としての確定診断には HHV-6 の肺組織での in situ hybridization や末梢 血からのウイルス分離が必要であり9），今後，検討 を要すると思われる．
Cone らは，HHV-6 の肺組織における genome 濃度と抗体価の変化の検討から，HHV-6 と移植後 の特発性間質性肺炎とは強い関連性があると報告 しており4），今まで特発性間質性肺炎とされてき た症例の中にも HHV-6 によるものがかなり含ま れている可能性を示唆している10）11）．CMV が否 定的な場合は，まず HHV-6 による可能性を考慮 する必要があると思われる．
HHV-6 の治療としては GCV，foscarnet もしく は acyclovir 大量投与が効果的とされている12）． 本例では間質性肺炎に対 し て GCV 投 与 を 先 行 し，ステロイドパルス療法を併用した．結果的に は，早期のパルス療法が効果的であり，自覚症状 と画像所見で著明な改善が認められた．肺胞障害 の程度は CMV と比較すると弱く，抗ウイルス剤 によく反応するものが多いとされている．本例で は，GCV 投与後も BAL 中の HHV-6 PCR 陽性が 持続していた事が BOOP 様肺病変の再燃をもた らした原因である可能性が示唆された．
KL-6 は II 型肺胞上皮から産生，分泌される糖 鎖抗原で MUC-1 に分類され13）〜16），間質性肺炎の 活動性マーカーとして活用されるようになってい Fig. 1 Chest XP（A）and chest CT（B）showing
ground-glass and infiltrative shadows in bilateral lung fields with central predominance
positive control
BAL Day3
BAL Day90
る．感染症では細菌性肺炎，マイコプラズマ肺炎，
クラミジア肺炎では高値を示さず，カリニ肺炎，
レジオネラ肺炎，麻疹肺炎等で血清 KL-6 が高値 を示すことが報告されている17）〜19）．本症では発症 時から経時的に血清 KL-6 値の推移を追跡するこ とができ，血清 KL-6 は臨床症状，検査所見，胸部 画像等からみて，肺病変の活動性と相関している ことがわかる．この KL-6 の産生部位は経過中に
施行した TBLB で認められた腫大，増生した II 型肺胞上皮と考えられる．しかし，どのようにし て KL-6 が産生・分泌されるか，その機序につい Fig. 3 Photomicrographs of specimens obtained by
TBLB showing infiltration of lymphocytes in the thickened alveolar walls with proliferation of type II pneumocytes, macrophages and polypoid fibrois in the alveolar lumen．（HE stain）
Fig. 2 Clinical course and changes in the serum levels of KL-6
Fig. 4 PCR analysis of HHV-6 DNA from cells ob- tained by BALF
ては不明である．今後，骨髄移植後の肺病変の活 動性指標として，血清 KL-6 は有力な手段となる 可能性があり，今後さらなる検討が必要と考えら れる．
謝辞：BAL 検体の PCR をお願い致しました兵庫医大
血液腫瘍内科 野村安記さん及び肺病理所見を御教授頂
きました名古屋第一赤十字病院病理部 平林紀男先生に
深謝致します．
文 献
1）Yalcin S, Karpuzoglu T, Suleymanlar G, Mutlu G, Mukai T, Yamamoto T,et al.：Human herpesvi- rus 6 and human herpesvirus 7 infections in renal transplant recipients and healthy adults in Tur- key. Arch Virol 1994；136：183―90.
2）Yoshikawa T, Suga S, Asano Y, Nakashima T , Yazaki T, Sobue R,et al.：Human herpesvirus-6 infection in bone marrow transplantation. Blood 1991；78：1381―4.
3）Carrigan DR, Drobyski WR, Russler SK, Tapper MA, Knox KK, Ash RC：Interstitial pneumonitis associated with human herpesvirus-6 infection af- ter bone marrow transplantation. Lancet 1991；
338：147―9.
4）Cone RW, Hackman RC, Huang ML, Bowden RA, Meyers JD, Metcalf M,et al.：Human herpesvi- rus 6 in lung tissue from patients with pneumoni- tis after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1993；329：156―61.
5）Drobyski WR, Dunne WM, Burd EM, Knox KK, Ash RC, Horowitz MM,et al.：Human herpesvi- rus-6（HHV-6）infection in allogeneic bone marrow transplant recipients ： evidence of a marrow- suppressive role for HHV-6 in vivo. J Infect Dis 1993；167：735―9.
6）Wilborn F, Brinkmann V, Schmidt CA, Neipel F, Gelderblom H, Siegert W：Herpesvirus type 6 in patients undergoing bone marrow transplanta- tion：serologic features and detection by polym- erase chain reaction. Blood 1994；83：3052―8.
7）Takemoto Y, Takatsuka H, Wada H, Mori A, Sa- heki K, Okada M,et al.：Evaluation of CMV!hu- man herpes virus-6 positivity in bronchoalveolar lavage fluids as early detection of acute GVHD following BMT ： evidence of a significant rela- tionship . Bone Marrow Transplant 2000 ； 26 ： 77―81.
