(±)一1一 〔4一〔2一(Cyclopropylmethoxy)ethyl〕phenoxy〕
一3-isopropylamino-2-propanolhydrochloride
(Betaxololhydr㏄hloride)の
体 内 動 態(第3報):
イ ヌ に お け る 吸 収 ， 代 謝 お よ び 排 泄
岩 本 正 人 ， 鈴 木
将 之 ， 米 山 由 紀 美 ， 井 口
富 夫 ， 飯 田
成 宇
三菱化成株式会社
総 合研究所
医薬研究所
〒227横 浜市緑区鴨志 田町1000
Key words : Betaxolol/p,-Adrenoceptor antagonist/Absorption/Metabolism/Excretion/Dog
J Studies
on the
Metabolic
Fate
of (±)
-1-14
C
2 (Cyclopropylmethoxy)
ethyl
lphenoxy.
-3-isopropylamino-2-propanol
hydrochloride
(Betaxolol
hydrochloride)
(3) :
Absorption,
Metabolism
and Excretion
after Single Administration
to Dogs
Masato
IWAMOTO,
Masayuki
SUZUKI, Yukimi
YONEYAMA,
Tomio INOKUCHI
and Seiu IIDA
Pharmaceutical
Laboratory,
Research
Center,
Mitsubishi
Kasei Corporation
1000 Kamoshida-cho,
Midori-ku,
Yokohama
227, Japan
Summary
The absorption,
excretion
and metabolism
of Betaxolol
were investigated
in
male and female
dogs after oral or intravenous
administration
of 14C-Betaxo
lol.
1.
After oral administration
of 14C-Betaxolol(lmg/kg)
to male and female
dogs, the plasma
levels of radioactivity
reached the maxima
at 2hr, and then
decreased
with half-lives
of 1.7hr
(TI/2a)
and 14.7hr (T1/2 p) in males,
and
2.1hr
(T1/2a)
and 13.2hr
(T1/2p)
in females,
respectively.
Plasma
levels of
unchanged
Betaxolol
reached
the maxima
at 2hr after dosing,
and then de
creased
rapidly
with half-lives
of 4.Ohr and 4.4hr in males
and females,
re
spectively.
2.
After intravenous
administration
of 14C-Betaxolol(lmg/kg)
to male dogs,
the plasma
levels of radioactivity
decreased
rapidly
until
15min,
and then
increased
gradually
until 3hr after dosing.
After that,
the plasma
levels of
radioactivity
decreased
with half-lives
of 3. Ohr and 12. 2hr (T1/2 p ). Plasma
levels of unchanged
Betaxolol
decreased
rapidly
with half-lives
of 1.8min
(T
1/2a) and 3.8hr
(T1/2p).
3.
After oral administration
of 14C-Betaxolol,
the radioactivity
was readily
and almost
completely
absorbed
from the gastro-intestial
tract.
The systemic
bioavailability
was about 60%.
4.
In both male and female dogs,
approximately
95% of the administered
radioactivity
was excreted
in urine
(81-85%) and feces (11-14%) within
120hr
after oral or intravenous
administration
of 14C-Betaxolol.
5.
Major
metabolic
routes
of Betaxolol
in dogs were 0-dealkylation
of cy
clopropylmethoxyethyl
moiety
and N-dealkylation
of isopropylaminopropoxy
