Title

Quality by Design （QbD）アプローチ

－ リアルタイムリリース試験（RTRT)の事例－

MSD株式会社

CMC薬事グループ

本日の内容

1.

MSD錠のQuality by Design （QbD）アプローチ概要

2. MSD錠のリアルタイムリリース試験（RTRT）

3. 今後のQbD

4. 今後の課題

5. 原薬のQbD

1.

MSD錠のQuality by Design

（

QbD）アプローチ概要

1-1. MSD錠の承認申請審査とICH Q-8ガイドライン

/日局発行

1-2. QbD下の製品に対する重要段階

1-3. MSD錠のQbD

1-1. MSD錠の承認申請審査とQ8ガイドライン/日局発行

MSD錠 ICH Q8ガイドライン・日局

 MSD錠申請･･･pilot

program based on ICH Q8，9，10 (Draft) （11 月/ 2007）  照会対応 （4月/2008 ～5月/2009）  承認（10月/2009）  Q8製剤開発に関するガイドライン （9月/2006） ・ JP15， 第2追補，NIR， システム適合 性の参考情報案（4月/2008） ・ 補遺（Annex)案 （3月/2008） ・ QOS/M3 mock-up （6月/2008） ・ 承認申請書 mock-up （3月/2009）  Q8(R2)製剤開発に関するガイドライン 改訂版／補遺（Annex) （6月/2010）  Q&A （9月/2010）

製品／製造工程の開発

1-2. Quality by Design（QbD）下の製品に対する重要段階

（平成23年4月25日Qトリオ運用実務研修会スライドから引用） 製剤開発 PQS & GMP 各国の環境 商業生産 PQSによる品質ユニット（QP, ...)レベルのサポート 継続的改善を含む製品ライフサイクルの管理 デザインスペース リアルタイムリリース試験 原材料の特性とプロセスパラメータをCQAに結び付け，リスク アセスメントの方法論を実践 潜在的な重要品質特性（CQA）の特定と 重要工程パラメータ（CPP）の決定 QTPP：意図する使用目的および製品の定義 目標製品品質 プロファイル 重要工程パラメータ （CPP） 重要品質特性（CQA） リスクマネジメント 機会 リスクマネジメントと実験的試験（DOEなど）を用いてCQAを 満たすようにデザインする 実験計画法（DOE） 管理戦略 技術移転 バッチリリース戦略 既に得られている知識（科学，GMP， 規制， ...） 継続的改善 製品／製造工程の理解 いずれの段階でもQRM原則を適用 製造販売承認 品質システム PQS

1-3. MSD錠のQbD

目標製品品質プロファイル（QTPP），CQA，CPPの設定：

CTD Module 2.3.P.2項の開発戦略で記載

リスクマネジメント： P.2項で説明

→ 潜在リスクを特定しリスクの欠陥モード影響解析（FMEA)の評価及 びアクションプラン

管理戦略の設定

：

_{P.2項で説明}

デザインスペース

：

_{P.2項で説明}

→ 工程パラメータの多次元的な組み合わせ及び相互作用の評価は限 定的であったことから，デザインスペースではなく立証された許容範囲 として提案

リアルタイムリリース（RTRT）：P.2項及びP.5項で説明

→ 管理戦略として設定

2. MSD錠のリアルタイムリリース試験 (RTRT)

2-1. RTRT及び実施要件

2-2-1. 品質相談及び申請時の提案

2-2-2. 規格及び試験方法－申請時の提案

2-3-1. 各RTRT－製剤均一性

2-3-2. 各RTRT－確認試験，定量法by近赤外分光スペクト

ル（

NIR）

2-3-3. 各RTRT－崩壊試験

2-4-1. MSD錠のRTRTのまとめ

2-4-2. 規格及び試験方法－承認されたRTRT及び従来法

2-5. 承認申請書の記載方法

2-6-1. RTRT採用のメリット

2-6-2．RTRT採用のメリット－事例－

2-1. RTRT及び実施要件

 RTRTとは何か？

・ICH Q6A：パラメトリックリリースの概念で提案 ・ICH Q8(R2)補遺：工程内データに基づいて，工程内製品及び／又は最 終製品の品質を評価し，その品質が許容されることを保証できること．通 常，あらかじめ評価されている物質（中間製品）特性と工程管理との妥当 な組み合わせが含まれる． ・Q&A．2.2 Q8：RTRTとは，重要品質特性の評価を通してバッチリリース の判定に直接影響を及ぼす工程内試験である．

