の不斉水素化反応 : 1.反応の様子

の不斉水素化反応 : 1.反応の様子

著者 太田 哲男, 大江 洋平, 高谷 秀正

雑誌名 同志社大学ハリス理化学研究報告

巻 57

号 2

ページ 57‑67

発行年 2016‑07‑31

権利 同志社大学ハリス理化学研究所

URL http://doi.org/10.14988/pa.2017.0000014609

Asymmetric Hydrogenation of Unsaturated Carboxylic Acids Catalyzed by Ru(OCOCH

)

(BINAP): 1. Reaction Profile

Tetsuo O^HTA*, Yohei O^E*and Hidemasa T^AKAYA (Received March 2, 2016)

Asymmetric hydrogenation of ,- and -unsaturated carboxylic acids in the presence of catalytic amount of Ru(OCOCH3)2

[(R)-2.2’-bis(diarylphosphino)-1,1’-binaphthyl] ((R)-1) (aryl = phenyl, p-tolyl, and p-anisyl, or their enantiomers) affords the corresponding optically active carboxylic acids in quantitative yields with high enantiomeric excesses. The carboxylic acid moiety is directing the stereoselective reaction of the hydrogenation of these acids. Substitution pattern on the C-C double bond is important for determination of the stereochemistry of the products.

.H\ZRUGV：asymmetric hydrogenation, unsaturated carboxylic acid, Ru-BINAP キーワード：不斉水素化，不飽和カルボン酸，5X%,1$3

Ru(OCOCH

)

(BINAP) を用いる不飽和カルボン酸の不斉水素化反応：

１．反応の様子

太田哲男，大江洋平，高谷秀正

．はじめに

光学活性配位子をもつ金属錯体触媒による不斉 合成反応は，医薬品や農薬などの生理活性化合物，

ならびに液晶や生分解性高分子などの各種材料と なる光学活性化合物の合成に効果的な手法であり，

2001年には，野依，Knowles，Sharplessらの成果に 対してノーベル化学賞が授与されている．現在でも，

多くのグループが高い効率で工業的に価値のある 反応の開発を目指して研究を続けている¹⁾．

佐分利や碇屋らによるルテニウム触媒の報告 ²⁾ と同時期に，我々は，Ru(OCOCH3)2(BINAP) 錯体を 新規に合成するとともに³⁾，本錯体を触媒に用いる 不飽和カルボン酸の不斉水素化反応を開発し，既に

速報として報告するとともに⁴⁾，その可能性を大き く展開してきた⁵⁾．本論文では，Ru-BINAP錯体を 用いる不斉水素化反応の詳細について述べる⁶⁾．

．実験

装置

分析機器として，次の機器を用いた．¹H NMR:

JEOL JNM-GX400, JNM-GX-270，Varian MERCURY plus300-4N IR: JEOL IR810，Horiba FT700, HR-MS:

JEOL JMS-DX303, JMS-D300，Optical Rotation:

JASCO DIP-4, DIP-181，GC: Ohkura Model-701， HPLC: Shimadzu LC-4A, LC-6A, HITACHI series L-7100 HPLC.

*Department of Biomedical Information, Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyotanabe, Kyoto Telephone: +81-774-65-6548, Fax: +81-774-65-6789, E-mail: [email protected], [email protected]

試薬

ルテニウム触媒は論文³⁾ 記載の方法で合成した．

全ての溶媒は常法に従い脱水した後，アルゴン下で 蒸留した．購入した試薬は，液体の試薬は蒸留によ り，固体の試薬は再結晶により精製してから用いた．

2,3-Dimethyl-2-butenoic acid (2c)⁷⁾, atropic acid (2k)⁸⁾, 2-(p-methoxyphenyl)acrylic acid (2l)⁹⁾, (Z)- and (E)-3-methyl-3-pentenoic acid (4a and 4b)¹⁰⁾ は論文記 載の方法で合成した．(R)-1-(1-Naphthyl)ethylamine は_L-酒石酸を用いて，94%メタノールから2回再結 晶した後，塩基性で回収し，蒸留して用いた¹¹⁾． DQJHOLFDFLGEの合成

論文¹²⁾ に従い，tiglic acid と angelic acid の混合 物を合成し，Spinning-band カラムを用いて蒸留し

た後，-20 °Cでペンタンから再結晶することにより

純 粋 な 2b を 得 た ．mp 45-46 °C (lit.¹³⁾ mp 45.0-45.5 °C); ¹H NMR d 1.9 (s, 3H, =CCH3), 2.0 (d, 3H, J = 7.5 Hz, =CHCH3), and 6.2 ppm (q, 1H, J = 7.5 Hz, =CH).

JHUDQLFDFLGH の合成

Ethyl geranate¹⁴⁾ (30.8 g, 0.169 mol) をエタノール (190 mL) －水 (12.50 mL) 混合溶媒中で，水酸化カ リウム (14.2 g, 0.254 mol) と2時間沸騰させて処理 した．溶媒の約80%を蒸発により取り除いた後，残 渣に水 (200 mL) を加え，2.5 M 硫酸を用いて，メ チルオレンジを指示薬として酸性にした．石油エー テルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒 を留去して (E)- と (Z)-geranic acid の混合物を得

た（78 : 22 by HPLC）．この混合物に等モルのシク

ロヘキシルアミンを加え，クロロホルム－酢酸エチ ル混合溶媒（1：9）から再結晶することで， geranic acidとシクロヘキシルアミンの純粋な1：1塩を得 た．1 M塩酸でgeranic acidを遊離させ，-20 °Cでペ ンタンから再結晶して純粋な2eを得た．¹H NMR d 1.61 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 7H, CH3, CH2, CH2), 5.07 (s, 1H, CH), 5.70 (s, 1H, CH), 11.9 (s, 1H, CO2H) ppm.

=と(SKHQ\OEXWHQRLF DFLG I とJ の合成

文献¹⁵⁾ に従ってethyl (E)-と(Z)-butenoateの16：

84 混合物を合成し，Spinning-band カラム蒸留で，

(E)-体と(Z)-体を分離し，それぞれ，-20 °Cでペンタ ンから再結晶した後，水酸化ナトリウム水溶液とエ タノールの混合溶媒中，沸騰温度で処理して対応す るカルボン酸を得た．文献¹⁶⁾ の¹H NMRの値と比 較することで生成物を同定した．

PHWKR[\QDSKWK\ODFU\OLFDFLG の合成

p-Methoxyatropic acid の合成手法を適用して，6 の 合 成 を 行 っ た ． 論 文 ¹⁷⁾ に 従 っ て 合 成 し た 6-acetyl-2-methoxynaphthalene (24 g, 0.12 mol)のピリ

ジン (150 mL) 懸濁液に，過マンガン酸カリウム

(48 g, 0.30 mol) と水酸化カリウム (18 g, 0.32 mol) の水溶液 (900 mL) を13-18 °Cで，一滴ずつ7.5時 間かけて滴下した．この混合物に，赤色が消えるま で硫酸水素ナトリウムを加え，Celite 545を通して 沈殿物を取り除いた．ろ液を酸性にして生成した沈 殿 物 を ろ 過 し て ， 粗 合 成 の 2-(6-methoxy-2- naphthyl)-2-oxoacetic acidを得た (25.8 g, 93.5%, ¹H NMR  3.98 (s, 3H, CH3), 7.16-9.10 (m, 6H, aromatic

protons))．この粗合成物をさらに精製することなく

次の反応に用いた．ケト酸 (20.0 g, 86.9 mmol) とジ エチルエーテル (400 mL) を丸底フラスコに入れ，

そこに，ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエー テル溶液（2.39 M, 112 mL, 266 mmol）を0 °Cで，

一時間かけて滴下した．反応混合物は室温で二日間 撹拌を続けた．ジエチルエーテル層をデカンテーシ ョンで取り除き，残渣を氷と希塩酸で処理した．水 層をジエチルエーテルで抽出し，有機層は硫酸ナト リ ウ ム で 乾 燥 し た 後 ， 濃 縮 す る こ と で 2-hydroxy-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid (19.3 g, 90.2% yield) を得た．¹H NMR  1.25 (s, 2H, OH and CO2H), 1.94 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 1H, CH), 7.11-8.00 (m, 6H, aromatic protons); LRMS (m/z) 246 (M⁺), 228 (M⁺-H2O); HRMS calcd for C14H14O4

246.0892, Found 246.0885．このヒドロキシ酸 (12.3 g,

49.9 mmol) を酢酸中，8時間沸騰状態で処理した後，

室温に戻して得られた沈殿をろ過し，酢酸で洗って 6を得た（5.1 g, 45% yield）．¹H NMR  3.92 (s, 3H, CH3), 5.98 (d, 1H, J = 1.22 Hz, CHH), 6.41 (d, 1H, J =

1.22 Hz, CHH), 7.11-7.88 (m, 6H, aromatic protons);

LRMS (m/z) 228 (M⁺).