緒 言 Betaxololhydrochloride，(ｱ)一1-C4-C2一(cy-clopropylmethoxy)ethyl〕phenoxy〕 一3-isopro． pylamino-2-propanolhydrochloride(以 下 Betaxololと 略)は ， 仏 国Synthelabo社 で 開 発 さ れ た 心 選 択 性 の β遮 断 薬 で あ る ． 著 者 ら は ， 前 報1・2)に お い て ，Betaxololの ラ ッ トに お け る 体 内 動 態 に つ い て 検 討 し，Betaxololは 消 化 管 か ら の 吸 収 ， 組 織 へ の 移 行 ， 代 謝 お よび 排 泄 が い ず れ も速 や か で あ り， 蓄 積 性 の 低 い 薬 物 で あ る こ と を 明 ら か に し た ． 今 回 ，Betaxololの 体 内 動 態 研 究 の 一 環 と し て 種 差 を 明 らか に す る た め ， イ ヌに お け る 吸 収 ， 代 謝 お よ び 排 泄 に つ い て 検 討 し た の で 報 告 す る． な お ， 本 薬 物 は 分 子 中 に1個 の 不 斉 炭 素 を 有 す る が ， 今 回 は ラ セ ミ体 と し て の 体 内 動 態 を 検 討 し た ． な お ， 光 学 異 性 体 間 の 体 内 動 態 の 差 異 に つ い て は 別 報 で 報 告 す る ． 実 験 材 料 お よ び 実 験 方 法 1． 実 験 動 物 雄 性(22∼24ヵ 月 齢 ， 体 重9．2∼11．8kg)お よ び 雌 性(23ヵ 月 齢 ， 体 重8．8∼13．Okg)の イ ヌ (HRA-Beagles;HazletonResearchAnima-lsInc．)を 各4頭 使 用 し た ． イ ヌ は 恒 温(22± 3℃)， 恒 湿(55±10%)の 実 験 環 境 下 ， 代 謝 ケ ー ジ(Tokiwa)中 で 個 別 に 飼 育 し た ． イ ヌ は 薬 物 投 与 前24hr絶 食 し， 投 与 後6hrに 給 餌 (DS， オ リエ ン タ ル 酵 母 工 業 ㈱)を 再 開 した ． な お ， 実 験 期 間 中 水 は 自 由 に 与 え た ． 2． 標 識 化 合 物 お よ び 代 謝 物 の 合 成 標 品 14C-Betaxolol(Fig ．1;比 放 射 能3．46MBq/ mg， 放 射 化 学 的 純 度98%以 上)お よ び 前 報1)に お い て 報 告 し た ラ ッ トに お け る 代 謝 物(M-1∼M -8)の 合 成 標 品 は，Synthelabo社 か ら 供 与 され
[》一 一 ◎ 一
一鮒 蝶 剛
Fig．1Chemicalstructureof14C-Betaxolol *:Positionof14C た も の を 用 い た ． 3． 投 与 薬 液 の 調 製 お よ び 薬 液 の 投 与 経 口 投 与 の 場 合 ，14C-Betaxololを 非 標 識 の Betaxolo1で 適 宜 希 釈 し， 精 製 水 に 溶 解 す る こ と に よ り，1mg/158．6∼181．OKBq/m1の 投 与 薬 液 を 調 製 し，1mg/kgの 用 量 で 経 ロ カ テ ー テ ル を 用 い て 強 制 投 与 し た 。 静 脈 内 投 与 の 場 合 ，14C-Betaxololを 非 標 識 のBetaxololで 適 宜 希 釈 し， 生 理 的 食 塩 水(大 塚 生 食 注 ， 大 塚 製 薬 ㈱)に 溶 解 す る こ と に よ り2 mg/337．2KBq/m1の 投 与 薬 液 を 調 製 し，1mg/ kgの 用 量 で 後 肢 静 脈 よ り投 与 し た ． 4． 血 液 の 採 取 イ ヌ に 経 口投 与 後0．5，1，2，3，4，6，8，10，24，48お よ び72hrに ， ま た ， 静 脈 内 投 与 後1，5，15，30，45 min，1，2，3，4，6，8，10，24，48，72お よ び96hrに 前 肢 静 脈 よ りヘ パ リ ン 処 理 し た 注 射 筒(テ ル モ ㈱)に よ り血 液6∼8mZを 採 取 し た ． 血 液 は 遠 心 分 離(15，000rpm，1min:ModelM-15-3， SAK:UMA)し ， 血 漿 を 得 た ． 得 ら れ た 血 漿 は 0．2m1を 放 射 能 測 定 用 に コ ン バ ス ト コ ー ン(Pa-ckard)に 正 確 に 分 取 し， 残 りは 未 変 化 体 お よ び 代 謝 物 の 測 定 に 供 す る ま で 一20℃ で 凍 結 保 存 し た ． 5． 尿 お よ び 糞 の 処 理 尿 お よ び 糞 は ， 薬 物 投 与 後24hr毎 に1週 間 採 取 した ． 採 取 し た 尿 は 綿 栓 ろ 過 後 ， 精 製 水 で250 ∼750mJに 定 容 した ． ま た ， 糞 は 凍 結 乾 燥(EY-ELAFD-550， 東 京 理 化 器 械 ㈱)後 全 重 量 を 秤 量 し， サ ン ブ ル ミル(ModelMK」 ， 共 立 理 工 ㈱)に よ り粉 砕 し た ． ． 6． 血 漿 中Betaxolol濃 度 の 測 定 血 漿 中Betaxolol濃 度 は ， 第4項 で 得 ら れ た 血 漿 サ ン プ ル に ， 内 部 標 準 物 質(LS，)と し て1一 (2-hydroxyphenyl)一2一(4-fluorophenyl)一eth-aneを40ng添 加 後 ， 前 報1)に 準 じ て 塩 基 性 条 件 下 工 一 テ ル 抽 出 を 行 い ， 後 述 す る 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィー(HPLC:条 件1)に 注 入 し，1．S． と の ピー ク面 積 比 か ら 定 量 した(内 部 標 準 法)．検 量 線 は ， 未 処 理 イ ヌ の 血 漿 に 所 定 濃 度 のBe-taxolol水 溶 液 を 添 加 後 ， 同 様 の 操 作 を 行 い 作 成 した ． 7． 