 実施要件

・包括的な製剤開発手法による工程及び製剤の理解（QbD)に基づく開発 ・既存の品質管理と同等，又はより優れた品質管理が可能であること ・工程内管理試験としてat-line，on-line等の速やかに実施できる試験方法 （NIR，崩壊試験，UPLCなど）が設定されること

2-2-1. 品質相談及び申請時の提案

 品質相談

・_{RTRTを含むQbD申請方針に関する事前面談の実施} → 基本方針について説明し，了解取得・・・詳細は申請後議論 → 承認申請書・・・RTRTの記載方法は申請時に提案，申請後議論

 申請時の提案

・_{管理戦略として工程管理試験によるRTRT採用} ・RTRTは，リリースに使用する試験方法とし，一変対象 → 性状，確認試験（NIR)，質量偏差，崩壊試験，定量法（NIR） ・従来法は，リリースに関与しない安定性試験，GMP管理用試験として 軽微変更届出対象 → 確認試験（UV)，類縁物質，定量法（HPLC)

混合 打錠 フィルムコーティング 工程管理試験→RTRT （一変対象） 製造フロア 崩壊試験 at-line 確認試験 （NIR） 外観 製造フロア at-line 定量法（NIR） on-line 質量偏差試験 従来法 （軽微変更） 出荷時は実施しない 安定性，GMPなど 試験項目 定量法（HPLC） 純度試験（HPLC） 確認試験（UV） 外観（RTRT兼用）

2-2-2. 規格及び試験方法 －申請時の提案

RTRTで出荷

2-3-1. 各RTRT－製剤均一性

製剤均一性→on-line質量偏差試験を提案

提案の根拠； ・米国研究製薬工業協会（PhRMA）CMCの統計専門家による White paperによる質量偏差試験方法 ・混合工程の頑健性 ・局方規格と同等以上の管理基準

照会：

・含量均一性試験を実施しなくても良いと判断した検討の経緯 → 相関データの提示 ・規格及び試験方法として含量均一性試験（HPLC）も設定すること → GMP用，質量偏差試験装置故障時用に追加

2-3-2． 各RTRT－確認試験,定量法

by赤外分光スペクトル (NIR)



確認試験

→ at-line NIRを提案

提案の根拠； ・測定原理（拡散反射法） ・参照スペクトル用ライブラリの規定 ・サンプリング法（方法，試料数など）の規定 ・分析法バリデーション 

定量法

→ at-line NIRを提案

提案の根拠； ・測定原理（透過法） ・リファレンス（試料セット）の特性の説明 ・試料セットを用いたキャリブレーションモデルの検証 ・サンプリング法（方法，試料数など）の規定

2-3-2. 各RTRT－確認試験,定量法by NIR（続き）



照会：共通

・近赤外スペクトルの測定方法→ 説明 ・JP参考情報（JP15第2追補）に基づくシステム適合性の設定→設定 ・リファレンス更新計画の有無，手順について → 説明 ・定期メンテナンスの規定_{→ 記載} ・更新計画の概要_{→ 説明} ・キャリブレーション，バリデーションの手順_{→ 説明} ・GMP教育→ 説明 

照会：定量法

・NIR法によって得られた定量値の説明 → 算出システムの説明 ・試料セットの要件_{→ 説明} ・データ処理方法の規定_{→ 説明} ・検量線作成用試験法の規定→ 説明

2-3-3. 各RTRT－崩壊試験

 崩壊試験を提案

・Q6Aに基づき採用の妥当性を説明

 照会：

・溶出試験と比べ製剤を識別できる試験条件と判定基準であ るかどうかについての検討 → 説明 ・規格及び試験方法として溶出試験も設定すること → 安定性試験，GMP用，崩壊試験装置故障時用に追加

2-4-1. MSD錠のRTRTのまとめ

 従来法試験方法の軽微変更届出事項扱いは不可

 安定性試験，GMP管理用,RTRT装置故障等用に

RTRTに対応する従来法の設定→ RTRTは従来法の代

替法

 承認申請書の記載方法の確立

 フルRTRT（製造後の試験実施は不要）として承認

RTRT 従来法 質量偏差試験 含量均一性試験 崩壊試験 溶出試験 確認試験（NIR） 確認試験（UV） 定量法（_NIR） 定量法（_HPLC）

混合 打錠 フィルムコーティング 工程管理試験→RTRT （一変対象） 製造フロア 崩壊試験 at-line 確認試験 （NIR） 外観 製造フロア at-line 定量法（NIR） on-line 質量偏差試験 従来法 （一変対象） 出荷時に実施しない RTRT機器故障用 試験項目 定量法(HPLC) 含量均一性 溶出試験 確認試験(UV) 外観 純度試験 (HPLC)