5X2&2&+5ELQDS5Dを用いる WLJOLFDFLGDの水素化

典型的な不斉水素化の方法を示す．Tiglic acid (2a) (0.320 g, 3.20 mmol) のメタノール (20 mL) 溶

液を 20 mL のシュレンクチューブ中で凍結脱気し

た．別の 20 mLシュレンクチューブに (R)-1a を入 れ，アルゴン置換を行った後，基質のメタノール溶 液をカニュラを用いて導入した．この溶液を，水素 を満たした 100 mL ガラス製耐圧容器にカニュラ で移した． 4 kg/cm²の圧力に水素を調節し，室温 で撹拌子を用いてかき混ぜた．12 時間後，反応混 合物をガスクロマトグラフィー（2 mmp x 2 m column packed with 5% FFAP on Chromosorb W-AW-DMCS, 60-80 mesh, 120 °C）を用いて分析し，

2aの転化率が100%であることを確認した．溶媒を 留去した後，ガラスチューブオーブンで蒸留して (R)-2-methylbutanoic acid (0.293 g, 89.5% yield), []25

-18.05° (neat) (91.2% optical yield based on the reported optical rotation value, []^D -19.8° (neat)¹⁸⁾)． 2-methylbutanoic acid は市販の標品とのGCの保持 時間ならびに¹H NMR 化学シフトを比べることで 同定した．さらに，2-methylbutanoic acid (20.6 mg, 0.202 mmol) を (R)-1-(1-naphthyl)ethylamine (53.0 mg, 0.309 mmol) と，diethylcyanophosphonate (52.8 mg, 0.232 mmol) と triethylamine (0.145 g, 14.2 mmol) 存在下，ジメチルホルムアミド (4 mL) 中で 室温24時間かき混ぜて縮合させた．反応混合物を ベンゼン (15 mL) と酢酸エチル (15 mL) の混合溶 媒に溶かし，5%塩酸，氷水，飽和硫酸水素ナトリ ウム水溶液，飽和食塩水で洗った．有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し，溶媒を留去することでアミド (50 mg, 94% yield) を得た．アミドの構造は質量分 析，¹H NMRにより構造を確認した．HPLC (Chemco Nucleosil 100-3, 4.6 mmp x 25 cm, hexane-diethyl ether

= 7:3, 1 mL/min)を用いて，アミドを分析したところ，

2本のピーク (tR 19 and 23 min, 4.7 : 95.3 ratio) が検 出され，それらはジアステレオマーであった．

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-2-methylbutanoic amide:

LRMS (m/z) 255 (M⁺), 241 (M⁺-14), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 156 (C10H7CH(CH3)⁺), 99 (C4H9CON⁺), HRMS calcd for C17H21NO: 255.1623, Found 255.1623. N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(R)-2- methylbutanoic amide: ¹H NMR  0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2CH3), 1.14 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.39 (ddq, 1H, J = 7.3, 14.0, and 7.3 Hz, CHHCH3), 1.64 (ddq, 1H, J = 7.9, 14.0, and 7.3 Hz, CHHCH3), 1.67 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 2.04 (ddq, 1H, J = 7.9, 14.0, and 7.3 Hz, CHCH3), 5.64 (s, 1H, NH), 5.94 (dq, 1H, J

= 8.2, and 6.7 Hz, NHCH), and 7.43-8.11 (m, 7H, aromatic protons). N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(S)-2- methylbutanoic amide: ¹H NMR  0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 1.09 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.42 (ddq, 1H, J = 6.1, 14.1, and 7.5 Hz, CHHCH3), 1.68 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 1.69 (ddq, 1H, J = 7.9, 14.1, and 7.5 Hz, CHHCH3), 2.02 (ddq, 1H, J = 6.1, 7.9, and 7.0 Hz, CHCH3), 5.64 (s, 1H, NH), 5.95 (dq, 1H, J

= 8.3 and 6.7 Hz, NHCH), 7.44-8.10 (m, 7H, aromatic protons).

反応は，低水素圧（4 kg/cm²以下）ではガラス製 耐圧容器を用い，それ以上の圧力ではステンレス製 の耐圧容器を用いて行った．生成物の同定は，標品

とその¹H NMRデータを比較することで行った．3

つの標品（3a, 3k, and 7）は市販品を用いた．それ 以外の標品は，Pd/C による還元生成物を標品とし た¹⁹⁾．エナンチオマー過剰率は，tiglic acidと同様 の方法を用いた．なお，5a と 7 に関しては，対応 するメチルエステルのキラルシフト試薬Eu(hfc)3を

用いる¹H NMR分析により決定した．

DQJHULFDFLGEの水素化

2b (0.274 g, 2.7 mmol)，(R)-1a (4.6 mg, 5.4 x 10^-3 mmol)，dicyclohexylmethylamine (0.59 mL, 2.7 mmol) とメタノール (20 mL)の混合物を水素雰囲気下 (125 kg/cm²)，24 °Cで4時間撹拌した．クーゲル蒸 留して化合物3bを70%収率で得た．3b: bp 50 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D +12.3° (neat)．生成物 の (R)-1-(1-naphthyl)ethylamineのアミドをHPLC分 析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane : ether = 3 : 1, 1

mL/min.）して，二つのピークが19分と23分に観

試薬

ルテニウム触媒は論文³⁾ 記載の方法で合成した．

全ての溶媒は常法に従い脱水した後，アルゴン下で 蒸留した．購入した試薬は，液体の試薬は蒸留によ り，固体の試薬は再結晶により精製してから用いた．

2,3-Dimethyl-2-butenoic acid (2c)⁷⁾, atropic acid (2k)⁸⁾, 2-(p-methoxyphenyl)acrylic acid (2l)⁹⁾, (Z)- and (E)-3-methyl-3-pentenoic acid (4a and 4b)¹⁰⁾ は論文記 載の方法で合成した．(R)-1-(1-Naphthyl)ethylamine は_L-酒石酸を用いて，94%メタノールから2回再結 晶した後，塩基性で回収し，蒸留して用いた¹¹⁾． DQJHOLFDFLGEの合成

論文¹²⁾ に従い，tiglic acid と angelic acid の混合 物を合成し，Spinning-band カラムを用いて蒸留し

た後，-20 °Cでペンタンから再結晶することにより

純 粋 な 2b を 得 た ．mp 45-46 °C (lit.¹³⁾ mp 45.0-45.5 °C); ¹H NMR d 1.9 (s, 3H, =CCH3), 2.0 (d, 3H, J = 7.5 Hz, =CHCH3), and 6.2 ppm (q, 1H, J = 7.5 Hz, =CH).