代 謝 物 の 検 索 お よ び 定 量 (a)代 謝 物 の 検 索 14C-Betaxololを 雄 性 の イ ヌ に 経 口 投 与 し た と き の 尿(0∼24hr)1m1を ク ロ マ トデ ィ ス ク 25A(孔 径0．45μm， ク ラ ボ ウ)に て ろ 過 し た ． ろ 液 に 代 謝 物(M-1∼M-8)の 合 成 標 品 お よ び Betaxololの 各 水 溶 液(5∼50mg/m1)を そ れ ぞ れ10μ1ず つ 添 加 し た 後 ， そ の500μ1を8項 に 示 す 条 件 皿のHPLCに 注 入 し，M-1∼M-8お よ びBetaxololと 保 持 時 間 の 一 致 し た 放 射 能 ピ ー クに 相 当 す る 部 分 の 溶 出 液 を 分 取 し た ． 分 取 し た 溶 出 液 は そ れ ぞ れ 条 件 皿 のHPLCに 注 入 し て ， 螢 光 検 出 器 に よ り各 代 謝 物 あ る い はBe-taxololの 溶 出 位 置 を 確 認 し， そ の 部 分 の 溶 出 液 を 分 取 し放 射 能 を 測 定 し た ． (b)代 謝 物 の 定 量 血 漿 お よ び 尿 ， 糞 は 前 報1)に 示 し た 方 法 に 準 じ て 処 理 した 後 ， 条 件 皿 のHPLCを 用 い て 代 謝 物 を 定 量 し た ． 8． 高 速 液 体 ク ロマ トグ ラ フ ィ ー(HPLC) 装 置 と し て は ， ボ ン ブ にLC-6A型(Shima-dzu)あ る い はL-6200型(Hitachi)， イ ン ジ ェ ク タ ー に7125型(Rheodyne)， 恒 温 槽 にCTO-2A(Shimadzu)あ る い はTCM(Waters)， 検 出 器 に 分 光 螢 光 光 度 計650型(Hitachi)あ る い はHPLC用 放 射 能 検 出 器(Ramona-LS， Raytest)を 組 み 合 わ せ て 使 用 した ． 条 件1:カ ラ ムZorbaxC，(250×4．6mm i．d．，Shimadzu) カ ラ ム 温 度50℃ 移 動 相40%ア セ ト ニ ト リ ル 水 溶 液(5mM PICB-7(Waters)含 有) 流 速1．2m1/min 検 出 螢 光Ex:275nm，Em:305nm 条 件Lカ ラ ムYMC-AM3120DS(150x 6mmi．d． ，YAMAMURACHEMI-CAL) カ ラ ム 温 度40℃ 移 動 相A液0．02MKH2PO4(pH3) B液 ア セ トニ ト リ ル グ ラ ジ エ ン トプ ロ グ ラ ム 0∼5min2%B液 5∼40min2%→40%B液 40∼50min40%B液 流 速1．Om1/m{n 検 出 螢 光Ex:275nm，Em:305nm 放 射 能 条 件 皿:カ ラ ムZorbaxC，(250×4．6mm i．d．，Shimadzu) カ ラ ム 温 度50℃ 移 動 相25%ア セ ト ニ ト リ ル 水 溶 液(5mM PICB-7(Waters)含 有) 流 速1．Om1/min 検 出 螢 光Ex:275nm，Em:305nm 9． 放 射 能 の 測 定 血 漿(0．2m1)お よ び 糞(80∼165mg)を 正 確 に コ ン バ ス ト コ ー ン(Packard)に 取 り， サ ン ブ ル オ キ シ ダ イ ザ ー(Model306 ，Packard) で 燃 焼 させ 放 射 能 測 定 用 試 料 を 調 製 した ． 尿(o．5 m1>お よ びHPLC溶 出 液 はxylene系 シ ン チ レ ー タ ー(ACS一 皿，Amersham)10m1を 加 え 放 射 能 測 定 用 試 料 と した ． 放 射 能 の 測 定 は 液 体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ウ ン タ ー(TRI-CARB4530 ， Packard)に よ り行 い ， ク エ ン チ ン グ の 補 正 は 226Raに よ る 外 部 標 準 線 源 法 に よ り行 っ た． 10．Pharmaookineticparametersの 算 出 最 高 血 漿 中 濃 度(Cmax)お よ び 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間(Tmax)は 実 測 値 よ り求 め た ． 血 漿 中 濃 度 一時 間 曲 線 下 面 積(AUCo_。 。)は ， 最 終 測 定 時 間(t)ま で のAUCo_． ．を 台 形 公 式 に よ り， そ れ 以 降 無 限 大 時 間 ま で のAUCt_． ．を β相 の 消 失 速 度 定 数 を 用 い た 外 挿 法 に よ り算 出 し， 両 者 を 合 計 して 求 め た ． 静 脈 内 投 与 後 の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 の 半 減 期 は ， 残 差 法 を 用 い た 最 小 二 乗 法 に よ り求 め た ． そ の 他 のpharmacokineticparameters は ，compartmentopenmode1に 従 いESTR-IP3)を 用 い て 算 出 した ．