2-4-2. 規格及び試験方法 承認されたRTRT及び従来法

RTRTで出荷

2-5. 承認申請書の記載方法

従来法はすべて記載→ 安定性試験，GMP管理用，RTRT

装置故障時用などの用途

RTRTは出荷用の試験で，従来法の代替法の位置付け

・

各試験方法に以下を記載

NIR法→参考情報 NIR, 5．iv）及びv） のGMP関連事項

の記載

製造方法 試験工程において，本邦における受入試験項

目を規定

RTRT xxxx 対応する従来法 yyyy 本試験は工程内試験として実施し，出荷規格とする．また，受 入試験として実施できる．なお，装置の故障，異常等で本試験 が実施できない場合はyyyyの適合で出荷できる． 本試験は，工程内試験であ るXXXXにより代替可能で ある．

2-6-1. RTRT採用のメリット

 製造後の試験実施不要＝市販製造時のコスト・リソース削減大 ・ 迅速な出荷 ・ 試験コストの大幅な削減 ・ 製造site及び輸入国双方の削減効果を期待 ・ 製造量が多いほどコストメリット増加  継続的な改善の可能性  デメリット ・プロセス解析工学（PAT）手法の開発及びコスト・リソースの増加 ・ On-lineなど工程管理システムの設備投資  開発業務は増加するなどのデメリットがあるが，メリットはそれを上回る．  このアプローチは，MSD品質システム内で十分に管理され，6年に渡る 何百万錠もの製造実績により裏付けされている．

2-6-2. RTRT採用のメリット－事例－

Analyst time/batch 0.3 11.2 0 2 4 6 8 10 12 Conventional process RTRT H o u rs

Quality Cycle Time per batch

7 4 0 2 4 6 8

Conventional process RTR JANUVIA

Days

FTE Savings with RTRT

-1.00 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 2006 2007 2008 2009 2010 Year FTE

Lab FTE's saved with RTR FTE's needed for RTR

Savings ~$20 MM over 5 years in inventory cost, 3 FTE savings in QO Testing Lab.

Worldwide Regulatory acceptance! 0 Process related Atypicals.

RTRT

分析時間／ロット

品質サイクルタイム／ロット

3. 今後の方針－Merck/MSD QbD Strategy



製品開発及び製造の戦略的イニシアチブとして

QbDを採用

・QbDは，患者さんの利点を備えており，私たちの顧客のニーズを満たす高 品質製品を開発するために一貫した枠組みを提供 ・QbDは，製品及びプロセス開発への系統的，科学的及びリスクに基づいた アプローチを促進 

全社的に

QbD戦略及び計画を実行

・開発プログラムはすべて今QbDアプローチに従う ・業務プロセスはMerck/MSD QbD戦略を実現するために確立 

デザインスペース，

RTRTの採用はケースバイケース

・製品毎のサイエンス／ビジネス評価

4. 今後の課題



RTRTの変更管理（一変申請）

・

製造方法の変更(=工程管理（RTRT)の変更の可能性） ・機器の変更，更新 ・製造site変更 → 通常の一変用要件で十分か，又は追加資料が必要か？ → GMP適合性調査の観点は？



JP収載後の試験方法

・RTRTは維持できるか？



NIR法の承認書記載：参考情報 NIR, 5．iv）及びv） の

GMP関連事項の記載

→ JPTIにもあるように，NIR留意事項として審査のなかで確認することは 妥当であるが，承認書への記載は，一般試験方法の記載としては例外的 であり，今後の普及を考えると要検討では？

5. 原薬のQbD



MSD錠 原薬のQbD申請

・QbDに基づく開発戦略，リスク評価，管理戦略，デザインスペースの 提案 ・RTRT→中間体の管理試験による出荷判定

 承認時

・RTRT・・・中間体試験を出荷試験として承認されたが，原薬にも設定 し実施（代替ではない）．照会のやり取りで科学的な妥当性は理解さ れたが，現行制度上は原薬での実施が必要．



Q-11を待つ必要あり

ご静聴，ありがとうございました．