JHUDQLFDFLGH の合成

Ethyl geranate¹⁴⁾ (30.8 g, 0.169 mol) をエタノール (190 mL) －水 (12.50 mL) 混合溶媒中で，水酸化カ リウム (14.2 g, 0.254 mol) と2時間沸騰させて処理 した．溶媒の約80%を蒸発により取り除いた後，残 渣に水 (200 mL) を加え，2.5 M 硫酸を用いて，メ チルオレンジを指示薬として酸性にした．石油エー テルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒 を留去して (E)- と (Z)-geranic acid の混合物を得

た（78 : 22 by HPLC）．この混合物に等モルのシク

ロヘキシルアミンを加え，クロロホルム－酢酸エチ ル混合溶媒（1：9）から再結晶することで， geranic acidとシクロヘキシルアミンの純粋な1：1塩を得 た．1 M塩酸でgeranic acidを遊離させ，-20 °Cでペ ンタンから再結晶して純粋な2eを得た．¹H NMR d 1.61 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3), 2.18 (m, 7H, CH3, CH2, CH2), 5.07 (s, 1H, CH), 5.70 (s, 1H, CH), 11.9 (s, 1H, CO2H) ppm.

=と(SKHQ\OEXWHQRLF DFLG I とJ の合成

文献¹⁵⁾ に従ってethyl (E)-と(Z)-butenoateの16：

84 混合物を合成し，Spinning-band カラム蒸留で，

(E)-体と(Z)-体を分離し，それぞれ，-20 °Cでペンタ ンから再結晶した後，水酸化ナトリウム水溶液とエ タノールの混合溶媒中，沸騰温度で処理して対応す るカルボン酸を得た．文献¹⁶⁾ の¹H NMRの値と比 較することで生成物を同定した．

PHWKR[\QDSKWK\ODFU\OLFDFLG の合成

p-Methoxyatropic acid の合成手法を適用して，6 の 合 成 を 行 っ た ． 論 文 ¹⁷⁾ に 従 っ て 合 成 し た 6-acetyl-2-methoxynaphthalene (24 g, 0.12 mol)のピリ

ジン (150 mL) 懸濁液に，過マンガン酸カリウム

(48 g, 0.30 mol) と水酸化カリウム (18 g, 0.32 mol) の水溶液 (900 mL) を13-18 °Cで，一滴ずつ7.5時 間かけて滴下した．この混合物に，赤色が消えるま で硫酸水素ナトリウムを加え，Celite 545を通して 沈殿物を取り除いた．ろ液を酸性にして生成した沈 殿 物 を ろ 過 し て ， 粗 合 成 の 2-(6-methoxy-2- naphthyl)-2-oxoacetic acidを得た (25.8 g, 93.5%, ¹H NMR  3.98 (s, 3H, CH3), 7.16-9.10 (m, 6H, aromatic

protons))．この粗合成物をさらに精製することなく

次の反応に用いた．ケト酸 (20.0 g, 86.9 mmol) とジ エチルエーテル (400 mL) を丸底フラスコに入れ，

そこに，ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエー テル溶液（2.39 M, 112 mL, 266 mmol）を0 °Cで，

一時間かけて滴下した．反応混合物は室温で二日間 撹拌を続けた．ジエチルエーテル層をデカンテーシ ョンで取り除き，残渣を氷と希塩酸で処理した．水 層をジエチルエーテルで抽出し，有機層は硫酸ナト リ ウ ム で 乾 燥 し た 後 ， 濃 縮 す る こ と で 2-hydroxy-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid (19.3 g, 90.2% yield) を得た．¹H NMR  1.25 (s, 2H, OH and CO2H), 1.94 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 1H, CH), 7.11-8.00 (m, 6H, aromatic protons); LRMS (m/z) 246 (M⁺), 228 (M⁺-H2O); HRMS calcd for C14H14O4

246.0892, Found 246.0885．このヒドロキシ酸 (12.3 g,

49.9 mmol) を酢酸中，8時間沸騰状態で処理した後，

室温に戻して得られた沈殿をろ過し，酢酸で洗って 6を得た（5.1 g, 45% yield）．¹H NMR  3.92 (s, 3H, CH3), 5.98 (d, 1H, J = 1.22 Hz, CHH), 6.41 (d, 1H, J =

測された ((S)-3b : (R)-3b = 78.9 : 21.1)．

GLPHWK\OEXWHQRLFDFLGFの水素化 2cのメタノール（20 mL）溶液を，触媒 (R)-1a (2.8 mg, 3.4 x 10^-3 mmol) 存在下，水素雰囲気下（134 kg/cm²），18 °Cで24時間撹拌した（転化率100%）． クーゲル蒸留を行い3cが93%の収率で得られた．

3c: bp 60°C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -16.2°

(neat) (lit.²⁰⁾ (R)-2,3-dimethylbutanoic acid: []D -16.2°

(neat)．(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine と生成物から誘 導したアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane : ether = 3 : 1, 1 mL/min.）から保持時間16分

（amide of (S)-3c）と21分（amide of (R)-3c）に二つ のピークが14.4 : 85.6の比で表れた．LRMS (m/z) 269 (M⁺), 254 (M⁺-15), 170 (C10H7CHCH3+), 99 (C5H11CO⁺), 71 (C5H11+); HRMS calcd for C18H23NO 269.1780, found 269.1780. N-((R)-1-((1-naphthyl)- ethyl)-(2R)-2,3-dimethylbutanamide: ¹H NMR  0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 0.86 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 1.79-1.88 (m, 2H, CHCH), 5.61 (d, 1H, J

= 7.6 Hz, NH), 5.95 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.7 Hz, NHCH), 7.45-8.14 (m, 7H, aromatic protons).

N-((R)-1-((1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2,3-dimethylbutan- amide: ¹H NMR  0.90 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.68 (d, 3H, J = 6.4 Hz, NHCHCH3), 1.77 (dq, 1H, J = 7.5 and 6.7 Hz, CHCH3), 1.85 (d of heptet, 1H, J = 6.5 and 6.7 Hz, CH(CH3)2), 5.67 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH), 5.94 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.4 Hz, NHCH), 7.42-8.11 (m, 7H, aromatic protons).

PHWK\OSHQWHQRLFDFLGG の水素化 2d (0.370 g, 3.24 mmol) をメタノール（20 mL）中，

分子状水素（4 kg/cm²）圧力下，(S)-1a (15.9 mg, 1.89 x 10^-2 mmol) 存在下，28 °Cで24時間水素化反応を 行った（転化率100%）．クーゲル蒸留により生成物 3d を 74%で得た．3d: bp 50°C (0.05 mmHg, bath temp.), []D +14.4° (neat) (lit.²¹⁾ (R)-3d []D -18.4°

(neat))．3dを1-(1-naphthyl)ethyamineと縮合させた アミドの HPLC分析で二本のピークが保持時間 15 分と21分に89.0 : 11.0の比率で確認され，(S)-3dが

78%エナンチオマー過剰率で得られたことが分か っ た ．LRMS (m/z) 269 (M⁺), 254 (M⁺-15), 198 (C10H7CH(CH3)NHCO⁺), 170 (C10H7CH(CH3)⁺), 99 (C5H11CO⁺), 71 (C5H11+); HRMS calcd for C18H23NO 269.1780, found 269.1768. N-((R)-1-(1-naphthyl)- ethyl)-(2R)-2-methylpentanamide: ¹H NMR (CDCl3)  0.81 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.12 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.26-1.41 (m, 4H, CH2CH2), 1.65 (d, 3H, J = 6.6 Hz, NHCHCH3), 2.10 (m, 1H, CHCH3), 5.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz, NH), 5.92 (dq, 1H, J = 6.6 and 7.3 Hz, NHCH), 7.42-8.09 (m, 7H, aromatic protons). N-((R)- 1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2-methylpentanamide: ¹H NMR (CDCl3)  0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 1.07 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.26-1.41 (m, 4H, CH2CH2), 1.66 (d, 3H, J = 6.6 Hz, NHCHCH3), 2.10 (m, 1H, CHCH3), 5.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.92 (dq, 1H, J = 6.6 and 7.7 Hz, NHCH), 7.43-8.09 (m, 7H, aromatic protons).