結 果 1． 血 漿 中 濃 度 雌 雄 の イ ヌ に14C-Betaxololを 経 口 投 与(1 mg/kg)し た と き の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 お よ び 未 変 化 体 濃 度 の 推 移 をFig．2に ， 雄 性 イ ヌ に14c-Betaxololを 静 脈 内 投 与(1mg/kg)し た と き の そ れ ら をFig．3に 示 し た ． ま た ， 経 口 お よ び 静 脈 内 投 与 後 の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 お よび 未 変 化 体 濃 度 の 推 移 か らpharmacokineticparametersを 算 出 し，TableIに 示 し た ． な お ， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 はBetaxolol相 当 量 に 換 算 して 表 した ． Fig．2お よ びTableIに 示 した よ うに ， 雄 性 イ ヌ に14C-Betaxololを 経 口 投 与 し た と き の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後2hrに 最 高 値(766．1 ng/mZ)に 達 し， そ の 後 半 減 期1．7hr(T1/2α) お よび14．7hr(T1/2β)で 低 下 した ． 血 漿 中 放 射 能 濃 度 推 移 か ら 求 め たAUCo_． ．は7598ng・hr/ mJで あ っ た ． ま た ， 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は 投 与 後1，8hrに 最 高 値(60．8ng/m1)に 達 し た の ち 半 減 期4．Ohrで 低 下 し， 投 与 後24hrの 血 漿 中 に は 未 変 化 体 は 認 め ら れ な か っ た(検 出 限 界2ng/ m1)． 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 か ら 求 め たAUC o→。・は491ng・hr/m1で あ っ た ． 一 方 ，Fig．2お よ びTableIに 示 し た よ う に ， 雌 性 イ ヌ に14C-Betaxololを 経 口 投 与 し た と き の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は ， 投 与 後1．8hrに 最 高 値(756．8ng/m!)に 達 し た の ち 半 減 期2．1hr (T1/2α)お よ び13．2hr(T1/2β)で 低 下 し た ． 血 漿 中 放 射 能 濃 度 推 移 か ら 求 め たAUCo→ ・．は8559 ng・hr/m1で あ っ た ． ま た ， 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は ， 投 与 後2．3hrに 最 高 値(71．4ng/mZ)に 達 し た の ち ， 半 減 期4．4hrで 速 や か に 消 失 し た ． 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 か ら 求 め た ．AUCo_． 。 は ，573ng・hr/m1で あ っ た ． Fig．3お よ びTableIに 示 した よ うに ， 雄 性 イ ヌ に14C-Betaxolo1を 静 脈 内 投 与 し た と き の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 最 初 の 測 定 時 点 で あ る 投 与 後 1minに689．2ng/m1を 示 し た の ち ， 投 与 後15 min(306．1ng/m1)ま で 速 や か に 低 下 し た が ， そ の 後 徐 々 に 上 昇 し， 投 与 後3hrに は575．4ng/ mZに 達 し た ． 投 与 後3hr以 降 ， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 半 減 期3．Ohrお よ び12．2hr(T1/2β)で 低 下 し た ． 血 漿 中 放 射 能 濃 度 推 移 か ら 求 め た ． AUCo→ 。。は8458ng・hr/m1で あ っ た ． 静 脈 内 投 与 後 の 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は ， 投 与 後1minに
Fig. 2 Plasma
levels of radioactivity
and unchanged
Betaxolol
after
oral administration
of 14C-Betaxolol
(1 mg/kg)
to male and
female dogs.
Each point represents
the mean
± S.D. (n =4).
Fig. 3 Plasma
levels of radioactivity
and unchanged
Betaxolol
after
intravenous
administration
of 14C-Betaxolol
(1 mg/kg)
to
male dogs.
Each point represents
the mean ± S.D. (n =4).
Radioactivity
was converted
to ng equivalent
of Betaxolol.
Table
I Pharmacokinetic
parameters
of radioactivity
and unchanged
Betaxolol
in plasma
after
oral or intravenous
administration
of 14C-Betaxolol
(1 mg/kg)
to male or female dogs
Each value represents
the mean ± S.D. (n =4).
1) Calculated
by one compartment
open model.
2)
min
3)
Method of least squares.