8） Ross DJ , Chan RC , Kubak B , Laks H , Nichols WS ： Bronchiolitis obliterans with organizing
pneumonia ： possible association with human herpesvirus-7 infection after lung transplantation.
Transplant Proc 2001；33：2603―6.
9）多屋馨子，岡田伸太郎：骨髄移植後の HHV-6, 7 の動態と臨床症状．日本臨牀 1998；56：208―
12.
10）大井 淳，井関 徹，浅野茂隆：同種造血幹細胞
移植後の PCR 法によるヒトヘルペス族ウイルス のモニタリングとその臨床的意義について．無菌 生物 1999；29：37―8.
11）Buchbinder S, Elmaagacli AH, Schaefer UW, Rog- gendorf M：Human herpesvirus 6 is an impor- tant pathogen in infectious lung disease after allo- geneic bone marrow transplantation. Bone Mar- row Transplant 2000；26：639―44.
12）Burns WH, Sandford GR ： Susceptibility of hu- man herpesvirus 6 to antivirals in vitro. J Infect Dis 1990；162：634―7.
13） Kohno N , Hamada H , Fujioka S , Hiwada K , Yamakido M, Akiyama M：Circulating antigen KL-6 and lactate dehydrogenase for monitoring irradiated patients with lung cancer . Chest 1992；102：117―22.
14）Kohno N, Awaya Y, Oyama T, Yamakido M, Aki- yama M, Inoue Y,et al.：KL-6, a mucin-like gly- coprotein , in bronchoalveolar lavage fluid from patients with interstitial lung disease . Am Rev Respir Dis 1993；148：637―42.
15）Nakajima M, Manabe T, Niki Y, Matsushima T：
Serum KL-6 as a monitoring marker in a patient with pulmonary alveolar proteinosis . Thorax 1998；53：809―11.
16）Nakajima M, Kawahara Y, Yoshida K, Miyashita N, Niki Y, Matsushima T：Serum KL-6 as a possi- ble marker for amiodarone―induced pulmonary toxicity. Internal Medicine 2000；39：1097―100.
17） Takahashi T , Ebihara Y , Manabe A , Tsuji K , Nakamura T, Nakahata T,et al.：Surfactant pro- tein D and KL-6 as serologic indicators of Pneu- mocystis carinii pneumonia in a child with acute lymphoblastic leukemia. J Med 2001；32：41―
51.
18）Arai Y, Obinata K, Sato Y, Hisata K, Tadokoro R, Tawa T,et al.：Clinical significance of the serum surfactant protein D and KL-6 levels in patients with measles complicated by interstitial pneumo- nia. Eur J Pediatr 2001；160：425―9.
19）中島正光，真鍋俊明，吉田耕一郎，二木芳人，松 島敏春：夏型過敏性肺臓炎における血清 KL-6 値 の検討．日呼吸会誌 1998；36：763―70.
Pneumonitis with a Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia-like Shadow in a Patient with Human Herpes Virus-6 Viremia after
Allogeneic Bone Marrow Transplantation
Kenichiro YATA1）, Masamitu NAKAJIMA2）, Yoshinobu TAKEMOTO3）＊, Osamu YAMADA1）, Masaya OKADA3）, Hiroyuki TAKATSUKA3）, Takahiro OKAMOTO3）,
Hideho WADA1）, Takemi OTSUKI4）, Yoshihito YAWATA5）, Eizou KAKISHITA3）& Takashi SUGIHARA1）
1）Division of Hematology, Department of Medicine, Kawasaki Medical School
2）Division of Respiratory Medicine, Department of Medicine, Kawasaki Medical School
3）Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Hyogo College of Medicine
＊Division of Hematology, Imamura Bun-in Hospital
4）Department of Hygiene, Kawasaki Medical School
5）Department of Care Work, Kawasaki College of Allied Health Professions
We report the case of a 42-year-old male who underwent allogeneic bone marrow transplanta- tion（BMT）for acute myelogenous leukemia, and then developed pneumonitis with a bronchiolitis obliterans organizing pneumonia（BOOP）-like shadow. When he came with exertional dyspnea four months after BMT, the chest X-ray and CT findings disclosed bilateral infiltration, and remarkable elevation of his serum KL-6 level, a monitoring marker for disease activity in interstitial lung disease.
Although organizing pneumonia（OP）was revealed by a transbronchial lung biopsy, no pathogen was detected in bacterial, fungal and routine viral cultures or by direct cytological examinations using bronchoalveolar lavage（BAL）specimens. Since human herpes virus-6（HHV-6）was detected in BAL specimens by the polymerase chain reaction（PCR）, a diagnosis of a pneumonitis-like BOOP shadow related to HHV-6 was made, and he was treated with methylprednisolone and ganciclovir（GCV）. Al- though there was a relapse of his OP 1.5 months later, with re-elevation of his serum KL-6 level, con- tinuous administration of GCV led to disappearance of HHV-6 in BAL specimens assayed by PCR, in association with normalization of the serum KL-6 level. HHV-6 should be considered as a cause of un- explained pneumonitis in BMT recipients, and KL-6 is useful for monitoring the pneumonitis status in these patients.
〔J.J.A. Inf. D. 76：385〜390, 2002〕