JHUDQLFDFLGH の水素化

Geranic acid (2e) (0.278 g, 1.65 mmol)を20 mLのメ タノール中で，触媒 (R)-1a (5.0 mg, 5.9 x 10^-3 mmol) とdicyclohexylmethylamine (0.36 mL, 1.65 mmol) 存 在下，101 kg/cm² の水素圧下，25 °Cで12時間反応 させた（転化率100%）．Citronellic acid (3e) がクー ゲル蒸留 (bp 100 °C/0.05 mmHg, bath temp.) により 94%の 収 率 で 得 ら れ た ．3e: []D -7.54° (c 3.1, methanol) (lit.²²⁾ (R)-3e []D +0.905° (c 3.2, methanol)． 3e の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine の ア ミ ド ⁵² の HPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.）により，保持時間25分（(R)-3e のアミド）と 28 分（(S)-3e のアミド）に二つのピ ークが6.5 : 93.5の比で表れた．

=SKHQ\OEXWHQRLFDFLGIの水素化 2f (0.230 g, 1.42 mmol)，(R)-1a (2.0 mg, 2.4 x 10^-3

mmol)，メタノール (20 mL)の混合物を，水素圧下

(104 kg/cm²)，24 °C で 70 時間撹拌した（転化率 100%）．クーゲル蒸留により3fが100%の収率で得 られた．3f: bp 120 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D

+43.8° (c 0.9, benzene) (lit.²³⁾ (S)-3f []D +52.3°

(benzene)．3f の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミ

ドの HPLC 分析 (Chemco Nucleosil 100-3, hexane- diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.) により，保持時間37 分と58分に二つのピークが92.4 : 7.6の比で表れ，

85％エナンチオマー過剰率とみなした．LRMS (m/z) 317 (M⁺), 309 (M⁺-18), 212 (M⁺-105), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 105 (C6H5CHCH3+); HRMS calcd for C22H23NO 317.1780, found 317.1779.

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(3R)-3-phenylbutanamide:

1H NMR (CDCl3)  1.31 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.58 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 2.41 (dd, 1H, J = 10.4 and 14.4 Hz, CHH), 2.45 (dd, 1H, J = 6.4 and 14.4, CHH), 3.29 (ddq, 1H, J = 6.4, 10.4, and 7.0 Hz, CHCH3), 5.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.85 (dq, 1H, J

= 7.9 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.11-8.18 (m, 12H, aromatic protons). N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(3S)-3- phenylbutanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.28 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.42 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 2.36 (dd, 1H, J = 7.9 and 13.7 Hz, CHH), 2.41 (dd, 1H, J = 7.0 and 13.7, CHH), 3.33 (ddq, 1H, J = 7.0, 7.9, and 7.0 Hz, CHCH3), 5.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.83 (dq, 1H, J = 7.9 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.18-8.06 (m, 12H, aromatic protons).

(SKHQ\OEXWHQRLFDFLGJの水素化 不飽和カルボン酸2g (0.401 g, 2.47 mmol) を，20 mLのメタノール中，dicyclohexylmethylamine (0.54 mL. 2.5 mmol) 存在下，(R)-1a (8.2 mg, 9.7 x 10-3 mmol触媒により，101 kg/cm² の水素圧下にて25 °C で12時間反応を行った（転化率100％）．通常の処 理を行うことで，生成物3fが94％の収率で得られ た．HPLC分析から，37分のピークと58分のピ－

ク比は35.5 : 64.5であり，29%のエナンチオマー過 剰率であった．

(WULIOXRURPHWK\OEXWHQRLF DFLG Kの水素化

カルボン酸2h (605 mg, 3.93 mmol), (S)-1a (4.4 mg, 5.2 x 10^-3 mmol) とメタノール (8 mL) の混合物を，

水素圧 100 kg/cm²，20 °Cで80時間撹拌した（100％ 転化率）．3h の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミ ドの HPLC 分析（Nomura Develosil 60-3, hexane- diethyl ether 7 : 3, 1 mL/min）により，保持時間13分

と20分に92.4 : 7.6 の比で二本のピークが表れた．

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-3-trifluoromethylbutan- amide: ¹H NMR of major isomer (CDCl3) d 1.19 (d, 3H, J = 7.02 Hz, NHCHCH3), 1.70 (d, 1H, J = 7.02 Hz, CF3CHCH3), 2.05 (dd, 1H, J = 9.51 and 14.80 Hz, CHH), 2.55 (dd, 1H, J = 4.42 and 14.80 Hz, CHH), 2.82-2.96 (m, 1H, CHCF3), 5.74 (d, 1H, J = 7.02, NH), 5.95 (quintet, 1H, J = 7.02 Hz, CHNH), 7.45-8.08 (m, 7H, aromatic protons)．

(PHWK\OSKHQ\OSURSHQRLF DFLG Lの水素化

酸2i (0.332 g, 1.64 mmol)，(R)-1a (2.4 mg, 2.9 x 10^-3 mmol)とメタノール (20 mL)の 混合物を水素 (4 kg/cm²)下，24 °Cで63時間撹拌した（100％転化率）．

クーゲル蒸留により98％の収率で3iを得た．3i: bp 120 °C (0.1 mmHg, bath temp.), []D -9.8° (c 1.3, chloroform) (lit.²⁴⁾ (S)-3i []D +27.72° (chloroform).

3i の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミドの HPLC 分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.）により，保持時間16分（(S)-3iのア

ミド）と27分（(R)-3iのアミド）に二つのピークが

34.6 : 65.4の比で表れ，31％エナンチオマー過剰率

とみなした．LRMS (m/z) 317 (M⁺), 309 (M⁺-18), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 91 (C6H5CH2+); HRMS calcd for C22H23NO 317.1780, found 317.1804. N-((R)-1-(1- naphthyl)ethyl)-(2R)-2-methyl-3-phenylpropanamide:

1H NMR (CDCl3)  1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 1.59 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 2.43 (ddq, 1H, J = 6.4, 8.2 and 6.7 Hz, CHCH3), 2.65 (dd, 1H, J = 6.4 and 13.6, CHH), 2.94 (dd, 1H, J = 8.2, and 13.6 Hz, CHH), 5.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH), 5.87 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.0-8.2 (m, 12H, aromatic protons)． N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2-methyl-3-phenylpro panamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 1.41 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 2.33 (ddq, 1H, J = 6.1, 9.2 and 6.7 Hz, CHCH3), 2.69 (dd, 1H, J = 6.1 and 13.7, CHH), 2.97 (dd, 1H, J = 9.2, and 13.7 Hz, CHH), 5.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH), 5.82 (dq, 1H, J

= 8.2 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.0-8.2 (m, 12H, aromatic protons)．

測された ((S)-3b : (R)-3b = 78.9 : 21.1)．

GLPHWK\OEXWHQRLFDFLGFの水素化 2cのメタノール（20 mL）溶液を，触媒 (R)-1a (2.8 mg, 3.4 x 10^-3 mmol) 存在下，水素雰囲気下（134 kg/cm²），18 °Cで24時間撹拌した（転化率100%）． クーゲル蒸留を行い3cが93%の収率で得られた．

3c: bp 60°C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -16.2°

(neat) (lit.²⁰⁾ (R)-2,3-dimethylbutanoic acid: []D -16.2°

(neat)．(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine と生成物から誘 導したアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane : ether = 3 : 1, 1 mL/min.）から保持時間16分

（amide of (S)-3c）と21分（amide of (R)-3c）に二つ のピークが14.4 : 85.6の比で表れた．LRMS (m/z) 269 (M⁺), 254 (M⁺-15), 170 (C10H7CHCH3+), 99 (C5H11CO⁺), 71 (C5H11+); HRMS calcd for C18H23NO 269.1780, found 269.1780. N-((R)-1-((1-naphthyl)- ethyl)-(2R)-2,3-dimethylbutanamide: ¹H NMR  0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 0.86 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 1.79-1.88 (m, 2H, CHCH), 5.61 (d, 1H, J

= 7.6 Hz, NH), 5.95 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.7 Hz, NHCH), 7.45-8.14 (m, 7H, aromatic protons).