419．Ong/m1を 示 し た の ち ， 半 減 期1．8mir (T1/2α)お よ び3．8hr(T1/2β)で 急 速 に 低 下 し た ． 血 漿 中 放 射 能 に 対 す る 未 変 化 体 の 割 合 は 投 与 後1minで61%，3hrで13%， 投 与 後10hrて は9%で あ っ た ． 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 か ら オ め たAUCo→ ．．は ，813ng・hr/m1で あ っ た ． 2． 尿 お よ び 糞 中 排 泄 率 雌 雄 の イ ヌに14C-Betaxololを 経 口(1mg/kg) 投 与 し た と き， お よ び 雄 性 の イ ヌ に14C-Betaxd二 lolを 静 脈 内(1mg/kg)投 与 し た と き の ， 尿 お よび 糞 中 へ の 放 射 能 累 積 排 泄 率 をTableHお よ びTable皿 に 示 した ． 雌 雄 の イ ヌ に 経 口投 与 し た 場 合 の 尿 お よ び 糞 中 へ の 排 泄 率 は ， 投 与 後24hrま で に 雄 性 の イ ヌ で は ， 投 与 放 射 能 の73．1%お よ び9．6%， 雌 性 の イ
Table II Cumulative
urinary
and fecal excretion
of radioactivity
after oral administration
of 14C
Betaxolol
(1 mg/kg)
to male and female dogs
Table III Cumulative
urinary
and fecal excretion
of radioactivity
after intravenous
administration
of 14C-Betaxolol(lmg/
kg) to male dogs
ヌ で は72．4%お よ び6．5%で あ っ た ． 投 与 後120 hrま で の 総 排 泄 率 は 雄 性 の イ ヌ で94．9%， 雌 性 の イ ヌ で は95．1%で あ り， 投 与 後168hrま で の 総 排 泄 率 は ， そ れ ぞ れ95．4%お よび95．7%で あ っ た ． 一 方 ， 雄 性 の イ ヌ に 静 脈 内 投 与 した 場 合 ， 投 与 後24hrま で に 投 与 放 射 能 の72%が 尿 中 に ，7．8 %が 糞 中 に そ れ ぞ れ 排 泄 され た ．』投 与 後120hrお よ び168hrま で の 総 排 泄 率 は ， そ れ ぞ れ95．2% お よ び95．8%で あ っ た ． 3． 代 謝 物 の 検 索 お よ び 定 量 雄 性 の イ ヌ に14GBetaxololを 経 口(1mg/kg) 投 与 した 後 ，24hrの 尿 を 条 件 皿 のHPLCに 注 入 し た と ぎ の 代 表 的 なHPLC一 ク ロ マ トグ ラ ム をFig．4に 示 し た ．HPLC一 ク ロ マ ト グ ラ ム 中 に は16種 の 放 射 能 ピ ー ク が 認 め ら れ ， そ の う ち A，B，C，D，E，F，Hお よ び1の 放 射 能 ピ ー ク は ， そ れ ぞ れ 前 報1)で 報 告 した ラ ッ トに お け る 代 謝 物M-7，M-2，M-8，M-3，M-1，M-4，M-6 お よ びM-5の 合 成 標 品 とそ れ ぞ れ 保 持 時 間 が 一 致 した ． ま た ， ピ ー クGはBetaxololと 保 持 時 間 が 一 致 し た ． さ ら に ， こ れ らA∼1の 放 射 能 ピー クに 相 当 す る 部 分 の 溶 離 液 を そ れ ぞ れ 分 取 して 条 件 皿 のHPLCに 注 入 し た と こ ろ ， そ れ ぞ れ 対 応 す る 代 謝 物 の 保 持 時 間 に ， 注 入 した 放 射 能 の90 %以 上 が 回 収 され た ． こ れ ら の こ と か ら， ピー ク A，B，C，D，E，F，H，1お よ びGは ， そ れ ぞ れ M-7，M-2，M-8，M-3，M-1，M-4，M-6，M -5お よび 未 変 化 体 と 推 定 さ れ た ． 各推 定 代謝 物 の 構 造 式 お よ び 推 定 代 謝 経 路 をFig．5に ， そ れ らFig. 4 A typical
HPLC-radiochromatogram
of urine (0-24hr)
after
oral administration
of 14C-Betaxolol(lmg/kg)
to male dogs.
(A) HPLC-radiochromatogram
(B) HPLC-chromatogram
of Betaxolol
and
its matabolites
(M-1-M-8)
by fluorometric
detection
(Ex :275 nm,Em
:305
nm)
代 謝 物 の 血 漿 中 濃 度 をTableIVに ， 尿 お よ び 糞 中 排 泄 率 をTableVに そ れ ぞ れ 示 した ． TableWに 示 した よ うに ， 雄 性 の イ ヌ に14C-Betaxololを 経 口 投 与 後2hr(血 漿 中 放 射 能 濃 度 が 最 高 値 を 示 す 時 間)の 血 漿 中 代 謝 物 濃 度 はM-1が 最 も 高 く(291．5ng/m1)， 次 い でM-5(225．8 ng/ml)，M-6(128．8ng/ml)，M-2(16．3ng/ ml)，M-8(13．Ong/ml)，M-3(7．6ng/ml)， M-4(3．1ng/m1)の 順 で あ り， そ れ ぞ れ 血 漿 中 放 射 能 濃 度 の38．0%，29．5%，16．8%，2．1%， 1．7%，1．0%お よ び0．4%を 占 め た ． 各 代 謝 物 濃 度 は そ の 後 経 時 的 に 減 少 し， 投 与 後10hrの 血 漿 中 に は ，M-3お よ びM-4は 検 出 さ れ な か っ た ． な お ， い ず れ の 時 間 に お い て も 血 漿 中 にM-7は 検 出 さ れ な か っ た ． 一 方 ，TableVに 示 し た よ う に ， 雄 性 の イ ヌ に14C-Betaxololを 経 口 投 与 し た 後24hrま で の 尿 中 に は ，M-1，M-2，M-3，M-4，M-5，M-6，M-7，M-8お よ び 未 変 化 体 が そ れ ぞ れ 投 与 量 の38．0%，4．6%，2．8%，0．8%，6．5%，5．8 %，0．3%，2，9%お よ び2．3%排 泄 さ れ た ． ま た ， 投 与 後24hrま で の 糞 中 に はM-1，M-2，M -3 ，M-4，M-5，M-6，M-8お よ び 未 変 化 体 が そ れ ぞ れ 投 与 量 の0．9%，0，1%，0，5%，0．2%，Fig. 5 Proposed metabolic pathways of Betaxolol in dogs. 2．1%，0．5%，0．8%お よ び1．7%排 泄 され ，M-7 は 検 出 さ れ な か っ た ． 考 察 Betaxololの 体 内 動 態 に お け る 動 物 種 差 を 明 ら か に す る 目 的 で ，14C-Betaxolo1を イ ヌ に 投 与 し た と き の 吸 収 ， 排 泄 お よ び 代 謝 に つ い て 検 討 した ． 14C-Betaxolo1を 雌 雄 の イ ヌ に 経 口 投 与 し た 場 合 ， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後2hrに 最 高 濃 度 に 達 し た ． さ ら に ， 雄 性 の イ ヌに 経 口 お よ び 静 脈 内 投 与 後 の ， 尿 中 排 泄 率 お よ び 血 漿 中 放 射 能 濃 度 推 移 のAUCo_。 。か ら 求 め たBetaxololの 吸 収 率 は そ れ ぞ れ 約98%お よ び 約90%を 示 した こ と か ら ， イ ヌ に お け るBetaxolo1の 消 化 管 吸 収 性 は ， 前 報1)に お い て 報 告 し た ラ ッ トの 場 合 と 同 様 に 速 や か で ， か つ 非 常 に 良 好 で あ る と考 え ら れ た ． ま た ， 雄 性 の イ ヌ に 経 口お よ び 静 脈 内 投 与 後 の 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 のAUCo→ ．．か ら算 出 し たbioavailabilityは 約60%で あ り， 吸 収 率 に 比 べ 低 値 を 示 し た こ と か ら ，Betaxololは 消 化 管 あ る い は 肝 臓 に お い て 初 回 通 過 効 果 を 受 け る こ と が 推 察 さ れ た ． 前 報1)に 記 述 し た よ う に ， ラ ッ トに お け るBetaxololのbioavailability は 約8%と 極 め て 低 値 で あ り， イ ヌ で の そ れ は ラ ッ トの7．5倍 と 高 値 を 示 した こ と か ら ，Betaxolo1 が イ ヌで 受 け る初 回 通 過 効 果 の 程 度 は ラ ッ ト よ り 小 さ い も の と 考 え ら れ た ． 14C-Betaxololを 雄 性 の イ ヌ に 静 脈 内 投 与 し た と ぎ， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後15minま で 急 速 に 減 少 し た 後 ，3hrに か け て 徐 々 に 上 昇 し， 以 後 二 相 性 の 消 失 を 示 した ． 一 方 ， 血 漿 中 未 変 化 体 は 投 与 後 半 減 期1．8min(T1/2α)お よ び 3．8hr(T1/2β)で 速 や か に 減 少 し た ． こ の よ う な 現 象 は ラ ッ トに お い て も 認 め られ た が ， イ ヌ に お け るBetaxolo1の 分 布 容 積 が6．81/kg(Vdβ) と 大 ぎ な 値 を 示 し，Betaxololの 組 織 移 行 性 は 高 い も の と推 察 さ れ た こ と か ら ， ラ ッ トの 場 合 と 同 様 に ，Betaxololが 速 や か に 肝 臓 な ど の 組 織 に 移 行 し て 代 謝 を 受 け た の ち 代 謝 物 が 再 び 血 液 中 に 現 れ た こ と が 原 因 と推 察 さ れ た ． 雌 雄 の イ ヌ に14GBetaxololを 経 口 あ る い は
Table N Concentrations of unchanged Betaxolol and its metabolites in plasma after oral administration of 14C-Betaxolol (1 mg/kg) to male dogs
Each value represents the mean ± S.D. (n =4).
* These data were obtained with pooled sample from four dogs . N.D. : Not detected
Table V Composition of unchanged Betaxolol and its metabolites in 0-24hr urine and feces after oral administration of 14C-Betaxolol (1 mg/kg) to male dogs
Each value represents the mean ± S.D. (n =4).