N-((R)-1-((1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2,3-dimethylbutan- amide: ¹H NMR  0.90 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.68 (d, 3H, J = 6.4 Hz, NHCHCH3), 1.77 (dq, 1H, J = 7.5 and 6.7 Hz, CHCH3), 1.85 (d of heptet, 1H, J = 6.5 and 6.7 Hz, CH(CH3)2), 5.67 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH), 5.94 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.4 Hz, NHCH), 7.42-8.11 (m, 7H, aromatic protons).

PHWK\OSHQWHQRLFDFLGG の水素化 2d (0.370 g, 3.24 mmol) をメタノール（20 mL）中，

分子状水素（4 kg/cm²）圧力下，(S)-1a (15.9 mg, 1.89 x 10^-2 mmol) 存在下，28 °Cで24時間水素化反応を 行った（転化率100%）．クーゲル蒸留により生成物 3d を 74%で得た．3d: bp 50°C (0.05 mmHg, bath temp.), []D +14.4° (neat) (lit.²¹⁾ (R)-3d []D -18.4°

(neat))．3dを1-(1-naphthyl)ethyamineと縮合させた アミドの HPLC分析で二本のピークが保持時間 15 分と21分に89.0 : 11.0の比率で確認され，(S)-3dが

78%エナンチオマー過剰率で得られたことが分か っ た ．LRMS (m/z) 269 (M⁺), 254 (M⁺-15), 198 (C10H7CH(CH3)NHCO⁺), 170 (C10H7CH(CH3)⁺), 99 (C5H11CO⁺), 71 (C5H11+); HRMS calcd for C18H23NO 269.1780, found 269.1768. N-((R)-1-(1-naphthyl)- ethyl)-(2R)-2-methylpentanamide: ¹H NMR (CDCl3)  0.81 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.12 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.26-1.41 (m, 4H, CH2CH2), 1.65 (d, 3H, J = 6.6 Hz, NHCHCH3), 2.10 (m, 1H, CHCH3), 5.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz, NH), 5.92 (dq, 1H, J = 6.6 and 7.3 Hz, NHCH), 7.42-8.09 (m, 7H, aromatic protons). N-((R)- 1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2-methylpentanamide: ¹H NMR (CDCl3)  0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 1.07 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.26-1.41 (m, 4H, CH2CH2), 1.66 (d, 3H, J = 6.6 Hz, NHCHCH3), 2.10 (m, 1H, CHCH3), 5.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.92 (dq, 1H, J = 6.6 and 7.7 Hz, NHCH), 7.43-8.09 (m, 7H, aromatic protons).

JHUDQLFDFLGH の水素化

Geranic acid (2e) (0.278 g, 1.65 mmol)を20 mLのメ タノール中で，触媒 (R)-1a (5.0 mg, 5.9 x 10^-3 mmol) とdicyclohexylmethylamine (0.36 mL, 1.65 mmol) 存 在下，101 kg/cm² の水素圧下，25 °Cで12時間反応 させた（転化率100%）．Citronellic acid (3e) がクー ゲル蒸留 (bp 100 °C/0.05 mmHg, bath temp.) により 94%の 収 率 で 得 ら れ た ．3e: []D -7.54° (c 3.1, methanol) (lit.²²⁾ (R)-3e []D +0.905° (c 3.2, methanol)． 3e の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine の ア ミ ド ⁵² の HPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.）により，保持時間25分（(R)-3e のアミド）と 28 分（(S)-3e のアミド）に二つのピ ークが6.5 : 93.5の比で表れた．

=SKHQ\OEXWHQRLFDFLGIの水素化 2f (0.230 g, 1.42 mmol)，(R)-1a (2.0 mg, 2.4 x 10^-3

mmol)，メタノール (20 mL)の混合物を，水素圧下

(104 kg/cm²)，24 °C で 70 時間撹拌した（転化率 100%）．クーゲル蒸留により3fが100%の収率で得 られた．3f: bp 120 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D

+43.8° (c 0.9, benzene) (lit.²³⁾ (S)-3f []D +52.3°

(benzene)．3f の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミ

GLSKHQ\OSURSHQRLFDFLGMの水素化 不飽和カルボン酸2j (0.479 g, 2.14 mmol)，(S)-1a (13.2 mg, 1.57 x 10^-2 mmol)とエタノール (20 mL)の 混合物を水素雰囲気下 (4 kg/cm²)，40 °Cで100時 間撹拌した（100％転化率）．クーゲル蒸留により 95％の収率で3jを得た．3j: bp 230 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -54.1° (c 0.518, acetone) (lit.²⁵⁾ (S)-3j []D +133.7° (c 0.535, acetone). 3j の(R)-1-(1- naphthyl)ethylamine のアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.） により，保持時間32分（(S)-3jのアミド）と42分

（(R)-3jのアミド）に二つのピークが29.7 : 70.3の 比で表れ，(R)-3jが31％エナンチオマー過剰率で生 成した．LRMS (m/z) 379 (M⁺), 288 (M⁺-91), 181 (C6H5CH2CHC6H5+), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 91 (C6H5CH2+); HRMS calcd for C27H25NO 379.1961, found 379.1952. N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)- 2,3-diphenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.47 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 2.99 (dd, 1H, J = 5.6 and 11.9 Hz), 3.46-3.59 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.77 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.04-7.87 (m, 17H, aromatic protons)．N-((R)-1-(1-naphthyl)- ethyl)-(2S)-2,3-diphenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)

 1.48 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 2.94 (dd, 1H, J = 10.1 and 17.7 Hz), 3.46-3.59 (m, 2H), 5.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.82 (dq, 1H, J = 7.9 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.11-7.95 (m, 17H, aromatic protons)． DWURSLFDFLGNの水素化

カルボン酸2k (0.259 g, 1.75 mmol)，(R)-1a (7.4 mg, 8.8 x 10^-3 mmol)とメタノール (20 mL)の混合物を水 素圧下 (100 kg/cm²)，25 °C で 24時間水素化した

（100％転化率）．クーゲル蒸留により 88％の収率 で3kを得た．3k: bp 120 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -68.37° (c 1.7, chloroform) (lit.²⁶⁾ (S)-3k []D

+76.3° (c 1.613, chloroform). 生成物3kの(R)-1-(1- naphthyl)ethylamine のアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.） により，保持時間13分（(S)-3kのアミド）と23分

（(R)-3kのアミド）に二つのピークが4.5 : 95.5の 比で表れた．LRMS (m/z) 303 (M⁺), 288 (M⁺-15), 170

(C10H7CH(CH3)NH⁺), 105 (C6H5CHCH3+); HRMS calcd for C21H21NO 303.1623, found 303.1611.

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)-2-phenylpropanamide:

1H NMR (CDCl3)  1.42 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.49 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 3.47 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 5.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.75 (dq, 1H, J = 7.7 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.19-7.93 (m, 12H, aromatic protons)．N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)- 2-phenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.40 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.43 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.39 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 5.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.80 (dq, 1H, J = 7.7 and 7.0 Hz, NHCHCH3), 7.13-7.99 (m, 12H, aromatic protons)． PHWKR[\SKHQ\OSURSHQRLF DFLG O の水素化

酸2l (0.200 g, 1.12 mmol)を(R)-1a (4.2 mg, 5.0 x 10^-3 mmol)存在下，メタノール (20 mL)中で水素圧 (100 kg/cm²)をかけ，19 °Cで24時間撹拌した（100％ 転化率）．クーゲル蒸留により89％の収率で3lを得 た．3l: bp 220 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -53.9°

(c 1.02, methanol) (lit.²⁷⁾ (R)-3l []D -67.0° (c 1.10, ethanol). 生成物 3l の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミドの HPLC 分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.）により，保持 時間21分と35分に二つのピークが8.5 : 91.5の比

で表れ，(R)-3lを83％エナンチオマー過剰率で得た．

LRMS (m/z) 333 (M⁺), 292 (M⁺-41), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 135 (CH3OC6H4CHCH3+);

HRMS calcd for C21H23NO2 333.1729, found 333.1726.

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)-2-(4-methoxyphenyl)p ropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.49 (d, 3H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 1.58 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.52 (q, 1H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 5.84 (dq, 1H, J = 8.1 and 7.0 Hz, NHCHCH3), 6.77-7.93 (m, 11H, aromatic protons)． N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2-(4-methoxyphenyl)p ropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.49 (d, 3H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 1.54 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.45 (q, 1H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 5.89 (dq, 1H, J = 8.1 and 7.0 Hz,

NHCHCH3), 6.84-8.08 (m, 11H, aromatic protons)． PHWK\OSHQWHQRLFDFLGの水素化

(Z)体のカルボン酸 4 (0.220 g, 1.93 mmol)と触媒 (S)-1a (6.8 mg, 8.0 x 10-3 mmol) を20 mLのメタノ ール中，水素圧130kg/cm²，18 °Cで24時間撹拌し た（100％転化率）．クーゲル蒸留により 95％の収 率で5を得た．5: bp 70 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -6.8° (neat) (lit.²⁸⁾ (S)-5 []D +8.3° (neat)．5のメ チルエステルをキラルシフト試薬 Eu(hfc)3を用い NMR 分析することで，88%のエナンチオマー過剰 率を得た．

PHWKR[\QDSKWK\OSURSHQRLFDFLG の水素化

カルボン酸 6 (0.260 g, 1.14 mmol) を触媒 (S)-1a (4.5 mg, 5.3 x 10^-3 mmol) と12 ｍLのメタノール中，

135 kg/cm²の水素圧下，17 °C で 12時間撹拌した

（100％転化率）．ナプロキセン 7 をクーゲル蒸留 により92％の収率で得た．7: bp 230° (0.05 mmHg, bath temp.), []D +64.24° (c 1.03, chloroform) (lit.²⁹⁾ (S)-naproxen []D +66° (c 1, chloroform)．そのメチル エステルをキラルシフト試薬 Eu(hfc)3 を用いて NMR分析することで，97.4%のエナンチオマー過剰 率で (S)-naproxenが得られたことが分かった．

．結果と考察

プロキラルなアクリル酸誘導体2a-2lの不斉水素 化反応を，BINAP-Ru(II)錯体を触媒として用いて，

100から600の基質／触媒比 (S/C) で行ったところ，

光学活性な対応する飽和カルボン酸3a-3lがほぼ定 量的な収率で得られた．生成物の立体は，旋光度を 文献値と比較して決定し，エナンチオマー過剰率 (% ee) は，生成物を (R)-1-(1-naphthy)ethylamine と のアミドに誘導し，HPLCを使って，アミドのジア ステレオマー比を求めることで決定した．（式1）

その結果，90%を超えるエナンチオマー過剰率で 生成物が得られていることが明らかとなった．

Tiglic acidの不斉水素化では，15–30 °C の反応温度 が最も効果的で 91% の不斉収率で生成物が得ら れた．0 °C でも，15–30 °Cの時とほぼ同様の不斉 収率が得られたが，60 °Cでは選択性は低下した．

BINAP¬Ru(II): Ru(2,2’-diarylphosphino-1,1’-binaphthyl)(OCOCH3)2

1a: aryl = phenyl, 1b: aryl = 4-methylphenyl 1c: 4-methoxyphenyl

各種溶媒を用いて 2a の水素化を行った結果，メタ ノール溶媒において生成物のエナンチオマー過剰 率が最も高くなり，エタノール，2－プロパノール，

tert－ブタノールになるに従い不斉収率は低下する とともに，2－プロパノールでは反応の進行が遅く なった．また，ジクロロメタンは 85% のエナンチ オマー過剰率で反応の進行を見たが，トルエン溶媒 では原料回収となり，反応の進行が見られなかった．

アミンの添加は特に反応性や立体選択性に影響を 及ぼさなかったが，Ru2Cl4(BINAP)2[N(C2H5)3] 錯体 を触媒に用いたところ，アミンの添加なしには反応 が進行しなかった．

ルテニウムジアセテート錯体の配位子を BINAP からTolBINAP，p-MeOBINAPと変えて反応を行っ たところ，BINAP が最も選択性が高く，他の配位 子 で は 少 し 立 体 選 択 性 が 減 少 し た ． 一 方 ， [Rh((S)-BINAP)(cod)]ClO4 や RhCl((S)-TolBINAP)- (cod) を触媒に用いた場合は，それぞれ 25.6% ee (S)，6.9% ee (R) と低い選択性とともに，反応性も 低下した．系中で2当量のテトラフルオロホウ酸と

(S)-1a を混合して調製したカチオン性ルテニウム

錯体を用いて反応を行ったところ，高い選択性で反 応が進行した．

二重結合の立体を含めた二重結合上の置換パタ ーンは不斉導入の程度と立体に大きな影響を与え た．例えば，tiglic acid (2a) はE体であるが，(R)-1a を使うと (R)-3a を 91% ee で与える．そのZ異性 体である angelic acid (2b) では反応は遅くなり，逆 の立体であるS 体の生成物を 57% ee (125 気圧の 水 素 圧 下) で 与 え た ． こ の 立 体 選 択 性 は ， Rh–(S)-BINAP を 用 い る (E)- と (Z)--benzoyl- amino--phenylacrylic acid の不斉水素化において，

生成物 N-benzoylphenylalanine の立体がそれぞれ GLSKHQ\OSURSHQRLFDFLGMの水素化

不飽和カルボン酸2j (0.479 g, 2.14 mmol)，(S)-1a (13.2 mg, 1.57 x 10^-2 mmol)とエタノール (20 mL)の 混合物を水素雰囲気下 (4 kg/cm²)，40 °Cで100時 間撹拌した（100％転化率）．クーゲル蒸留により 95％の収率で3jを得た．3j: bp 230 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -54.1° (c 0.518, acetone) (lit.²⁵⁾ (S)-3j []D +133.7° (c 0.535, acetone). 3j の(R)-1-(1- naphthyl)ethylamine のアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.） により，保持時間32分（(S)-3jのアミド）と42分

（(R)-3jのアミド）に二つのピークが29.7 : 70.3の 比で表れ，(R)-3jが31％エナンチオマー過剰率で生 成した．LRMS (m/z) 379 (M⁺), 288 (M⁺-91), 181 (C6H5CH2CHC6H5+), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 91 (C6H5CH2+); HRMS calcd for C27H25NO 379.1961, found 379.1952. N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)- 2,3-diphenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.47 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 2.99 (dd, 1H, J = 5.6 and 11.9 Hz), 3.46-3.59 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.77 (dq, 1H, J = 7.6 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.04-7.87 (m, 17H, aromatic protons)．N-((R)-1-(1-naphthyl)- ethyl)-(2S)-2,3-diphenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)

 1.48 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3), 2.94 (dd, 1H, J = 10.1 and 17.7 Hz), 3.46-3.59 (m, 2H), 5.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NH), 5.82 (dq, 1H, J = 7.9 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.11-7.95 (m, 17H, aromatic protons)． DWURSLFDFLGNの水素化

カルボン酸2k (0.259 g, 1.75 mmol)，(R)-1a (7.4 mg, 8.8 x 10^-3 mmol)とメタノール (20 mL)の混合物を水 素圧下 (100 kg/cm²)，25 °C で 24時間水素化した

（100％転化率）．クーゲル蒸留により 88％の収率 で3kを得た．3k: bp 120 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -68.37° (c 1.7, chloroform) (lit.²⁶⁾ (S)-3k []D

+76.3° (c 1.613, chloroform). 生成物3kの(R)-1-(1- naphthyl)ethylamine のアミドのHPLC分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.） により，保持時間13分（(S)-3kのアミド）と23分

（(R)-3kのアミド）に二つのピークが4.5 : 95.5の 比で表れた．LRMS (m/z) 303 (M⁺), 288 (M⁺-15), 170

(C10H7CH(CH3)NH⁺), 105 (C6H5CHCH3+); HRMS calcd for C21H21NO 303.1623, found 303.1611.