* These data were obtained with pooled sample from four dogs . N.D.: Not detected
静 脈 内 投 与 後24hr以 内 に ， 投 与 放 射 能 の72∼73 %が 尿 中 に ， ま た ，7∼10%が 糞 中 に 排 泄 さ れ ， 投 与 後120hrま で の 総 排 泄 率 は 約95%に 達 し た ． そ の 後168hrま で の 排 泄 は0．6%以 下 と わ ず か で あ っ た ． こ れ ら の こ と か ら ， イ ヌ に お け る Betaxolo1の 排 泄 は い ず れ の 投 与 経 路 の 場 合 も 速 や か で ， そ の 主 排 泄 経 路 は 尿 中 排 泄 と 考 え ら れ た ． 前 報Dに 記 述 し た よ う に ， ラ ヅ トに お い て も，Betaxololは 投 与 量 の83∼85%が 尿 中 に 速 や か に 排 泄 さ れ た こ と か ら，Betaxololの 排 泄 性 に は イ ヌ と ラ ッ トで は 差 異 が な い も の と 考 え ら れ た ． 前 報1)に お い て 著 者 ら は ，14C-Betaxololを 経 口投 与 し た ラ ッ トの 尿 お よ び 血 漿 か ら ， シ ク ロ フ．ロ ビ ル メ トキ シ エ チ ル 基(M-1，M-2，M-3， M-4，M-7，M-8，M-9)あ る い は イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ ブ ロ ポ キ シ基(M-5 ，M-6)が 代 謝 を 受 け た9種 の 代 謝 物 を 同 定 あ る い は 推 定 した ． ま た ， Ferrandesら4)は ，14C-Betaxololを イ ヌ に 経 口投 与 し た と き の 尿 中 か ら ，6種(M-1∼M-6) の 代 謝 物 を 同 定 し， こ の う ちM-1∼M-4の 排 泄 量 の 合 計 が 尿 中 に 排 泄 さ れ た 放 射 能 の70%を 占 め る こ と を 報 告 し て い る ． 本 報 に お い て 著 者 ら は ， 14C-Betaxololを イ ヌ に 経 口投 与 し， 尿 中 の 代 謝 物 を 検 索 し， さ ら に 尿 ， 糞 お よ び 血 漿 中 の 代 謝 物 を 定 量 し た と こ ろ ， 尿 中 に は 少 な く と も15種 の 代 謝 物 の 存 在 が 認 め ら れ た ． そ の う ち6種 は ， Ferrandesら が 報 告 し たM-1∼M-6，2種 は 著 者 らが ラ ッ ト尿 中 代 謝 物 と して 報 告 し たM-7，M -8に そ れ ぞ れ 一 致 し， こ れ ら8種 の 代 謝 物 で 投 与 後24hrま で の 尿 お よ び 糞 中 に 排 泄 さ れ た 放 射 能 の そ れ ぞ れ 約84%お よ び 約53%， 血 漿 中 放 射 能 の 約86∼90%を 占 め た こ と か ら， イ ヌ に お い て ， Betaxololは 主 に こ れ ら8種 の 代 謝 物 に 速 や か に 代 謝 さ れ ， 体 外 に 排 泄 さ れ る こ と が 明 ら か に な った ． 各 代 謝 物 が 尿 中 に 排 泄 され た 放 射 能 に 占 め る 割 合 は ，M-1が52．0%と 最 も 高 く， 次 い でM-5(8．9 %)，M-6(7．9%)，M-2(6．3%)，M-8(4．0 %)，M-3(3．8%)，M…4(1．1%)，M-7(0．4 %)の 順 で あ っ た ． こ れ ら の 代 謝 物 は ，M-4を 除 き シ ク ロ ブ ロ ピ ル メ トキ シ エ チ ル 基 が0一 脱 ア ル キ ル 化 を 受 け た 代 謝 物(M-1 ，M-2，M-3，M 一7 ，M-8)と ， イ ソ フ ロ ピ ル ア ミノ フ ロ ホ キ シ 基 がN一 脱 ア ル キ ル 化 を 受 け た 代 謝 物(M-5，M-6)に 大 別 さ れ ， そ れ ぞ れ が 尿 中 放 射 能 の66．5% お よ び16．8%を 占 め た こ と か ら， イ ヌ に お い て Betaxololは 主 に シ ク ロ フ ロ ピ ル メ トキ シ エ チ ル 基 の0一 脱 ア ル キ ル 化 体 お よ び イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ フ ロ ホ キ シ 基 のN一 脱 ア ル キ ル 化 体 に 代 謝 さ れ る も の と考 え ら れ た ．0一 脱 ア ル キ ル 化 体 お よ びN一 脱 ア ル キ ・レ化 体 が イ ヌ の 尿 中 放 射 能 に 占 め る 割 合 を ， 前 報1)に お い て 報 告 した ラ ッ トに お け る そ れ と 比 較 す る と ，0一 脱 ア ル キ ル 化 体 の 割 合 は ， イ ヌ(66．5%)が ラ ッ ト(87．8%)の 約0．8 倍 で あ り， 大 き な 差 は 認 め られ な か っ た が ，N一 脱 ア ル キ ル 化 体 の 割 合 は ， イ ヌ(16．8%)が ラ ッ ト(0．