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)-2-phenylpropanamide:

1H NMR (CDCl3)  1.42 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.49 (d, 3H, J = 6.7 Hz, NHCHCH3), 3.47 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 5.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.75 (dq, 1H, J = 7.7 and 6.7 Hz, NHCHCH3), 7.19-7.93 (m, 12H, aromatic protons)．N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)- 2-phenylpropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.40 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.43 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.39 (q, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH3), 5.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.80 (dq, 1H, J = 7.7 and 7.0 Hz, NHCHCH3), 7.13-7.99 (m, 12H, aromatic protons)． PHWKR[\SKHQ\OSURSHQRLF DFLG O の水素化

酸2l (0.200 g, 1.12 mmol)を(R)-1a (4.2 mg, 5.0 x 10^-3 mmol)存在下，メタノール (20 mL)中で水素圧 (100 kg/cm²)をかけ，19 °Cで24時間撹拌した（100％ 転化率）．クーゲル蒸留により89％の収率で3lを得 た．3l: bp 220 °C (0.05 mmHg, bath temp.), []D -53.9°

(c 1.02, methanol) (lit.²⁷⁾ (R)-3l []D -67.0° (c 1.10, ethanol). 生成物 3l の(R)-1-(1-naphthyl)ethylamine のアミドの HPLC 分析（Chemco Nucleosil 100-3, hexane-diethyl ether = 7/3, 1 mL/min.）により，保持 時間21分と35分に二つのピークが8.5 : 91.5の比

で表れ，(R)-3lを83％エナンチオマー過剰率で得た．

LRMS (m/z) 333 (M⁺), 292 (M⁺-41), 170 (C10H7CH(CH3)NH⁺), 135 (CH3OC6H4CHCH3+);

HRMS calcd for C21H23NO2 333.1729, found 333.1726.

N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2R)-2-(4-methoxyphenyl)p ropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.49 (d, 3H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 1.58 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.52 (q, 1H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 5.84 (dq, 1H, J = 8.1 and 7.0 Hz, NHCHCH3), 6.77-7.93 (m, 11H, aromatic protons)． N-((R)-1-(1-naphthyl)ethyl)-(2S)-2-(4-methoxyphenyl)p ropanamide: ¹H NMR (CDCl3)  1.49 (d, 3H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 1.54 (d, 3H, J = 7.0 Hz, NHCHCH3), 3.45 (q, 1H, J = 7.3 Hz, CHCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 5.89 (dq, 1H, J = 8.1 and 7.0 Hz,

Table 1. Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids catalyzed by BINAP-Ru(II) complexes^a).

Enrty Substrate

Catalyst Conditions Product

R¹ R² R³ S/C H2 (kg/cm²) Time (h) % ee^b,c)

1 2a CH3 CH3 H (R)-1a 160 4 12 91 R

2 2a^d) CH3 CH3 H (R)-1a 526 4 12 85 R

3 2a CH3 CH3 H (S)-1b 106 4 12 88 S

4 2a^e) CH3 CH3 H (S)-1b 212 4 12 87 S

5 2a CH3 CH3 H (R)-1c 385 4 36 85 R

6 2a CH3 CH3 H (S)-1d^f) 300 4 12 92 S

7 2a^g) CH3 CH3 H (S)-1a 189 4 24 84 S

8 2a^h) CH3 CH3 H (S)-1a 99 4 12 72ⁱ⁾ S

9 2a^j) CH3 CH3 H (S)-1a 111 4 12 60 S

10 2a^k) CH3 CH3 H (S)-1a 431 4 40 85 S

11 2a^l) CH3 CH3 H (S)-1a 831 4 156 –^m) S

12 2bⁿ⁾ CH3 H CH3 (R)-1a 500 125 4 58 S

13 2c CH3 CH3 CH3 (R)-1a 585 134 24 71 R

14 2d CH3 CH2CH3 H (S)-1a 172 4 24 78 S

15 2eⁿ⁾ H (CH3)2C=CH(CH2)2 CH3 (R)-1a 279 101 12 87 S

16 2f H CH3 C6H5 (R)-1a 590 107 70 85 S

17 2gⁿ⁾ H C6H5 CH3 (R)-1a 254 101 12 29 R

18 2h H CF3 CH3 (S)-1a 756 100 80 85 –^o)

19 2i CH3 C6H5 H (R)-1a 574 4 63 31 R

20 2j^g) C6H5 C6H5 H (S)-1a 136 4 100 41 R

21 2k C6H5 H H (R)-1a 199 100 24 91 R

22 2k C6H5 H H (S)-1a 397 112 24 92 S

23 2l 4-CH3OC6H4 H H (R)-1a 224 100 24 83 R

24 4a CH3 H CH3 (S)-1a 240 4 24 88^p) R

25 4b CH3 CH3 H (S)-1a 256 122 24 81^p) R

26 4c H (CH3)2C=CH(CH2)2 CH3 (S)-1a 150 50 4 81 R

27 6 6-CH3ONp H H (S)-1a 215 135 12 97^p) S

a) The reaction was carried out in 0.05-0.3 M solution of the substrate in degassed absolute methanol at 15 –30°C. The conversion was 100 %.

b) Determined by HPLC analysis of the corresponding amide derived from the product and (R)-1-(1-naphthyl)ethylamine. c) Determined by the sign of rotation. d) Reaction temperature was 60 °C. e) Reaction temperature was 0 °C. f) Prepared by addition of two equivalents of HBF4 to (S)-1a.

g) Ethanol was used as a solvent. h) 2-Propanol was used as a solvent. i) Conversion was 69%. j) tert-Butanol was used as a solvent. k) Dichloromethane was used as a solvent. l) Toluene was used as a solvent. m) Substrate was recovered. n) Equinolar amount of dicyclohexylmethylamine to substrate was added. o) Not determined. p) Based on ¹H NMR analysis of the corresponding methyl ester using chiral shift reagent Eu(hfc)3.

逆になる（87% ee (S), 96% ee (R)）のと同様の傾向 である³⁰⁾．カルボキシ基のトランス位（R²）にメチ ル基より嵩高い置換基をもつ基質（エチル基 2d， フェニル基 2g, 2i, 2j）では，低いエナンチオマー過 剰率（それぞれ，78, 29, 31, 41% ee）となった．こ の傾向は，(Z)- と (E)-3-phenylbutanoic acid (2f と 2g) においても見られ，(R)-1a を使うと 2f からは

S体が85% ee で，2g からは，R体が29% ee で得 られた．また，この立体選択性は，ゲラニオールと ネロールの不斉水素化における生成物の立体選択 性と同様である^5b)．これら二つの立体選択性，すな わち，α位に不斉炭素原子が生成する場合とβ位に 不斉炭素原子が生成する場合のどちらにおいても，

炭素－炭素二重結合の立体配置E-Zが異なると，生

成物の立体構造R-Sが逆になる結果は，本触媒によ るオレフィンの re 面，si 面の選択が，置換基パタ ーンにより決定されることを示しており，興味深い．

4置換オレフィンである 2c においても，不斉水 素化はスムーズに進行し，3c が 71% ee で定量的 に 得 ら れ た ． 炭 素 － 炭 素 二 重 結 合 を 二 つ 持 つ geranic acid (2e) の不斉水素化では，C(6)–C(7) 二重 結合は水素化されず，C(2)–C(3) 二重結合のみが水 素化されて，citronellic acid (3e) が 87% ee で得ら れた．フッ素化された不飽和カルボン酸 2h も順当 に二重結合が水素化されて，85% のエナンチオマ ー過剰率で生成物を与えたが，3-chlorocinnamic acid の不斉水素化では，炭素－塩素結合が水素化分解さ れて 3-phenylpropanoic acid が得られた．このよう に，炭素－塩素結合を持つ基質では副反応が見られ

たが，BINAP-Ru 触媒は各種置換基を有するアクリ

ル酸の不斉水素化に有効であることが示された．

-不飽和カルボン酸 4a-4c も同様に本触媒系 で高い不斉収率で水素化された（式 2）．例えば，

homogeranic acid (4c) は 5c に変換され，その際の 立体選択性は geranic acid (2e) で見られたものと 同 様 で あ っ た ． 一 方 ，homoangelic acid (4a)や homotiglic acid (4b)の不斉水素化では，同じ立体を もつ生成物が得られた．この立体選択性は，2a と 2b の水素化において，逆の立体をもつ生成物が得 られたこととは異なる結果である．

本不斉水素化反応は，光学活性カルボン酸を合成 する有力な手法であるといえる．例えば，抗炎症剤 として有名な naproxen (7) は高い不斉収率で合成 することができる．Methoxynaphthalene から4段階 で合成できる 6 を 0.47 mol% の (S)-1a を用い，

135 kg/cm² の水素圧下で反応させると，92%の単離

収率で naproxen (7) が得られた．得られた 7 のエ ナンチオマー過剰率は，そのメチルエステルを，

Eu(hfc)3 を 用 い た NMR に よ る シ フ ト実 験 から 97% であることが示された．このように，本手法 が7 の不斉合成に応用できると考えられる．

生成物のエナンチオマー過剰率は水素圧に大き く影響を受ける．基質ごとの圧力効果を Fig. 1 に 示した．不飽和カルボン酸を，二重結合が水平に，

かつ，右上にカルボン酸が来るように示して，

(R)-BINAP をルテニウムと組み合わせた触媒で反

応させた時に，手前から水素が二重結合に付加した 生成物が主に得られた場合（-面選択性）を，中心 より上側に，裏側から水素が結合した生成物が主に 得られた場合（-面選択性）を，中心より下側に書 くようにしたときの，圧力による面選択性を示して いる．

例えば，tiglic acid (2a) の水素化では，水素圧 4 kg/cm² では，(R)-体の生成物が91% ee で，水素圧 100 kg/cm² では，(R)-体の生成物が 50% ee で得ら れたので，本記載方法では，中心より上に右下がり で圧力の効果が示される．Fig. 1 から読み取れるこ とは，右下がりの基質群，その中でも，中心より上 部に表れる場合と，中心より下に表れる場合，さら には，右上がりの基質群に分けられ，これらは，不 飽和カルボン酸の置換パターンと不斉水素化時の 面選択性に相関があることを示している．基質をタ イプⅠ（破線で変化が示された化合物：2a, 2d, 2i:

R¹≠ H, R² ≠ H, R³ = H），タイプⅡ（実線で変化が示

Fig. 1. Enantioselectivity of the hydrogenation catalyzed by (R)-BINAP–Ru(II).

Table 1. Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids catalyzed by BINAP-Ru(II) complexes^a).

Enrty Substrate

Catalyst Conditions Product

R¹ R² R³ S/C H2 (kg/cm²) Time (h) % ee^b,c)

1 2a CH3 CH3 H (R)-1a 160 4 12 91 R

2 2a^d) CH3 CH3 H (R)-1a 526 4 12 85 R

3 2a CH3 CH3 H (S)-1b 106 4 12 88 S

4 2a^e) CH3 CH3 H (S)-1b 212 4 12 87 S

5 2a CH3 CH3 H (R)-1c 385 4 36 85 R

6 2a CH3 CH3 H (S)-1d^f) 300 4 12 92 S

7 2a^g) CH3 CH3 H (S)-1a 189 4 24 84 S

8 2a^h) CH3 CH3 H (S)-1a 99 4 12 72ⁱ⁾ S

9 2a^j) CH3 CH3 H (S)-1a 111 4 12 60 S

10 2a^k) CH3 CH3 H (S)-1a 431 4 40 85 S

11 2a^l) CH3 CH3 H (S)-1a 831 4 156 –^m) S

12 2bⁿ⁾ CH3 H CH3 (R)-1a 500 125 4 58 S

13 2c CH3 CH3 CH3 (R)-1a 585 134 24 71 R

14 2d CH3 CH2CH3 H (S)-1a 172 4 24 78 S

15 2eⁿ⁾ H (CH3)2C=CH(CH2)2 CH3 (R)-1a 279 101 12 87 S

16 2f H CH3 C6H5 (R)-1a 590 107 70 85 S

17 2gⁿ⁾ H C6H5 CH3 (R)-1a 254 101 12 29 R

18 2h H CF3 CH3 (S)-1a 756 100 80 85 –^o)

19 2i CH3 C6H5 H (R)-1a 574 4 63 31 R

20 2j^g) C6H5 C6H5 H (S)-1a 136 4 100 41 R

21 2k C6H5 H H (R)-1a 199 100 24 91 R

22 2k C6H5 H H (S)-1a 397 112 24 92 S

23 2l 4-CH3OC6H4 H H (R)-1a 224 100 24 83 R

24 4a CH3 H CH3 (S)-1a 240 4 24 88^p) R

25 4b CH3 CH3 H (S)-1a 256 122 24 81^p) R

26 4c H (CH3)2C=CH(CH2)2 CH3 (S)-1a 150 50 4 81 R

27 6 6-CH3ONp H H (S)-1a 215 135 12 97^p) S

a) The reaction was carried out in 0.05-0.3 M solution of the substrate in degassed absolute methanol at 15 –30°C. The conversion was 100 %.

b) Determined by HPLC analysis of the corresponding amide derived from the product and (R)-1-(1-naphthyl)ethylamine. c) Determined by the sign of rotation. d) Reaction temperature was 60 °C. e) Reaction temperature was 0 °C. f) Prepared by addition of two equivalents of HBF4 to (S)-1a.

g) Ethanol was used as a solvent. h) 2-Propanol was used as a solvent. i) Conversion was 69%. j) tert-Butanol was used as a solvent. k) Dichloromethane was used as a solvent. l) Toluene was used as a solvent. m) Substrate was recovered. n) Equinolar amount of dicyclohexylmethylamine to substrate was added. o) Not determined. p) Based on ¹H NMR analysis of the corresponding methyl ester using chiral shift reagent Eu(hfc)3.

逆になる（87% ee (S), 96% ee (R)）のと同様の傾向 である³⁰⁾．カルボキシ基のトランス位（R²）にメチ ル基より嵩高い置換基をもつ基質（エチル基 2d， フェニル基 2g, 2i, 2j）では，低いエナンチオマー過 剰率（それぞれ，78, 29, 31, 41% ee）となった．こ の傾向は，(Z)- と (E)-3-phenylbutanoic acid (2f と 2g) においても見られ，(R)-1a を使うと 2f からは

S体が85% ee で，2g からは，R体が29% ee で得 られた．また，この立体選択性は，ゲラニオールと ネロールの不斉水素化における生成物の立体選択 性と同様である^5b)．これら二つの立体選択性，すな わち，α位に不斉炭素原子が生成する場合とβ位に 不斉炭素原子が生成する場合のどちらにおいても，

炭素－炭素二重結合の立体配置E-Zが異なると，生