6%)の28倍 を 示 し た ． こ れ ら の こ と か ら，Betaxololの 代 謝 に お い て ， イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ フ ロ ホ キ シ 基 のN一 脱 ア ル キ ル 化 に 関 与 す る 酵 素 活 性 に は 種 差 が あ る も の と 推 察 され た ． 前 報1)に お い て ， 著 者 ら は ， ラ ッ トに お け る Betaxololの 代 謝 に 性 差 が あ る こ と を 報 告 し た ． 本 報 に お い て ， 雌 雄 の イ ヌ に14C-Betaxolol を 経 口投 与 し， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 推 移 ， 未 変 化 体 濃 度 推 移 ，そ れ ら のpharmacokineticparame-tersお よ び 放 射 能 の 排 泄 率 を 測 定 し た 結 果 ， い ず れ の 測 定 値 に も 雌 雄 差 は 認 め ら れ な か っ た ． 要 約 14C-Betaxolo1を 雌 雄 の イ ヌ に 投 与 し た と ぎ の ， 吸 収 ， 排 泄 お よ び 代 謝 に つ い て 検 討 し た ． 1． 雌 雄 の イ ヌ に14C-Betaxolo1を 経 口投 与 (lmg/kg)し た と き の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は ， 投 与 後2hrに 最 高 値 に 達 し た の ち ， 雄 は 半 減 期1，7 hr(Tl/2α)お よ び14，7hr(Tl/2β)， 雌 は2．1hr (T1/2α)お よ び13．2hr(T1/2β)で 低 下 し た ． ま た ， 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は ， 投 与 後2hrに 最 高 値 に 達 し た の ち ， 半 減 期4．Ohr(雄)あ る い は 4．4hr(雌)で 速 や か に 消 失 した ． 2． 雄 性 の イ ヌ に14C-Betaxolo1を 静 脈 内 投 与(1mg/kg)し た と ぎ の 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は ， 投 与 後15minま で 速 や か に 低 下 し た 後 ， 投 与 後 3hrま で 徐 々 に 上 昇 した ． 以 後 ， 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 半 減 期3．Ohrお よ び12．2hr(T1/2β)で 低 下 した ． 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 は ， 静 脈 内 投 与 後
1．8min(T1/2α)お よ び3．8hr(T1/2β)で 速 や か に 消 失 し た ． 3． イ ヌ に お い て14C-Betaxololは 消 化 管 か ら 速 や か に ， か つ ほ ぼ 完 全 に 吸 収 さ れ た ． ま た ， 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 か ら 求 め たbioavana-bilityは 約60%で あ っ た ． 4． 雌 雄 の イ ヌ に14GBetaxololを 経 口 あ る い は 静 脈 内 投 与 し た 場 合 ， い ず れ も投 与 後120hr ま で に 投 与 放 射 能 の 約95%が 尿(81∼85%)お よ び 糞(11∼14%)中 に 排 泄 され た ． 5． イ ヌ に お け るBetaxolo1の 主 要 代 謝 経 路 は ， シ ク ロ フ ロ ピ ル メ トキ シ エ チ ル 基 の0一 脱 ア ル キ ル 化 反 応 お よ び イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ノ プ ロ ボ キ シ 基 のN一 脱 ア ル キ ル 化 反 応 で あ っ た ． 文 献 1)飯 田 成 宇 ， 井 目 富 夫 ， 岩 本 正 人 ， 鈴 木 将 之 ， 米 山 由 紀 美 ， 藤 野 明 治 ， 柴 田 邦 彦:(±) 一1-C4-C2一(Cyclopropylmethoxy)ethyl)一3-isopropylamino -2-propanolhydro -chloride(Betaxololhydrochloride)の 体 内 動 態(1)ラ ッ トに お け る 単 回 投 与 時 の 吸 収 ， 分 布 ， 代 謝 お よ び 排 泄 ， 薬 物 動 態 ，5(5)1675-697(1990)． 2)飯 田 成 宇 ， 井[富 夫 ， 岩 本 正 人 ， 米 山 由 紀 美 ， 龍 野 淳 ， 鈴 木 和 良 ， 野 沢 美 奈 子 ， 藤 野 明 治 ， 柴 田 邦 彦:(±)一1一 〔4一〔2一(Cyclopropylmethoxy)ethy1〕phenoxy〕 一3-iso-propylamino-2-propanolhydrochloride(Betaxololhydrochloride)の 体 内 動 態(2)ラ ッ トに お け る 反 復 投 与 時 の 血 中 濃 度 推 移 ， 分 布 ， 代 謝 ， 排 泄 ， 蓄 積 性 お よ び 薬 物 代 謝 酵 素 系 に 対 す る 影 響 薬 物 動 態 ，5(5)1699-710(1990)．
